生物可降解藥物洗脫支架及其制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及至少包含了一種治療劑融入至少一種生物可降解的聚合物內(nèi)的生物可降解藥物洗脫支架。融入其中的治療劑可緩慢釋放藥物。藥物釋放的速度可是以控制的。發(fā)明的醫(yī)療設(shè)備至少包含了一種被融入到(至少)一種生物可降解的聚合物內(nèi)的治療劑。該治療劑至少有一部分是由結(jié)晶體構(gòu)成的。
[0002]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)借助擠出或注射成形過程至少可將一種治療劑融入到(至少)一種具有生物相容性的聚合物內(nèi)，從而獲得隨后制作可藥物洗脫支架的固體管狀物。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)被融入到這種含藥聚合物管道內(nèi)的治療劑至少有一部分是由結(jié)晶體構(gòu)成。
[0003]本發(fā)明進(jìn)一步提供了制作諸如含有抗腫瘤制劑與免疫抑制劑的藥物緩釋支架等可植入的含藥生物可降解的醫(yī)療設(shè)備的方法。本發(fā)明同時還發(fā)現(xiàn)這類醫(yī)療設(shè)備中融入了可有效抑制、避免與/或延遲諸如體內(nèi)再狹窄等高增殖狀態(tài)發(fā)生的藥物或藥物組合。因此，本發(fā)明提供了一種包含一種被被融入到(至少)一種具有生物相容性的聚合物內(nèi)的抗腫瘤制劑與免疫抑制劑的可植入的含藥醫(yī)療設(shè)備以及其它輔助設(shè)備等。本發(fā)明進(jìn)一步提供了與發(fā)明相符的融入了至少一種治療劑的醫(yī)療設(shè)備與其它藥物輸送或洗脫系統(tǒng)及其使用方法。
[0004]一方面，本發(fā)明涉及了一種包含至少一種被融入到(至少)一種具有生物相容性的聚合物內(nèi)的治療劑的含藥可植入的醫(yī)療設(shè)備。這里所使用的藥物是指可緩慢釋放的免疫抑制劑、抗腫瘤制劑與兩種制劑的混合物(譬如至少不低于5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更長時間)。
在部分實施例中，合適的免疫抑制劑是指西羅莫司、前體藥物或類似物。在部分實施例中，合適的免疫抑制劑選自佐他莫司、他克莫司、依維莫司、百維林莫司、批美莫司、蘇普瑞林莫司、西羅莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神經(jīng)營養(yǎng)劑或上述物質(zhì)的混合物或類似物。在部分實施例中，合適的免疫抑制劑是指紫杉醇、前體藥物或其它類似物。在部分實施例中，合適的抗腫瘤制劑選自卡鉬、長春瑞濱、阿霉素、吉西他濱、放線菌素D、順鉬、喜樹堿、5氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、1-β -D-阿拉伯呋喃糖基鹽酸胞嘧啶或上述物質(zhì)的混合物或類似物。
在部分實施例中，與發(fā)明相符的融入到具有生物相容性的聚合物內(nèi)的治療劑進(jìn)一步包括一種或多種抗血栓制劑、抗增殖制劑、抗炎癥制劑、抗遷移制劑、影響胞外基質(zhì)生成與組織的制劑、抗有絲分裂制劑、麻醉劑、抗凝劑、血管細(xì)胞生長促進(jìn)劑與抑制劑、降膽固醇劑、血管舒張劑與/或內(nèi)源性血管活性機制的干預(yù)制劑。譬如，在部分實施例中，免疫抑制劑與抗腫瘤制劑混合物中兩者的質(zhì)量比介于I:99與99:1之間(譬如10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20與90:10等)。在部分實施例中，抗腫瘤制劑與免疫抑制劑的質(zhì)量比約為1:1 (譬如50:50)。在部分實施例中，抗腫瘤制劑與免疫抑制劑的的數(shù)量介于 0.1 μ g/mm2到 5 μ g/mm2之間(譬如 0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、
