降解還可能會(huì)導(dǎo)致生成低聚物、環(huán)狀二聚物與單體。無(wú)論分子量是否發(fā)生較大幅度的下降，這種降解均可導(dǎo)致兩者的屬性與降解方式的改變。藥物輸送支架制作過程的部分步驟如下:
(I)通過擠壓形成含藥聚合物管道；(2)對(duì)成形的管道加熱或/與加壓，以實(shí)現(xiàn)徑向變形；
(3)采用激光對(duì)變形的管道進(jìn)行切割；(5)將支架固定在諸如輸送導(dǎo)管的球囊等支撐物上；
(6)將支架與導(dǎo)管組件打包；(7)對(duì)支架組件實(shí)施消毒處理。
[0047]擠壓與注射成形制作藥物輸送支架的第一步就是獲得含藥聚合物管道或片狀材料?？刹捎冒ǖ幌抻跀D壓或注射成形技術(shù)來制備聚合物管道或片狀材料。對(duì)于呈片狀的聚合物材料而言，可將材料卷曲后焊接形成一個(gè)管狀物。具有代表性的擠壓機(jī)實(shí)例包括但不限于單螺旋擠壓機(jī)、交叉雙螺旋同轉(zhuǎn)與反轉(zhuǎn)擠壓機(jī)與其它的多螺旋擠壓機(jī)。無(wú)論是擠壓還是注射成形，由藥物與聚合物構(gòu)成的復(fù)合物都會(huì)暴露在高溫與剪力下。在擠壓過程中，熔化的藥物聚合復(fù)合物通過擠壓機(jī)被壓入一個(gè)模型中，形成薄膜狀的管道。依據(jù)擠壓的方式與聚合物的分子質(zhì)量，擠壓溫度可高于、低于或接近聚合物的熔點(diǎn)。為了方便擠壓，復(fù)合物的熔解粘滯度應(yīng)限定在一定的范圍內(nèi)。一般而言，隨著分子質(zhì)量的上升，加工溫度也要隨之上升，以到達(dá)加工所需的熔解粘滯度。譬如，對(duì)于像聚L-乳酸這樣的生物可降解的聚酯而言，為了便于擠壓操作，其溫度范圍應(yīng)介于180 - 220攝氏度之間。復(fù)合物在擠壓機(jī)中停留的時(shí)間介于5 - 30分鐘之間。由于藥物聚合物基質(zhì)在擠壓過程中受到了高溫、剪力、濕氣、殘留催化劑與其它金屬的影響，聚合物可能會(huì)發(fā)生降解，藥物也可能會(huì)分解。
[0048]擠壓過程可應(yīng)用于本發(fā)明來制作含藥聚合物管道。藥物的釋放曲線(譬如即刻釋放或緩慢釋放等)取決于所使用的聚合物。另外，每種聚合物可包含兩種或多種活性藥物。兩種或多種活性成分可發(fā)生潛在的相互作用(譬如不相容)。因此，就需要采用多層擠壓技術(shù)將不同的藥物分別融入到不同的層中。
[0049]具體地說，先將一種具有生物相容性且其熔點(diǎn)要低于被封裝的治療劑的熔點(diǎn)的聚合物熔化，隨后將熔化的聚合物與治療劑結(jié)晶顆?；旌闲纬扇廴诘幕旌衔?。由于治療劑的熔點(diǎn)要高于聚合物，因此熔化的聚合物不會(huì)對(duì)其晶體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生任何影響。緊接著，利用擠壓機(jī)將混合物擠壓成管道后再將管道冷卻至聚合物的熔點(diǎn)以下，以形成由連續(xù)的聚合物基質(zhì)以及被融入到基質(zhì)內(nèi)部的治療劑晶體顆粒構(gòu)成的呈管狀結(jié)構(gòu)的混合物。最后對(duì)管狀結(jié)構(gòu)采用諸如退火、變形與激光切割等技術(shù)加以處理。
