專(zhuān)利名稱(chēng)：新的2－烷基取代咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)新的2-位取代咪唑化合物，其制備方法，其在治療CSBP介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用和用于這種治療的藥物組合物。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外刺激反應(yīng)的手段。細(xì)胞表面受體(例如蛋白酪氨酸激酶或7個(gè)跨膜G蛋白)、蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步傳遞的基本機(jī)制[Marshall,J.C.Cell,80,179-278(1995)]。蛋白激酶可分為5類(lèi)，其中主要兩類(lèi)是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，二者是根據(jù)酶是否將其底物在特異性酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸殘基上磷酰化來(lái)劃分的[Hunter,T.,酶學(xué)方法(蛋白激酶分類(lèi))p.3,Hunter,T.；Sefton,B.M.；等.卷.200,Academic Press；San Diego,1991]。
對(duì)于大多數(shù)生物反應(yīng)，多種細(xì)胞內(nèi)激酶都參與其中，并且個(gè)別激酶可參與一種以上信號(hào)傳遞事件。這些激酶通常在胞質(zhì)中，并可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核或核糖體中，它們?cè)诩?xì)胞核和核糖體中可分別影響轉(zhuǎn)錄和翻譯事件。目前，如通過(guò)對(duì)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)參與性MAP/ERK激酶進(jìn)行的研究所示，人們對(duì)激酶參與轉(zhuǎn)錄控制的了解比對(duì)其影響翻譯的了解要多[Marshall,C.J.Cell,80,179(1995)；Herskowitz,I.Cell,80,187(1995)；Hunter,T.Cell,80,225(1995)；Seger,R.,和Krebs,E.G.FASEBJ.,726-735(1995)]。
雖然有很多信號(hào)傳導(dǎo)途徑是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一部分，但是大量細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF)和炎癥的一些其它介體(例如COX-2和iNOS)僅是作為對(duì)應(yīng)激信號(hào)例如細(xì)菌脂多糖(LPS)的反應(yīng)而產(chǎn)生的。Weinstein的研究首次提出，導(dǎo)致LPS-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子生物合成的信號(hào)傳導(dǎo)途徑涉及蛋白激酶[Weinstein,等人,J.Immunol.151,3829(1993)]，但是沒(méi)有鑒定出所涉及的特異性蛋白激酶。持有類(lèi)似看法的Han[Han,等人，Science 265,808(1994)]通過(guò)研究確定鼠p38是在對(duì)LPS起反應(yīng)的過(guò)程中被酪蛋白磷?；募っ浮ee[Lee等人，Nature,372,739(1944)]通過(guò)獨(dú)自發(fā)現(xiàn)p38激酶是一類(lèi)新抗炎劑的分子靶而提供了p38參與導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子生物合成開(kāi)始的LPS-刺激的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的確定證據(jù)。p38(Lee將其稱(chēng)為CSBP1和2)的發(fā)現(xiàn)給一類(lèi)抗炎化合物(SK&F 86002是其原型實(shí)例)提供了作用機(jī)制。這些化合物在低uM范圍濃度下抑制人單核細(xì)胞中IL-1和TNF的合成[Lee等人，Int.J.Immunopharmac.10(7),835(1988)]，并在用環(huán)氧合酶抑制劑難以治療的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出活性[Lee等人，Annals N.Y.Acad.Sci.,696,149(1993)]。
促分裂原和應(yīng)激活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)

圖1現(xiàn)在已強(qiáng)有力地確立，CSBP/p38是參與應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)途徑的幾種激酶中的一種，其中所述應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)途徑與類(lèi)似的促分裂原活化蛋白激酶(MAP)激酶級(jí)聯(lián)平行，并且二者間有很強(qiáng)的獨(dú)立性(圖1)。包括LPS、促炎細(xì)胞因子、氧化劑、UV光和滲透壓在內(nèi)的應(yīng)激信號(hào)活化CSBP/p38上游的激酶，該活化的激酶又將CSBP/p38在蘇氨酸180和酪氨酸182上磷酰化，從而使CSBP/p38活化。MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3已被確定是CSBP/p38的下游物質(zhì)，它們將熱激蛋白Hsp 27磷?；?圖2)?，F(xiàn)在仍然不知道MAPKAP-2、MAPKAP-3、Mnk1或Mk2是否參與細(xì)胞因子生物合成，或者CSBP/p38激酶抑制劑是否通過(guò)阻斷尚未確定的CSBP/p38下游物質(zhì)來(lái)調(diào)控細(xì)胞因子生物合成[Cohen,P.Trends Cell Biol.,353-361(1997)]。