2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6 與 4.8μ g/mm2)。
[0005]在部分實施例中，適用于本發(fā)明的聚合物包含生物可降解的聚合物。在部分實施例中，采用聚酯作為生物可降解的聚合物。在部分實施例中，合適的聚酯聚合物包括但不限于聚乙丙交酯(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚L乳酸(PLLA)、聚D，L-乳酸(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、聚D，L-乙交酯以及上述物質(zhì)的混合物。在部分實施例中，與發(fā)明相符的聚合物進(jìn)一步包含磷酸鈣。在部分實施例中，合適的磷酸鈣包括但不限于無定形磷酸鈣(ACP)、磷酸二鈣(DCP )、磷酸三鈣(TCP )、羥基磷灰石五鈣(HAP )、磷酸四鈣一氧化碳(TTCP )與上述物質(zhì)的混合物。在部分實施例中，生物可降解的聚合物與磷酸鈣的質(zhì)量比介于1:99與99:1之間(譬如 10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20 與 90:10 等)。
[0006]在部分實施例中，適用于本發(fā)明的聚合物包含不生物可降解的聚合物。在部分實施例中，合適的不生物可降解的聚合物包括但不限于聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚(苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯)(SIBS)與上述物質(zhì)的混合物。
[0007]在部分實施例中，免疫抑制劑、抗腫瘤制劑與抗血栓制劑位于同一層面。在部分實施例中，免疫抑制劑、抗腫瘤制劑與抗血栓制劑位于不同的層面。
另一方面，本發(fā)明提供了制作可植入的含藥醫(yī)療設(shè)備的方法，更具體地說，是一種含藥的生物可降解的支架。該方法由以下步驟構(gòu)成:藥物一聚合物復(fù)合物的合成、含藥聚合復(fù)合物管道的成形、聚合物與藥物的分子取向與支架的激光切割等。在部分實施例中，采用了各種納米技術(shù)使可復(fù)合的聚合物及藥物結(jié)晶，隨后通過擠壓或注射成形將溫度介于聚合物熔點(至少不低于聚合物熔點溫度)與被封裝的藥物熔點之間的藥物聚合物復(fù)合物擠壓成包含藥物的管狀物。在其中一個實施例中，會在開始擠壓或注射成形之前事先將納米顆粒大小的聚合物與藥物混合，然后經(jīng)由擠壓機將溫度介于聚合物熔點與藥物熔點之間的混合物擠壓形成固化的含藥管狀結(jié)構(gòu)。在另一個實施例中，借助擠壓機中的下游進(jìn)料器將納米顆粒大小/結(jié)晶的藥物添加到已熔化的聚合物中。在一個理想的實施例中，借助多層擠壓技術(shù)可將兩種以上的治療劑添加到與聚合物相同的層面上或與管狀物不同的層面上。
[0008]在部分實施例中，為了提高管狀物的機械強度與藥物的結(jié)晶度，會使用中空成型技術(shù)對管狀物進(jìn)行進(jìn)一步的徑向與軸向變形，從而確定聚合物與藥物分子的方向。變形后的管狀物會依據(jù)支架設(shè)計方案采用激光進(jìn)行切割。
【背景技術(shù)】
[0009]在美國，自1900年以來，因冠狀動脈疾病(CAD)而病逝的人數(shù)高居各類疾病致亡總?cè)藬?shù)的首位。該疾病成為美國人民健康的頭號殺手。盡管醫(yī)療技術(shù)在不斷地進(jìn)步，該類疾病依然是導(dǎo)致西方人病逝的最為普遍的原因。對于CAD的治療，目前較為普遍采用藥物洗脫支架(DES)。DES不僅可以增加操作上的成功機率，而且因可降低進(jìn)行緊急冠狀動脈搭橋手術(shù)(CABG)的需求而使得操作變得更加安全。因此，在美國，大約兩百萬冠狀動脈介入治療的案例(PCL)中支架的使用率超過了 85%。每年手術(shù)的直接總費用超過了兩億美元。盡管對DES的使用較為普遍，但依然存在著諸如需要長期進(jìn)行花費高昂的抗血小板治療及血管內(nèi)金屬殘留等缺陷。冠狀動脈支架在術(shù)后提供支撐作用所需的時間不會超過六個月。然而，由于支架依然留存于血管內(nèi)部，因此有可能引發(fā)潛在的長期并發(fā)癥。另外，殘留的金屬支架阻止了血管恢復(fù)到自然狀態(tài)，進(jìn)而無法進(jìn)行內(nèi)皮的修復(fù)與動脈的重塑。目前的DES存在以下兩大問題:
