專利名稱：氮雜環(huán)縮肽及其作為殺寄生蟲劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的氮雜環(huán)縮肽、它們的制備方法和它們在獸藥和人用藥中防治寄生蟲、特別是蠕蟲的用途。
本發(fā)明涉及由一方面改變α-羥基羧酸單元和另一方面改變α-氨基酸或α-氮雜-氨基酸單元組成的并且包括至少一個氮雜-氨基酸的新的24-元雜環(huán)。這樣的氮雜-環(huán)縮肽迄今為止還未曾公開過。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的新的氮雜環(huán)縮肽 (Ⅰ)，其中X1、X2、X3和X4各自獨立地代表N或C-H，其中這些變量X中至少一個代表氮，R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，各自任選被鹵素-取代的烷基、鏈烯基、羥基烷基、鏈烷?；趸榛⑼檠趸榛?、芳基烷氧基烷基、巰基烷基、烷基硫基烷基、烷氧羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?；榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或者代表各自任選被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，和基團-NR9-X1R5-代表式-NR9-1-CHR5-1-的基團或式-NR9-2-NR5-2-的基團，基團-NR10-X2R6-代表式-NR10-1-CHR6-1-的基團或式-NR10-2-NR6-2-的基團，基團-NR11-X3R7-代表式-NR11-1-CHR7-1-的基團或式-NR11-2-NR7-2-的基團，基團-NR12-X4R8-代表式-NR12-1-CHR8-1-的基團或式-NR12-2-NR8-2-的基團，R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地代表氫、任選被氨基-或羥基-取代的烷基、代表巰基甲基、甲硫基乙基、羧甲基、羧乙基、氨基甲?；谆被柞；一?、胍基丙基，代表任選被氨基-、硝基-、鹵素-、羥基-或烷氧基-取代的苯基或芐基，代表萘基甲基、吲哚基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基或吡啶基甲基，其中官能團任選地被保護，R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自獨立地代表氫或C1-C4-烷基，其中基團對R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-，和R5-2至R12-2各自獨立地代表氫，各自任選被鹵素-取代的烷基、羥基烷基、鏈烷?；趸榛?、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、巰基烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?；榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基或者代表各自任選被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中基團對R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地代表任選被C1-C4-烷基-取代的基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
官能團例如通過肽化學公知的保護基保護(例如保護基是T.W.Greene,P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，John Wiley& Sons，紐約1991中列出的那些)。
手性碳可以具有任何構型，即根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)的化合物可以由D-和/或L-構型的氨基酸和羥基羧酸構成。本發(fā)明還涉及純的立體異構體和它們的混合物。所述化合物優(yōu)選由D-羥基羧酸和L-氨基酸構成。但是，為了簡化起見，在下文中總是稱作式(Ⅰ)化合物，雖然其指的是純的化合物和如果適當?shù)脑捑哂胁煌壤漠悩嬻w化合物混合物兩者。
此外，發(fā)現(xiàn)通過下述方法之一獲得式(Ⅰ)的新的化合物。
A)在反應助劑和溶劑的存在下和任選地在堿的存在下，通過環(huán)化式(Ⅱ)的氮雜縮肽可以制備式(Ⅰ)的氮雜-環(huán)縮肽 (Ⅰ)，其中X1、X2、X3、X4和R1至R12各自如上定義， (Ⅱ)，其中X1、X2、X3、X4和R1至R12各自如上定義。
B)任選地在稀釋劑存在下和任選地在反應助劑存在下，使式(Ⅲ)的氮雜縮肽與式(Ⅳ)的化合物反應并進行環(huán)縮合，可以制備式(Ⅰ-a)的氮雜環(huán)縮肽(Ⅰ-a)，其中X2、X3、X4各自獨立地代表N或C-H和R1至R12各自如上定義，(Ⅲ)，其中X2、X3、X4各自獨立地代表N或C-H和R1至R12各自如上定義， (Ⅳ)，其中Y1代表氯、三氯甲氧基、C1-C4-烷氧基、任選被取代的苯氧基、1-咪唑基或1,2,4-三唑基和Y2代表氯、三氯甲氧基、1-咪唑基或1,2,4-三唑基。
C)任選地在稀釋劑存在下和任選地在反應助劑存在下，通過環(huán)縮合式(Ⅴ)的氮雜縮肽，可以制備上述式(Ⅰ-a)的氮雜環(huán)縮肽 (Ⅴ)，其中X2、X3、X4各自獨立地代表N或C-H和R1至R12和Y1各自如上定義。
進一步發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物適合在獸藥和人用藥中防治蠕蟲。
式(Ⅰ)提供了所述新的化合物的一般定義。優(yōu)選式(Ⅰ)的化合物，其中取代基和范圍具有下列意義R1,R2,R3和R4各自獨立地優(yōu)選代表氫、C1-C16-烷基，代表各自任選被氟-、氯-或溴-取代的C1-C6-烷基、C2-C8-鏈烯基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C4-鏈烷?；趸?C1-C6-烷基，特別是乙酰氧基甲基或1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基或1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-巰基烷基，特別是巰基甲基，C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基，C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，芳基氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是苯氧基羰基甲基，芳基-C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，氨基甲?；?C1-C6-烷基，特別是氨基甲?；谆虬被柞；一?，氨基-C1-C6-烷基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，二-C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，或者代表芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，它們各自任選被鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、芐基氧基或被C1-C4-烷基和/或苯基三取代的甲硅烷氧基取代。
R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地優(yōu)選代表氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、羥基甲基、1-羥基乙基、巰基甲基、2-甲硫基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、羧基甲基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲?；一?、3-胍基丙基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、3,4-二氯芐基、4-碘代芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、3-吲哚基甲基、4-咪唑基甲基、1,2,3-三唑-1-基-甲基、1,2,4-三唑-1-基-甲基、3-噻吩基甲基、3-苯并噻吩基甲基、2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基、其中官能團可任選地被保護，R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自獨立地優(yōu)選代表氫、甲基或乙基。