[0050]任何具有生物相容性的聚合物或聚合物混合物，只要其熔點(diǎn)低于治療劑的熔點(diǎn)，便可用于上述熔化復(fù)合過程。以聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物為例，其加工溫度在150攝氏度左右。該物質(zhì)可與西羅莫司(熔點(diǎn)在180攝氏度左右)搭配使用。紫杉醇的熔點(diǎn)在220攝氏度左右，而PLLA的加工溫度在180 - 190攝氏度左右。因此，PLLA只能與紫杉醇搭配使用。再以聚(乙交酯/己內(nèi)酯)共聚物(65/35)為例，其加工溫度在120攝氏度左右。該物質(zhì)可與克拉屈濱(熔點(diǎn)在220攝氏度左右)搭配使用。聚(己內(nèi)酯/ 二氧環(huán)己酮)共聚物(95/5)的加工溫度介于80 - 100攝氏度之間。該物質(zhì)可與沙貝魯唑(熔點(diǎn)在110攝氏度左右)搭配使用。
[0051]綜上所述，一方面本發(fā)明提供了保持含藥管道(或至少一部分)結(jié)晶相更為穩(wěn)定的方法。在理想但并非必要的情況下，本發(fā)明的含藥聚合物管道不含任何或含有少量的無(wú)定形治療劑，即治療劑中的絕大部分(50%以上)處于穩(wěn)定的結(jié)晶相中。譬如，本發(fā)明的含藥聚合物管道包含至少一種被融入到(至少)一種具有生物相容性的聚合物內(nèi)的治療劑。該治療劑的75%以上的部分由晶體構(gòu)成。如能到達(dá)90%甚至超過95%則更為理想。最為理想的狀態(tài)就是復(fù)合物中不含有任何無(wú)定形的治療劑。聚合物與藥物的分子取向
在一般情況下，施加的徑向與軸向壓力可引導(dǎo)聚合物與藥物分子沿壓力的方向排列，以增強(qiáng)壓力方向的強(qiáng)度與模數(shù)。對(duì)管道進(jìn)行徑向變形的技術(shù)之一就是中空成形技術(shù)。該技術(shù)通過將聚合物管道放置在模型中后對(duì)其施加軸向壓力。也可利用壓縮空氣對(duì)管道進(jìn)行軸向與徑向變形。在壓力的作用下，管道出現(xiàn)膨脹并與模型的內(nèi)壁接觸，從而增強(qiáng)管道的軸向強(qiáng)度。模型的作用在于限制了聚合物管道徑向變形的幅度，即限制在模型的內(nèi)直徑以內(nèi)。至于管道的軸向擴(kuò)張幅度，則受到壓力的控制。在中空成形過程中，可采用高溫的煙氣、液體或水來提升聚合物管道的溫度。另外也可采用加熱模型的方法來達(dá)到提升管道溫度的目的。當(dāng)管道的直徑達(dá)到一個(gè)特定值時(shí)，可繼續(xù)對(duì)管道加熱與加壓一段時(shí)間。這段時(shí)間介于I分鐘到I個(gè)小時(shí)之間或更短，即2 — 10分鐘之間。這個(gè)步驟被稱為“熱定形”。
[0052]由于聚合物鏈的活動(dòng)性大于T.sub.g，在溫度高于對(duì)管道實(shí)施熱定形的T.sub.g的條件下，可維持聚合物管道的變形狀態(tài)，從而允許聚合物鏈的重新分布，接近熱動(dòng)平衡的狀態(tài)。此外，對(duì)于可結(jié)晶化的聚合物而言，結(jié)晶化發(fā)生在溫度介于玻璃化溫度與熔點(diǎn)溫度之間的狀態(tài)下。
[0053]因此，對(duì)管道實(shí)施軸向與徑向擴(kuò)張的溫度也介于玻璃化溫度與熔點(diǎn)溫度之間。在完成擴(kuò)張之后，可將管道保持在模型中一段時(shí)間。在某個(gè)實(shí)施例中，聚合物可暴露在80 -160攝氏度的溫度下3 - 15分鐘。隨后可依據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行熱定形。