支架內(nèi)再狹窄(ISR):支架內(nèi)再狹窄(ISR)是指在植入支架之后被撐開的動脈重新變得狹窄。導(dǎo)致這一現(xiàn)象最重要的原因在于內(nèi)膜的增殖反應(yīng)。這里的內(nèi)膜是指血管內(nèi)腔由結(jié)締組織與平滑肌細(xì)胞(SMC)組成的細(xì)胞層。ISR —直都是PCI中最大的問題。最近才面世的DES成功解決了這一難題。起初，在進(jìn)行了球囊擴張術(shù)之后的六個月內(nèi)，再狹窄率達(dá)到了50%以上。支架的植入將這一概率下降到20 — 30%，甚至低于10%。但是，若病人的血管較小或患有糖尿病及動脈擴張等方面的疾病，ISR的發(fā)生率依然出奇地高(裸金屬支架的ISR發(fā)生率介于30 - 60%之間，而DES則介于6 - 18%之間)。
[0010]血栓癥:盡管植入DES之后再狹窄這一臨床問題的發(fā)生率接近10%，但是可以通過反復(fù)植入DES這一方法加以解決。目前最大的問題就是支架的植入會導(dǎo)致血栓的形成。一旦形成血栓，極有可能導(dǎo)致心肌梗塞甚至猝死。在植入支架的早期(植入后的30天內(nèi))，無論是裸金屬支架(BMS)還是DES (9)，血栓形成的發(fā)病率基本相同。但是，如支架的植入時間在12個月以上，與后者，即DES相關(guān)聯(lián)的血栓癥發(fā)病率明顯高于前者(10-13)。個中的原因在于提前終止了抗血小板的治療。雖然人們對因支架植入的時間過長而導(dǎo)致的血栓形成的發(fā)病機理不是十分了解，但基本可以確定因抗增殖治療引起的延期內(nèi)皮化與不可腐蝕的聚合體聯(lián)合導(dǎo)致了超敏反應(yīng)。這個過程中，還可能存在未能洗脫的有效殘留藥物的影響(14)。
一方面，為了杜絕后期血栓并發(fā)癥的發(fā)生，就需要在降低高危病人再狹窄發(fā)生率的同時確保治療效果；另一方面，為了使該設(shè)備能夠治愈更多病情復(fù)雜的病人，就需要加快產(chǎn)品輸送的速度。這就是新興技術(shù)所面臨的挑戰(zhàn)。當(dāng)前，針對上述目的，研究人員陸續(xù)開發(fā)出了各種新型支架，有采用生物可降解的聚合物涂裝的，也有不附帶任何聚合物的。另外，在抑制增殖的同時可提高內(nèi)皮化的新的生物制劑也問世了。這類制劑可單獨使用也可結(jié)合上述研究成果搭配使用(15)。從近期Abbott’ s ABSORB實驗的正面數(shù)據(jù)來看(16)，可完全生物降解的支架(BDS)在臨床上被證實成為新一代的DES。
采用生物可吸收與降解的材料制作的臨時支架具有一系列的優(yōu)點。傳統(tǒng)的生物可吸收或降解的支架制作材料會隨著時間的推移有助于實施諸如在發(fā)生再狹窄的情況下重新在原來植入了支架的地方再次植入支架或插入一段人造血管等介入性操作。而且，比起讓動脈壁形成固定幾何形狀的金屬支架，新一代的生物可吸收與降解的支架為血管再造創(chuàng)造了條件。除了無需手術(shù)摘除支架的優(yōu)勢之外，生物可吸收與降解的材料具有優(yōu)異的生物相容性。這一特點在與常規(guī)的具有生物相容性的金屬對比時就顯得尤為突出。這類新型支架另一大特色就是其機械性能是可以進(jìn)行設(shè)計的，以此大大降低了支架本身的硬度。這一點金屬支架是無法做到的。由于強度過大，金屬支架往往會損傷血管或內(nèi)腔。有關(guān)新型的生物可降解的支架的例子，編號為5，957，975與10/508，739的美國專利與專利申請中有提及。上述專利在此作為參考文件整體引用。表I借助非生物降解支架對比了可完全生物降解支架潛在的優(yōu)點。
[0011]然而，對于目前所有市面上有售的DES