基團對R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地優(yōu)選代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
R5-2至R12-2各自獨立地優(yōu)選代表氫、C1-C15-烷基，特別是3,7,11-三甲基十二烷基，代表各自任選被氟-、氯-或溴-取代的C1-C8-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C4-鏈烷?；?C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-巰基烷基，特別是巰基甲基，C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基，C1-C4-烷基亞磺酰基-C1-C6-烷基，特別是甲基亞磺?；一?，C1-C4-烷基磺?；?C1-C6-烷基，特別是甲基磺?；一?，羧基-C1-C6-烷基，特別是羧甲基，羧乙基或羧基-叔丁基，C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基，芳基氧基羰基-C1-C6-烷基，特別是苯氧羰基甲基，芳基-C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，特別是芐氧羰基甲基，氨基甲?；?C1-C6-烷基，特別是氨基甲?；谆虬被柞；一?，氨基-C1-C6-烷基，特別是氨基丙基或氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是甲基氨基丙基或甲基氨基丁基，二-(C1-C4)-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基，C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-C6-烷基，或者代表芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，它們各自任選地被鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芐基氨基、二芐基氨基、保護的氨基例如乙?；?、叔丁氧羰基-、芐基氧基羰基-或FMOC-氨基、C1-C6-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基取代，其中，任選地，雜環(huán)中的一個NH官能團可以被氨基保護基例如上面提到的那些衍生化。
基團對R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地優(yōu)選代表任選被C1-C4-烷基一至四取代的基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
R1、R2、R3和R4各自獨立地特別優(yōu)選代表氫、C1-C12-烷基，代表各自任選被氟-、氯-或溴-取代的C1-C4-烷基、C2-C6-鏈烯基、C3-C7-環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥基烷基、苯基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是芐基氧基甲基或1-芐基氧基乙基、C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基，特別是甲硫基乙基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，特別是甲氧羰基甲基或乙氧羰基乙基、苯基-C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基，特別是芐基氧基羰基甲基、氨基-C1-C6-烷基，特別是氨基丙基或氨基丁基、C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是甲基氨基丙基或甲基氨基丁基、二-(C1-C4)-烷基氨基-C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基丙基或二甲基氨基丁基，或者代表苯基、苯基-C1-C4-烷基、萘基甲基、5-或6-元雜芳基，特別是噻吩基、噻唑基或吡啶基、吲哚基、苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基、5-或6-元雜芳基-C1-C4-烷基，特別是噻吩基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基或吡啶基甲基或吲哚基-C1-C4-烷基，這些基團各自任選被氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、芐基氧基或被C1-C4-烷基和/或苯基三取代的甲硅烷氧基取代。
R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地特別優(yōu)選代表甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、羥基甲基、芐基、4-羥基芐基，其中羥基可以任選地被保護。
R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自獨立地特別優(yōu)選代表氫或甲基。
基團對R5-1/R9-1,R6-1/R10-1,R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地特別優(yōu)選代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
R5-2至R12-2各自獨立地特別優(yōu)選代表氫、C1-C10-烷基，各自任選被氟-、氯-或溴-取代的C1-C4-烷基、C3-C7-環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥基烷基，特別是羥基甲基或1-羥基乙基、C1-C4-鏈烷?；趸?C1-C6-烷基，特別是乙酰氧基甲基或1-乙酰氧基乙基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是甲氧基甲基或1-甲氧基乙基、苯基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，特別是芐基氧基甲基或1-芐基氧基乙基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-C6-烷基，特別是叔丁氧羰基氨基丙基或叔丁氧羰基氨基丁基，或者代表苯基、苯基-C1-C4-烷基、5-或6-元雜芳基，特別是噻吩基、噻唑基或吡啶基、5-或6-元雜芳基-C1-C4-烷基或吲哚基-C1-C4-烷基，它們各自任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、芐基氨基、二芐基氨基、保護的氨基例如乙?；?、叔丁氧羰基-、芐氧基羰基-或FMOC-氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C2-鹵代烷氧基取代。
基團對R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地特別優(yōu)選代表任選被甲基一至四取代的基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
R1、R2、R3和R4各自獨立地非常特別優(yōu)選代表氫、C1-C12-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、異己基、仲己基、正庚基、異庚基、仲庚基、辛基、異辛基、仲辛基、正癸基或正十二烷基，代表各自任選被氟-或氯-取代的C1-C4-烷基，特別是氟甲基、三氟甲基或三氯甲基，代表C2-C6-鏈烯基，特別是乙烯基或烯丙基，代表環(huán)戊基或環(huán)己基，代表C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)丙基甲基，代表甲硫基乙基或代表各自任選被氟-、氯-、溴-、碘-、羥基-、氰基-、甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-、三氟甲基-、三氯甲基-、甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-或芐基氧基-取代的苯基、苯基-C1-C4-烷基，特別是芐基、3-萘基甲基、苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、噻吩基甲基、咪唑基甲基或吲哚基甲基。