[0054]支架的切割
待聚合物管道成形并進(jìn)行了徑向擴(kuò)張之后，便可在管道上切割出支架的樣式了。支架樣式的形成需要借助包括化學(xué)蝕刻、機(jī)械加工與激光切割等在內(nèi)的方法。激光切割通常會(huì)產(chǎn)生一個(gè)熱影響區(qū)(HAZ)。所謂“熱影響區(qū)”是指目標(biāo)基底中一個(gè)未被清除的但依然直接或間接暴露在激光束能量下的區(qū)域。直接暴露是由于基底與一段激光束接觸而導(dǎo)致的。該段激光的強(qiáng)度還不足以借助熱能或非熱能機(jī)制來清除基底材料?；滓部山柚鸁醾鲗?dǎo)與散射輻射間接暴露在激光的能量下。暴露在熱影響區(qū)內(nèi)高溫下可導(dǎo)致聚合物發(fā)生降解。
[0055]在部分實(shí)施例中，采用超短脈沖激光可縮小熱影響區(qū)的范圍。這主要因?yàn)榧す鈴?qiáng)度的增加往往與超短脈沖相關(guān)聯(lián)。強(qiáng)度越大，局部吸收的程度也就越高?！俺堂}沖激光”是指脈沖寬度小于百億分之一秒(=10.sup.-12)的激光。它包括微微秒激光與飛秒激光(=10.sup.-15)。其它實(shí)施例則采用常規(guī)的連續(xù)波激光或長(zhǎng)脈沖激光(納秒激光(10.sup.-9))。長(zhǎng)脈沖激光的脈沖寬度要明顯大于超短脈沖激光。比較超短脈沖激光，連續(xù)波激光或長(zhǎng)脈沖激光的熱影響區(qū)相對(duì)大些。因此，聚合物降解的程度也就高些。
[0056]在其它的實(shí)施例中，采用將支架固定在導(dǎo)管球囊之類的支撐物上來制作支架的輸送設(shè)備。因此在固定過程中，支架的溫度要高于周圍溫度。為了固定支架，就需要對(duì)支架進(jìn)行加熱處理。而加熱則會(huì)降低或消除支架的徑向向外收縮的能力。如此一來，便會(huì)直接影響藥物的輸送。但是，也可在常溫下固定支架。在固定支架時(shí)，周圍溫度介于30 — 60攝氏度之間，而固定的時(shí)間則為60秒一 5分鐘左右。
[0057]在將支架固定在譬如導(dǎo)管球囊之類的支撐物上之后，便可對(duì)支架輸送設(shè)備進(jìn)行打包與消毒處理了。通常采用環(huán)氧乙烷消毒伽瑪射線照射或電子束照射對(duì)醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行終端滅菌。如采用環(huán)氧乙烷進(jìn)行消毒，讓設(shè)備暴露在液態(tài)或氣態(tài)的環(huán)氧乙烷中，以堿化反應(yīng)來防止微生物繁殖的方式進(jìn)行消毒。待環(huán)氧乙烷進(jìn)入設(shè)備的各個(gè)部位完成消毒任務(wù)后，將設(shè)備通氣以確保將環(huán)氧乙烷的殘留量降低到最小水平。這是因?yàn)榄h(huán)氧乙烷具有較高的毒性。此夕卜，為了加快消毒的過程，通常是在高溫下采用環(huán)氧乙烷對(duì)設(shè)備進(jìn)行消毒的。為了進(jìn)一步提高環(huán)氧乙烷的消毒效率，需要增加環(huán)氧乙烷的濕度。在消毒過程中，由于環(huán)氧乙烷也會(huì)與聚合物產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，故會(huì)導(dǎo)致聚合物發(fā)生降解。