R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地非常特別優(yōu)選代表甲基、異丙基、異丁基或仲丁基。
R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自非常特別優(yōu)選代表氫或甲基。
基團對R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地非常特別優(yōu)選代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
R5-2至R12-2各自獨立地非常特別優(yōu)選代表氫、C1-C10-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、異己基、仲己基、正庚基、異庚基、仲庚基、辛基、異辛基、仲辛基或3,7-二甲基辛基，代表C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，特別是環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基或環(huán)庚基甲基，代表各自任選被氟-、氯-、溴-、羥基-、氰基-、甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、仲丁基-、叔丁基-、三氟甲基-、三氯甲基-、甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-或芐基氧基-取代的苯基、芐基、苯基乙基、5-或6-元雜芳基甲基，特別是噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基或吡啶基甲基或代表吲哚基甲基。
基團對R5-2/R9-2,R6-2/R10-2,R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地非常特別優(yōu)選代表任選被甲基一或二取代的基團-(CH2)4-。
上述一般或優(yōu)選的基團定義或說明可以根據(jù)需要相互組合，即包括涉及的各范圍和各優(yōu)選范圍之間的組合。這些定義適用于終產物并且相應地適用于前體和中間體。
優(yōu)選給出式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表任選被苯基取代的甲基，其中苯基又可以被鹵素、氰基、硝基、氨基、二烷基氨基、嗎啉代取代。
基團X1-R5、X2-R6、X3-R7、X4-R8各自獨立地代表下面的基團 或 其中R5、R6、R7和R8各自獨立地代表C1-C4-烷基，特別是支化的C4-烷基，非常特別的是異丁基，其中基團X1、X2、X3和X4中至少一個代表 R9、R10、R11和R12各自獨立地代表C1-C4-烷基，特別是甲基。
本發(fā)明優(yōu)選給出式(Ⅰ)的化合物，其中基團X1,X2,X3和X4中的一個代表N。
本發(fā)明同樣優(yōu)選給出式(Ⅰ)的化合物，其中基團X1,X2,X3和X4中的兩個代表N。
飽和的或不飽和的烴基，例如烷基或鏈烯基，只要有可能，各自可以是直鏈或支鏈的，包括與雜原子組合的情況，例如在烷氧基中的。
任選地。被取代的基團可以是一或多取代的，在多取代的情況下，取代基可以是相同或不同的。
在本說明書中除了公知的對于氨基酸的三字母碼和對于烷基的縮寫外使用了下面的縮寫Lac 2-羥基丙酸(乳酸)Ph苯基Bn芐基Boc 叔丁氧羰基PhLac 2-羥基-3-苯基丙酸(β-苯基乳酸)AzaAla2-氮雜丙氨酸(N-甲基-N-氨基氨基甲酸)Azaxyz2-氮雜-類似的氨基酸“xyz”使用，例H-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeAzaAla-D-Lac-OH作為起始物和雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯(BOP-Cl)為反應助劑和乙基二異丙基胺為堿，則根據(jù)本發(fā)明的方法(A)的反應過程可以通過下面的反應式表示 使用，例如H-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-N(CH3)-N(仲丁基)H和雙光氣作為起始物和三乙胺為反應助劑，則根據(jù)本發(fā)明的方法(B)的反應過程可以通過下面的反應式表示 使用，例如F5Ph-CO-PhLac-MeLeu-D-Lac-MeAzaLeu-D-PhLac-MeLeu-D-Lac-N(CH3)-N(仲丁基)H作為起始物和吡啶為反應助劑，則根據(jù)本發(fā)明的方法(C)的反應過程可以通過下面的反應式表示 式(Ⅱ)提供了進行根據(jù)本發(fā)明的方法(A)需要的氮雜縮肽的一般定義。在該結構式中，X1、X2、X3、X4和R1至R12各自優(yōu)選代表與描述式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽相關的作為優(yōu)選的取代基已經提到的那些基團。式(Ⅱ)的氮雜縮肽是新的。
式(Ⅱ)的氮雜縮肽可以例如根據(jù)下面的反應式通過在方法(A.a)中去除式(Ⅵ)的C-末端保護的氮雜縮肽的保護基來制備。 (Ⅵ) (Ⅱ)
在式(Ⅵ)中，A4代表C-末端保護基，例如叔丁基或芐基(參見，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基，第二版，JohnWiley & Sons，紐約1991)。
該反應可以通過C-末端去保護的常規(guī)方法進行，例如在叔丁基酯的情況下酸解，或者例如在芐基酯的情況下催化氫化。
式(Ⅱ)的氮雜縮肽也可以例如根據(jù)下面的反應式通過在方法(A.b)中去除式(Ⅶ)的N-末端保護的氮雜縮肽的保護基來制備。 (Ⅶ) (Ⅱ)在式(Ⅶ)中，A1代表N-末端保護基，例如叔丁氧羰基(BOC)或芐基氧基羰基(Cbz)或芐基(Bn)(參見，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,有機合成中的保護基團，第二版，John Wiley & Sons，紐約1991)。
該反應可以通過N-末端去保護的常規(guī)方法進行，例如在BOC基團的情況下酸解，或者例如在芐基的情況下催化氫化。
通過使用N-和C-末端保護的式(Ⅷ)的氮雜縮肽作為原料，并且在類似于(A.b)的方法(A.a.b)中去除N-末端保護基或者類似于(A.a)的方法(A.ba)中去除C-末端保護基，可以制備進行方法(A.a)需要的式(Ⅵ)的C-末端保護的氮雜縮肽和進行方法(A.b)需要的式(Ⅶ)的N-末端保護的氮雜縮肽。根據(jù)保護基的類型，也可以，在該方法的一個特別的具體實施方案中，在一個步驟中去除兩個保護基，從式(Ⅷ)的化合物直接獲得式(Ⅱ)的化合物(方法A.a/b)。
(Ⅷ)例如根據(jù)下面的反應式，通過在反應助劑例如BOP-Cl或HATU(及其它)和堿例如Hünig堿的存在下，和任選地在稀釋劑例如二氯甲烷的存在下，使式(Ⅸ)的化合物與式(Ⅹ)的化合物反應，可以制備式(Ⅷ)的氮雜八縮肽 (Ⅹ) (Ⅸ) (Ⅷ)作為合適的反應助劑，堿和溶劑是下面方法(A)中列出的那些。
類似于上面提到的公知的方法，例如通過去除式(Ⅺ)的雙保護的氮雜縮肽的O-保護基團A3可以制備式(Ⅸ)的N-末端保護的氮雜縮肽，通過去除式(Ⅻ)的雙保護的氮雜縮肽的N-保護基團A2可以制備式(Ⅹ)的C-末端保護的氮雜縮肽。
(Ⅺ) (Ⅻ)在式(Ⅺ)中，A3代表如對于A4提到的C-末端保護基。在式(Ⅻ)中，A2代表如對于A1提到的N-末端保護基。原則上，所述雙保護的(氮雜)-四縮肽可以概括為一個通式，因為式(Ⅺ)中的奇數(shù)標示的基團和下面式(Ⅻ)中最接近的較高的偶數(shù)標示的基團代表同一系列的基團。應該提到，在各式(Ⅰ)的化合物的各合成中，可以相互獨立地選擇基團，即結構單元(Ⅺ)和(Ⅻ)可以是相同或不同的。下面以典型方式詳細說明式(Ⅺ)的化合物的合成，因為也同樣適用于(Ⅻ)的制備。
從Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.46,67-75(1994)和抗生素雜志(J.Antibiot.)47,1322-1327(1994)得知純的式(Ⅺ)的四縮肽(X1,X2=CH)，或者它們可以通過相似方法制備。例如根據(jù)下面的反應式，通過在反應助劑例如BOP-Cl或HATU和堿例如Hünig堿的存在下，和任選地在稀釋劑例如二氯甲烷的存在下，將式(ⅩⅢ)的結構單元和式(ⅩⅣ)的結構單元連接起來，可以制備式(Ⅺ)的化合物 (ⅩⅣ) (ⅩⅢ) (Ⅺ)
作為合適的反應助劑，堿和溶劑是方法(A)列出的那些。
從上面提到的文獻得知式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的一保護的二縮肽是已知的，或者它們可以例如類似于這里給出的方法制備。從DE-A119612644得知式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的一保護的氮雜二縮肽是已知的，或者它們可以例如類似于這里給出的方法制備。
式(Ⅲ)提供了進行根據(jù)本發(fā)明的方法(B)需要的化合物的一般定義。在該結構式中，X2至X4和R1至R12優(yōu)選代表已經提到的與描述式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽相關的作為優(yōu)選的取代基的那些基團。
例如通過使用上面給出的常規(guī)方法從式(ⅩⅤ)的化合物去除N-末端保護基A5可以制備式(Ⅲ)的化合物。(ⅩⅤ)在式(ⅩⅤ)中，A5代表如對于A1提到的N-末端保護基。
例如，根據(jù)下面的反應式，通過使式(ⅩⅥ)的(氮雜)-縮肽酯與式(ⅩⅦ)的肼反應，可以制備式(ⅩⅤ)的化合物 (ⅩⅥ)(ⅩⅦ) (ⅩⅤ)
在式(ⅩⅥ)中，R13代表任選被取代的烷基或芳基。例如，類似于化合物(Ⅶ)的合成，通過這里使用或描述的肽化學方法，可以制備式(ⅩⅥ)的(氮雜)-縮肽酯。
一些式(ⅩⅦ)的肼是公知的，或者它們可以通過公知的方法獲得(參見，例如，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1975,1712)。
式(Ⅳ)提供了進行根據(jù)本發(fā)明的方法(B)還需要的化合物的一般定義。在該結構式中，Y1優(yōu)選代表氯、三氯甲氧基、甲氧基、乙氧基、1-咪唑基、1,2,4-三唑基或Z-取代的芳基氧基，特別是五氟苯基、4-硝基苯基或2,4-二硝基苯基，Y2優(yōu)選代表氯、三氯甲氧基、甲氧基、乙氧基、1-咪唑基，1,2,4-三唑基。
式(Ⅳ)的化合物作為光氣或光氣等價物一般是公知的(參見，例如，Org.Syntheses Coll.Vol.5,201(1973))。
式(Ⅴ)提供了進行根據(jù)本發(fā)明的方法(C)需要的化合物的一般定義。在該結構式中,X2、X3、X4和R1至R12各自優(yōu)選代表已經提到的與描述式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽相關的作為優(yōu)選的取代基的那些基團。Y1優(yōu)選代表氯、三氯甲氧基、1-咪唑基、1,2,4-三唑基或Z-取代的芳基氧基，特別是五氟苯基、4-硝基苯基或2,4-二硝基苯基。
例如，通過上面給出的方法，通過從式(ⅩⅧ)的化合物去除N-末端保護基A5，可以制備式(Ⅴ)的化合物。 (ⅩⅧ)例如，通過使上述式(ⅩⅤ)的化合物與方法B)下描述的式(Ⅳ)的一種光氣化作用試劑反應，并且如果期望的話，將得到的其中Y1不代表Z-取代的芳基氧基的式(ⅩⅧ)的產物與合適的酚或酚鹽例如2,4-二硝基苯酚反應，可以制備式(ⅩⅧ)的化合物。
進行根據(jù)本發(fā)明方法(A)的合適的反應助劑是適合形成酰胺鍵的所有化合物(參見，例如，Houben-Weyl，有機化學方法，15/2卷；Bodensky等；肽合成，第2版，Wiley & Sons，紐約，1976)。優(yōu)選使用下面的方法使用五氟苯酚(PfP)、N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt)的活化酯方法，使用碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺或N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(EDC)偶聯(lián)法，和混合酸酐方法，或者使用磷試劑的偶聯(lián)法，例如磷試劑是1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HATU)、雙-(2-氧代-3-噁唑烷)磷酰氯(BOP-Cl)、二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)或氰基磷酸二乙酯(DEPC)。特別優(yōu)選在HOBt存在下使用BOP-Cl,HATU或EDC進行偶聯(lián)。
進行根據(jù)本發(fā)明方法(A)的合適的溶劑是有機溶劑和它們任意的混合物。例子包括脂肪烴、脂環(huán)烴或芳香烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯-、三氯乙烷或四氯乙烯；醚類，例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲基醚或茴香醚；酮類，例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環(huán)己酮；腈類，例如乙腈、丙腈、正-或異-丁腈或芐腈；酰胺類，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-四氫-2-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲或六甲基磷酸三酰胺；N-氧化物，例如N-甲基嗎啉-N-氧化物；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；亞砜，例如二甲亞砜；砜類，例如環(huán)丁砜。
環(huán)化作用優(yōu)選在堿的存在下進行。合適的堿是無機或有機堿。這些優(yōu)選包括堿土金屬或堿金屬的氫氧化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銨、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，還有叔胺類，例如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、乙基二異丙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基-芐基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜雙環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜雙環(huán)十一烯(DBU)。
當進行根據(jù)本發(fā)明的方法(A)時，反應溫度可以在相當大的范圍內變化。一般情況下，環(huán)化作用在-40℃和+150℃之間的溫度下進行，優(yōu)選-20℃至100℃、特別優(yōu)選0℃至室溫的溫度。
當進行根據(jù)本發(fā)明的方法(A)時，一般以1∶1至1∶3的摩爾比、優(yōu)選1∶2摩爾比使用式(Ⅱ)的化合物和堿。該方法優(yōu)選在高稀釋度下進行，即對于每摩爾的式(Ⅱ)的化合物一般使用50-5000ml的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法(B)可以在稀釋劑的存在下進行。優(yōu)選使用的稀釋劑是對于方法(A)列出的那些。
根據(jù)本發(fā)明的方法(B)可以在合適的反應助劑的存在下進行。合適的反應助劑是對于方法(A)列出的那些。
當進行根據(jù)本發(fā)明的方法(B)時，反應溫度可以在相當大的范圍內變化。一般情況下，環(huán)化作用在-20℃和+150℃之間的溫度下進行，優(yōu)選+20℃至120℃的溫度，其中，任選地在兩個反應參與者反應了之后才由溫度升高來引發(fā)環(huán)化反應。
當進行根據(jù)本發(fā)明的方法(B)時，對于每摩爾的式(Ⅲ)的化合物使用1.0至2.0摩爾、優(yōu)選1.0至1.2摩爾的式(Ⅳ)的化合物和任選地1.0至5摩爾的反應助劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法(C)可以在稀釋劑的存在下進行。優(yōu)選使用的稀釋劑是對于方法(A)列出的那些。
根據(jù)本發(fā)明的方法(C)可以在合適的反應助劑的存在下進行。合適的反應助劑是對于方法(A)列出的那些。
當進行根據(jù)本發(fā)明的方法(C)時，反應溫度可以在相當大的范圍內變化。一般情況下，該方法在-20℃和+150℃之間的溫度下進行，優(yōu)選溫度為+20℃至120℃。
當進行根據(jù)本發(fā)明的方法(C)時，一般以1∶1至1∶3摩爾比、優(yōu)選以等摩爾量使用式(Ⅸ)的化合物和堿。