另外，由于聚合物吸收了環(huán)氧乙烷，便導(dǎo)致了聚合物溫度升高并發(fā)生塑化，這樣更是加劇了聚合物的降解。更重要的是，在濕度與高熱的聯(lián)合作用下，聚合物也會(huì)發(fā)生降解。當(dāng)然，也可采用照射作為終端滅菌的手段。眾所周知，輻射會(huì)改變聚合物的屬性。高能輻射會(huì)電離與激發(fā)聚合物分子。高能量的物質(zhì)在依次經(jīng)歷了分離反應(yīng)、減小與增加反應(yīng)后對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性產(chǎn)生了影響。降解可發(fā)生在照射的過程中，也可發(fā)生在照射結(jié)束之后較短的時(shí)間內(nèi)或幾天、幾個(gè)星期或幾個(gè)月內(nèi)。一旦發(fā)生降解，便會(huì)導(dǎo)致聚合物的物理與化學(xué)交叉鏈接或鏈斷裂。相關(guān)的物理變化包括變脆、褪色、發(fā)臭、變硬與變軟等。此外，因電子束照射導(dǎo)致聚合物性能惡化與照射過程中產(chǎn)生的游離基以及與聚合物鏈中其它部分的反應(yīng)有關(guān)。反應(yīng)的強(qiáng)度取決于電子束、溫度與是否存在空氣有關(guān)。此外，諸如電子束之類的照射會(huì)升高被照射的聚合物樣品的溫度。溫度提升的幅度取決于暴露的水平。照射對(duì)聚合物機(jī)械屬性的影響會(huì)隨著溫度接近并超過其玻璃化溫度(T.sub.g.)而變得越來越明顯。這主要是因?yàn)闇囟葘?duì)聚合物形態(tài)的影響以及分子量下降而導(dǎo)致降解的加劇。如上文所述，由于聚合物鏈具有較大的活動(dòng)性，一旦溫度超過玻璃化溫度，降解便會(huì)加速。因此，在部分實(shí)施例中，通常在低于室溫的狀態(tài)下采用諸如電子束之類的媒介進(jìn)行照射消毒。譬如，消毒的溫度可介于-30到O攝氏度之間。也可將支架冷卻到這一溫度范圍內(nèi)后采用電子束照射消毒。在消毒過程中，需要多次采用電子束來照射支架輸送設(shè)備。在其它實(shí)施例中，在室溫下采用諸如電子束之類的媒介進(jìn)行照射消毒。
[0058]如上文所述，在支架制作過程中，聚合物與藥物會(huì)被暴露在高溫與其它諸如照射、濕度與溶劑等可導(dǎo)致降解的潛在源中。另外，聚合物原料中殘留的催化劑與其它譬如來自加工設(shè)備的金屬屑等可加速降解反應(yīng)。聚合物與藥物還會(huì)受到剪應(yīng)力的影響，尤其是在擠壓過程中?？傊?，可導(dǎo)致聚合物與藥物發(fā)生降解的潛在因素不止一個(gè)。
[0059]在支架制作過程中，聚合物的分子質(zhì)量會(huì)明顯下降。以PLLA聚合物制作支架為例。整個(gè)制作過程包括聚合物管道的擠壓與徑向擴(kuò)張、支架的激光切割、將支架固定在導(dǎo)管球囊上以及對(duì)支架輸送設(shè)備的消毒。整個(gè)制作過程導(dǎo)致平均分子質(zhì)量從550 kg/mol下降到190 kg/mol ο對(duì)聚合物擠壓生成管道導(dǎo)致分子量從最初的550 kg/mol下降到380 Kg/mol。在經(jīng)過徑向擴(kuò)張與激光切割之后，總的分子量進(jìn)一步下降到280 kg/mol左右。如采用電