根據(jù)本發(fā)明方法的反應可以在大氣壓下或者在升高的壓力下進行。優(yōu)選在大氣壓下進行。通過常規(guī)的公知的方法進行反應和反應產物的后處理和分離。優(yōu)選通過結晶、層析分離或者通過如果適當在減壓下去除揮發(fā)成分來純化終產物(也參見制備實施例)。
本發(fā)明活性化合物適于防治人和動物畜牧業(yè)和家畜飼養(yǎng)業(yè)、農業(yè)生產家禽、飼料、動物園動物、實驗室動物、試驗中使用的動物和寵物所遇到的病原內寄生蟲，并且對于溫血動物有低毒性。它們對抗性和一般敏感性物種是有活性的，并且在害蟲發(fā)育的所有或一些階段有活性。通過防治病原內寄生蟲，以減少疾病，降低死亡率，并且避免產品量的減少(在例如肉，奶，羊毛，獸皮等的生產中)，因此通過使用本發(fā)明活性化合物可以使更經濟更簡單的動物飼養(yǎng)成為可能。所述病原內寄生蟲包括絳蟲屬(Cestodes),Trematodes，線蟲屬(Nematodes)，特別是假葉目(Pseudophyllidea)，例如裂頭絳蟲屬(Diphyllobothrium spp.)，裂頭絳蟲屬(Spirometra spp.)，裂首絳蟲屬(Schistocephalus spp.)，舌狀絳蟲屬(Ligula spp.)，溝槽絳蟲屬(Bothridium spp.),Diphlogonoorus spp.。
圓葉目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔絳蟲屬(Mesocestoidesspp.)，擬裸頭絳蟲屬(Anoplocephala spp.)，副裸頭絳蟲屬(Paranoplocephala spp.)，蒙尼絳蟲屬(Moniezia spp.)，燧體絳蟲屬(Thysanosmsa spp.,Thysaniezia spp.)，無卵黃線絳蟲屬(Avitellina spp.)，斯泰絳蟲屬(Stilesia spp.)，錫帶絳蟲屬(Cittotaenia spp.),Anhyra spp.，伯特絳蟲屬(Bertiella spp.)，帶絳蟲屬(Taenia spp.)，棘球絳蟲屬(Echinococcusspp.),Hydratigera spp.戴維絳蟲屬(Davainea spp.)，瑞利絳蟲屬(Raillietina spp.)，膜殼絳蟲屬(Hymenolepsisspp.),Echinolepsis spp.,Echinocotyl spp.，雙睪絳蟲屬(Diorchis spp.),Dipylidium spp.,Joyeuxiellaspp.,Diplopylidium spp.。
單殖亞綱(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp.，指環(huán)蟲屬(Dactylogyrus spp.)，多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)。
復殖亞綱(Digenea)，例如雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp.)，莖雙穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp.)，血吸蟲屬(Schistosoma spp.)，毛畢吸蟲屬(Trichobilharzia spp.)，鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp.)，澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp.)，巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸蟲屬(Leucochloridium spp.)，短咽吸蟲屬(Brachylaima spp.)，棘口吸蟲屬(Echinostoma spp.)，棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)，棘隙吸蟲屬(Echinochasmus spp.)，寡肉吸蟲屬(Hypoderaeum spp.)，肝片吸蟲屬(Fasciola spp.),Fasciolides spp.，姜片吸蟲屬(Fasciolopsis spp.)，環(huán)腸吸蟲屬(Cyclocoelum spp.)，盲腔屬(Typhloccelum spp.)，同端盤吸蟲屬(Paramphistomum spp.)，杯殖吸蟲屬(Calicophoron spp.)，殖盤吸蟲屬(Cotylphoron spp.)，巨盤吸蟲屬(Gigantocotyle spp.)，菲策吸蟲屬(Fischoederius spp.)，腹袋吸蟲屬(Gastrothylacus spp.)，背孔吸蟲屬(Notocotylusspp.)，下彎吸蟲屬(Catatropis spp.)，斜睪吸蟲屬(Plagiorchisspp.)，前殖吸蟲屬(Prosthogonismus spp.)，雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)，肛瘤吸蟲屬(Collyriclum spp.)，小葉吸蟲屬(Nanophyetus spp.)，后睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.),Clonorchisspp.，次睪吸蟲屬(Metorchis spp.),Heterophyesspp.,Metagonimus spp.。
嘴刺目(Enoplida)，例如鞭蟲屬(Trichuris spp.)，毛細線蟲屬(Capillaria spp.),Trichlomosoides spp.，毛線蟲(Trichinellaspp.)。
小桿亞綱(Rhabditia)，例如Micronema spp.，類圓線蟲屬(Strongyloides spp.)。
圓線目(Strongylida)，例如圓線蟲(Stronylus spp.)，三齒線蟲(Triodontophorus spp.)，食道齒線蟲屬(Oesophagodantus spp.)，毛線線蟲屬(Trichonema spp.),Gyalocephalusspp.,Cylindropharynx spp.，杯口線蟲屬(Poteriostomumspp.),Cyclococercus spp.,Cylicostephanus spp.，結節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum spp.)，夏柏線蟲屬(Chabertia spp.)，腎線蟲屬(Stephanurus spp.),Ancylostoma spp.，彎口線蟲屬(Uncinariaspp.),Bunostomum spp.，球頭線蟲屬(Globocephalus spp.)，比翼線蟲屬(Syngamus spp.)，杯口線蟲屬(Cyathostoma spp.)，后圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)，網尾線蟲屬(Dietyocaulus spp.)，繆氏線蟲屬(Muellerius spp.)，原圓肺蟲(Protostrongylusspp.),Neostrongylus spp.，囊尾線蟲屬(Cystocaulus spp.)，肺圓線蟲屬(Pneumostrongylus spp.)，尖尾線蟲屬(Spicocaulusspp.),Elaphostrongylus spp.,Parelaphostrongylus spp.，環(huán)棘屬(Crenosoma spp.),Paracrenosoma spp.，鼠肺線蟲屬(Angiostrongylus spp.),Aelurostrongylus spp.,Filaroidesspp.,Parafilaroides spp.，毛圓屬(Trichostrongylus spp.)，血矛屬(Haemonchus spp.)，奧斯特屬(Ostertagia spp.)，馬歇爾屬(Marshallagia spp.)，古伯屬(Cooperia spp.)，細頸屬(Nematodirus spp.)，豬圓屬(Hyostrongylus spp.)，若劍屬(Obeliscoides spp.),Amidostomum spp.，壺肛屬(Ollulanus spp.)，環(huán)形線蟲屬(Cylicocyclus spp.)；Cylicodontophorus spp.。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾屬(Oxyuris spp.)，住腸屬(Enterobius spp.)，釘尾屬(Passalurus spp.)，管線屬(Syphaciaspp.)，無刺屬(Aspiculuris spp.)，異刺屬(Heterakis spp.)。
蛔蟲目(Ascaridia)，例如蛔屬(Ascaris spp.)，弓蛔屬(Toxascaris spp.)，弓首屬(Toxoscaris spp.)，副蛔屬(Parascarisspp.)，無飾屬(Anisakis spp.)，蛔型屬(Ascaridia spp.)。
旋尾屬(Spirurida)，例如顎口屬(Gnathostoma spp.)，泡翼屬(Physaloptera spp.)，雄突屬(Thelazia spp.)，筒線屬(Gongylonema spp.)，柔線屬(Habronema spp.)，副柔線屬(Parabronema spp.)，德拉西屬(Draschia spp.)，龍線屬(Dracunculus spp.)。
線蟲目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp.，副絲蟲屬(Parafilaria spp.)，絲狀屬(Setaria spp.)，羅阿屬(Loa spp.)，噁絲蟲屬(Dirofilaria spp.),Litomosoides spp.,Brugia spp.，吳策屬(Wuchereria spp.)，盤尾屬(Onchocerca spp.)。
巨吻棘頭蟲族(Gigantohynchida)，例如Filicollis spp.，捻珠棘蟲屬(Moniliformis spp.),Macracanthorhynchus spp.，前巨睪棘頭蟲屬(Prosthenorchis spp.)。
本發(fā)明的活性化合物對于抗例如旋毛線蟲(Trichinellaspiralis)幼蟲和線蟲例如巴西日本圓線蟲(Nippostrongylusbrasiliensis)具有優(yōu)良的活性。
家畜和家禽包括哺乳動物，例如牛，馬，綿羊，豬，山羊，駱駝，水牛，驢，兔子，馴鹿，黇鹿，毛皮動物例如水貂，灰鼠，或浣熊。
實驗室和試驗動物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金黃倉鼠，狗和貓。
寵物包括狗和貓。
給藥可以是預防有效和治療有效的。
直接或者以合適的制劑形式經腸胃、非經腸胃、皮膚施用活性化合物。
例如以粉劑、栓劑、片劑、膠囊、糊劑、飲用劑、顆粒劑、溶液、可以口服給藥的懸浮液和乳液、巨丸劑、有藥的飼料或飲用水的形式口服實施活性化合物的經腸給藥。例如以浸漬、噴霧、洗浴、沖洗或者倒施和點施的形式實施皮膚給藥。例如以注射(肌內、皮下、靜脈內或腹膜內)或者通過埋入的形式實施非經腸給藥。
合適的制劑包括溶液，例如注射液、口服液、用于稀釋后口服給藥的濃縮液、用于皮膚或在體腔中使用的溶液、涂敷制劑、凝膠；用于口服或皮膚給藥和用于注射的乳劑和混懸劑；半固體制劑；其中活性化合物摻入到乳膏基質或者水包油或油包水乳劑基質中的制劑；固體制劑，例如粉劑、預混劑或濃縮液、顆粒劑、丸劑、片劑、巨丸劑、膠囊；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的有形物品。
注射液是靜脈內、肌內和皮下給藥。
通過將活性化合物溶解于合適的溶劑中，并且如果需要，加入添加劑例如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑或防腐劑來制備注射液。將溶液滅菌過濾并裝入容器中。
合適的溶劑包括生理上可接受的溶劑，例如水，醇例如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、烴類、丙二醇、聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合適，活性化合物也可以溶解于生理可接受的適于注射的植物油或合成油中。
合適的增溶劑包括有利于活性化合物溶解于主要溶劑或者防止活性化合物沉淀的溶劑。增溶劑的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧基化蓖麻油和多乙氧基化脫水山梨糖醇酯。
防腐劑有苯甲醇，三氯丁醇，對羥基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接給藥。濃縮液首先稀釋到給藥濃度后再口服給藥。根據(jù)上述注射液情況下的說明制備口服液和濃縮液?？梢圆贿M行滅菌過程。
對皮膚施用的溶液是逐滴施用、平敷、涂揉、潑涂或噴施，或者通過浸漬、洗浴或沖洗來施用。這些溶液根據(jù)上文有關注射液情況下的說明來制備。
在制備過程中加入增稠劑是有好處的。
增稠劑有無機增稠劑，例如膨潤土、膠體二氧化硅、一硬脂酸鋁，或有機增稠劑，例如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝膠被施用到皮膚或平敷到皮膚上或者施用到體腔內。通過向根據(jù)對于注射液說明制備的溶液中加入一定量的增稠劑使形成澄清的具有類軟膏劑稠度的組合物，來制備凝膠。使用的增稠劑是上文指出的增稠劑。
涂敷和點施制劑是將制劑涂敷或潑涂到有限面積的皮膚上。活性化合物滲透皮膚而在全身起作用或者分布于身體的表面。
通過將活性化合物溶解、懸浮或乳化在合適的為皮膚所耐受的溶劑或溶劑混合物中，來制備涂敷和點施制劑。如果合適，加入其它助劑，例如著色劑、促吸收劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑或增粘劑。
合適的溶劑包括水，醇類，二元醇類，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇類例如苯甲醇、苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯類例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚類例如亞烷基二醇烷基醚，例如二亞丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮類例如丙酮或甲基乙基酮，芳烴和/或脂肪烴，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2,2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1,3-二氧戊環(huán)。
著色劑是能溶解或懸浮的并且證明適用于動物的所有著色劑。
促吸收劑的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸異丙酯，壬酸二亞丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯或脂肪醇。
抗氧化劑有亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚或生育酚。
光穩(wěn)定劑的例子是例如選自二苯酮或novantisolic acid類的化合物。
增粘劑是例如纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸鹽或明膠。
乳劑可以口服、皮膚給藥或作為注射劑給藥。
乳劑是油包水型或水包油型。
通過將活性化合物溶解于疏水或親水相，并且通過借助于合適的乳化劑，用另一相的溶劑將該相勻化，并且任選地，借助于其它助劑例如著色劑、促吸收劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑和增粘物質，來制備乳劑。
合適的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然植物油例如芝麻油、杏仁油或蓖麻油，合成的甘油三酯例如正辛酸/正癸酸甘油二酯，具有C8-12鏈長植物脂肪酸或其它具體選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可以包含羥基的飽和的或不飽和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸甘油一-和二酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁?；?，月桂酸己酯，壬酸二亞丙基二醇酯，具有中等鏈長支鏈脂肪酸與C16-C18-鏈長飽和脂肪醇的酯，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，C12-C18-鏈長飽和脂肪醇的正辛酸/正癸酸的酯，硬脂酸并丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟脂肪酸酯，例如人工的鴨尾脂脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二異丙基酯，與后者相關的酯混合物等。
脂肪醇是例如異十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合適的親水相包括水，醇例如丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物。
合適的乳化劑包括非離子表面活性劑例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脫水山梨糖醇一油酸酯，脫水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，多氧乙基化硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，及單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽；陽離子表面活性劑，例如十六烷基三甲基氯化銨。
合適的其它助劑包括提高乳劑粘度和穩(wěn)定性的物質，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體二氧化硅，或者所列物質的混合物。
混懸劑可以口服給藥，皮膚給藥或作為注射劑給藥。它通過將活性化合物懸浮于液體賦形劑中來制備，任選地，加入其它助劑，例如濕潤劑、著色劑、促吸收劑、防腐劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑。
合適的液體賦形劑包括所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的濕潤劑(分散劑)包括上文指出的表面活性劑。
合適的其它助劑包括上文指出的那些助劑。
半固體制劑可以口服給藥或皮膚給藥。它只是根據(jù)其較高的粘度區(qū)別于上述混懸劑和乳化劑。
為了制備固體制劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合，任選地，加入助劑并且配制混合物。
合適的賦形劑包括所有的生理可接受固體隋性物質。適于該目的的是無機和有機物質。無機物質是例如食鹽，碳酸鹽例如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，二氧化硅，粘土，沉積的或膠體二氧化硅，和磷酸鹽。
有機物質是例如糖，纖維素，食物和動物飼料例如奶粉，動物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助劑是上文已經提到的防腐劑、抗氧化劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑和滑動劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土、崩解劑例如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、粘合劑例如淀粉、明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮和干粘合劑例如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可以與增效劑或對抗病原性內生寄生蟲有活性的其它活性化合物的混合物存在。這樣的活性化合物的例子是L-2,3,5,6-四氫-6-苯基-咪唑基噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制劑含有10ppm至20％重量、優(yōu)選0.1-10％重量濃度的活性化合物。
使用前稀釋的制劑含有0.5-90％重量、優(yōu)選5-50％重量濃度的活性化合物。
一般情況下，已證明每天每千克體重施藥量大約1-100毫克對于獲得有效結果是有利的。
通過下面的實施例詳細說明根據(jù)本發(fā)明的中間體或活性化合物的制備和應用。制備實施例通過HPLC(反相RP18,5 μm，乙腈/水梯度)進一步純化，冷凍干燥后，得到121mg分析純物質。HR-MS:m/z C50H74N6O12Na的計算值973.5262實測值973.5265前體的制備在該項試驗中，例如根據(jù)本發(fā)明制備實施例Ⅰ-1的化合物在例示的100微克/毫升的活性化合物濃度下表現(xiàn)出3-效果水平。
在該項試驗中，例如根據(jù)本發(fā)明制備實施例Ⅰ-1的化合物在例示的100微克/毫升的活性化合物濃度下表現(xiàn)出3-效果水平。
權利要求
1．式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽 (Ⅰ)，其中X1、X2、X3和X4各自獨立地代表N或C-H，其中這些變量X中至少一個代表氮，R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，各自任選被鹵素-取代的烷基、鏈烯基、羥基烷基、鏈烷?；趸榛?、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、巰基烷基、烷基硫基烷基、烷氧羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?；榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或者代表各自任選被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，和基團-NR9-X1R5-代表式-NR9-1-CHR5-1-的基團或式-NR9-2-NR5-2-的基團，基團-NR10-X2R6-代表式-NR10-1-CHR5-1-的基團或式-NR10-2-NR6-2-的基團，基團-NR11-X3R7-代表式-NR11-1-CHR7-1-的基團或式-NR11-2-NR7-2-的基團，基團-NR12-X4R8-代表式-NR12-1-CHR8-1-的基團或式-NR12-2-NR8-2-的基團，R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地代表氫，任選被氨基-或羥基-取代的烷基，代表巰基甲基、甲硫基乙基、羧甲基、羧乙基、氨基甲?；谆被柞；一㈦一?，代表任選被氨基-、硝基-、鹵素-、羥基-或烷氧基-取代的苯基或芐基，代表萘基甲基、吲哚基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基或吡啶基甲基，其中官能團任選地被保護，R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自獨立地代表氫或C1-C4-烷基，其中基團對R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-，R5-2至R12-2各自獨立地代表氫，各自任選被鹵素-取代的烷基、羥基烷基、鏈烷?；趸榛⑼檠趸榛?、芳基烷氧基烷基、巰基烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?；榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基或者代表各自任選被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，和其中基團對R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地代表任選被C1-C4-烷基-取代的基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
2．制備式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽的方法，(Ⅰ)，其中X1、X2、X3和X4各自獨立地代表N或C-H，其中這些變量X中至少一個代表氮，R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，各自任選被鹵素-取代的烷基、鏈烯基、羥基烷基、鏈烷?；趸榛?、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、巰基烷基、烷基硫基烷基、烷氧羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲?；榛?、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或者代表各自任選被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，和基團-NR9-X1R5-代表式-NR9-1-CHR5-1-的基團或式-NR9-2-NR5-2-的基團，基團-NR10-X2R6-代表式-NR10-1-CHR6-1-的基團或式-NR10-2-NR6-2-的基團，基團-NR11-X3R7-代表式-NR11-1-CHR7-1-的基團或式-NR11-2-NR7-2-的基團，基團-NR12-X4R8-代表式-NR12-1-CHR8-1-的基團或式-NR12-2-NR8-2-的基團，R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地代表氫，任選被氨基-或羥基-取代的烷基，代表巰基甲基、甲硫基乙基、羧甲基、羧乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲?；一?、胍基丙基，代表任選被氨基-、硝基-、鹵素-、羥基-或烷氧基-取代的苯基或芐基，代表萘基甲基、吲哚基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、噻吩基甲基、苯并噻吩基甲基或吡啶基甲基，其中官能團任選地被保護，R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自獨立地代表氫或C1-C4-烷基，其中基團對R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-，R5-2至R12-2各自獨立地代表氫，各自任選被鹵素-取代的烷基、羥基烷基、鏈烷酰基氧基烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、巰基烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基氧基羰基烷基、芳基烷氧羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基或者代表各自任選被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，和其中基團對R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地代表任選被C1-C4-烷基-取代的基團-(CH2)3-和-(CH2)4-，所述方法的特征在于A)在反應助劑和溶劑的存在下和任選地在堿的存在下，環(huán)化式(Ⅱ)的氮雜縮肽(Ⅱ)，X1、X2、X3、X4和R1至R12各自如上定義，或者B)任選地在稀釋劑存在下和任選地在反應助劑存在下，使式(Ⅲ)的氮雜縮肽與式(Ⅳ)的化合物反應并進行環(huán)縮合，制備式(Ⅰ-a)的氮雜環(huán)縮肽 (Ⅰ-a)，其中X2、X3、X4各自獨立地代表N或C-H和R1至R12各自如上定義，(Ⅲ)，其中X2、X3、X4各自獨立地代表N或C-H和R1至R12各自如上定義，(Ⅳ)，其中Y1代表氯、三氯甲氧基、C1-C4-烷氧基、任選被取代的苯氧基、1-咪唑基或1,2,4-三唑基和Y2代表氯、三氯甲氧基、1-咪唑基或1,2,4-三唑基，或者C)任選地在稀釋劑存在下和任選地在反應助劑存在下，環(huán)縮合式(Ⅴ)的氮雜縮肽， (Ⅴ)，其中X2、X3、X4各自獨立地代表N或C-H和R1至R12和Y1各自如上定義。
3．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽，其中取代基定義如下R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫、C1-C16-烷基，代表各自任選被氟-、氯-或溴-取代的C1-C6-烷基、C2-C8-鏈烯基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C4-鏈烷?；趸?C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-巰基烷基、C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基、芳基氧基羰基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，或者代表芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，它們各自任選被鹵素、羥基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、芐基氧基或被C1-C4-烷基和/或苯基三取代的甲硅烷基氧基取代，R5-1、R6-1、R7-1和R8-1各自獨立地代表氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、羥基甲基、1-羥基乙基、巰基甲基、2-甲基硫基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、羧甲基、2-羧乙基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、3-胍基丙基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、3,4-二氯芐基、4-碘代芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、3-吲哚基甲基、4-咪唑基甲基、1,2,3-三唑-1-基-甲基、1,2,4-三唑-1-基-甲基、3-噻吩基甲基、3-苯并噻吩基甲基、2-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基，其中官能團可以任選地被保護，R9-1、R10-1、R11-1和R12-1各自獨立地代表氫、甲基或乙基，基團對R5-1/R9-1、R6-1/R10-1、R7-1/R11-1和R8-1/R12-1各自還一起相互獨立地代表基團-(CH2)3-和-(CH2)4-，R5-2至R12-2各自獨立地代表氫，C1-C15-烷基，代表各自任選被氟-、氯-或溴-取代的C1-C8-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥基烷基、C1-C4-鏈烷酰基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-巰基烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基亞磺?；?C1-C6-烷基、C1-C4-烷基磺?；?C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、羧乙基或羧基-叔丁基、C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基、芳基氧基羰基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷氧羰基-C1-C6-烷基、氨基甲酰基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-(C1-C4)-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧羰基氨基-C1-C6-烷基，或者代表各自任選地被鹵素-、羥基-、硝基-、氰基-、氨基-、C1-C4-烷基氨基-、二-(C1-C4)-烷基氨基-、芐基氨基-、二芐基氨基-、保護的氨基-、C1-C6-烷基-、C1-C4-鹵代烷基-、C1-C4-烷氧基-或C1-C4-鹵代烷氧基-取代的芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中，任選地，雜環(huán)中的一個NH官能團可以被氨基保護基例如上面提到的那些衍生化，基團對R5-2/R9-2、R6-2/R10-2、R7-2/R11-2和R8-2/R12-2各自還一起相互獨立地代表任選被C1-C4-烷基一-至四-取代的基團-(CH2)3-和-(CH2)4-。
4．式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表任選被苯基取代的甲基，而苯基本身可以被鹵素、氰基、硝基、氨基、二烷基氨基、嗎啉代取代，基團X1-R5、X2-R6、X3-R7、X4-R8各自獨立地代表下面的基團 或 其中R5、R6、R7和R8各自獨立地代表C1-C4-烷基，特別是支化的C4-烷基，非常特別的是異丁基，R9、R10、R11和R12各自獨立地代表C1-C4-烷基，特別是甲基。
5．權利要求1的式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽防治內寄生蟲的用途。
6．權利要求1的式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽制備殺內寄生蟲的組合物的用途。
7．殺內寄生蟲的組合物，其特征在于，它們含有任選地與常規(guī)稀釋劑和添加劑混合的權利要求1的式(Ⅰ)的氮雜環(huán)縮肽。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中X
文檔編號A61K31/395GK1325388SQ99812862
公開日2001年12月5日 申請日期1999年8月23日 優(yōu)先權日1998年9月4日
發(fā)明者H·戴克, J·舍爾肯貝克, A·哈德爾, N·門克, G·薩姆森－希默爾斯特杰納 申請人:拜爾公司