圖2然而，現(xiàn)在已知CSBP/p38激酶抑制劑(SK&F 86002和SB 203580)除了抑制IL-1和TNF之外，還降低包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2在內(nèi)的多種促炎蛋白的合成。據(jù)表明CSBP/p38激酶抑制劑還能抑制TNF-誘導(dǎo)的VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)、TNF-誘導(dǎo)的磷酰化和胞質(zhì)PLA2的活化以及IL-1刺激的膠原酶和溶基質(zhì)素合成。這些和其它資料表明，CSBP/p38不僅參與細(xì)胞因子合成，還參與細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)[在Cohen,P.Trends Cell Biol.,353-361(1997)中總結(jié)回顧的CSBP/p38激酶]。
白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由多種細(xì)胞例如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)。人們已證實(shí)IL-1介導(dǎo)被認(rèn)為在免疫調(diào)控和其它生理狀態(tài)例如發(fā)炎中很重要的多種生物活性[參見(jiàn)例如Dinarello等人，Rev.Infect.Disease,6,51(1984)]。IL-1的種種已知生物活性包括活化T輔助細(xì)胞、誘導(dǎo)發(fā)熱、刺激前列腺素和膠原酶生成、嗜中性白細(xì)胞趨化性、誘導(dǎo)急性相蛋白、和抑制血漿鐵水平。
有許多其中過(guò)量或失控的IL-1生成加劇和/或引起該疾病的病癥。這些病癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎性疾病例如由內(nèi)毒素引起的炎性反應(yīng)或炎性腸??；結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、和急性滑膜炎。最近的證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病和胰β細(xì)胞聯(lián)系在一起[歸因于IL-1的生物活性的總結(jié)回顧,J.Clinical Immunology,5(5),287-297(1985)]。
過(guò)量或失控的TNF生成介導(dǎo)或加劇多種疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性病癥；膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦瘧疾、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉狀瘤病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植體對(duì)宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥反應(yīng)、感染例如流感所致的發(fā)熱和肌痛、感染或惡性腫瘤的繼發(fā)性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的繼發(fā)性惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)并發(fā)癥)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、或熱病(pyresis)。
白細(xì)胞介素-8(IL-8)是由包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、和角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)的幾種細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子。其在內(nèi)皮細(xì)胞中的生成是由IL-1、TNF、或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的。IL-8在體外刺激多種功能。據(jù)表明IL-8具有對(duì)嗜中性白細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的化學(xué)引誘特性。此外，IL-8還誘導(dǎo)正常和變應(yīng)性個(gè)體的嗜堿細(xì)胞釋放組胺以及嗜中性白細(xì)胞釋放溶菌酶和呼吸破裂。據(jù)表明IL-8能增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細(xì)胞表面上的表達(dá)，同時(shí)沒(méi)有蛋白的從頭合成，這可導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘著性增加。有許多疾病的特征是大量嗜中性白細(xì)胞滲入。與IL-8生成增加(是導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞進(jìn)入發(fā)炎位點(diǎn)的趨化性的原因)有關(guān)的病癥可通過(guò)抑制IL-8生成的化合物治療。
IL-1和TNF影響大量細(xì)胞和組織，這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞衍生細(xì)胞因子是多種疾病狀態(tài)和病癥的重要且關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。抑制這些細(xì)胞因子有益于控制、減輕和緩和這些疾病狀態(tài)。
人們預(yù)計(jì)抑制通過(guò)除了上述IL-1、TNF和IL-8之外也是合成和/或活化幾種其它促炎蛋白(即IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原酶和溶基質(zhì)素)所必需的CSBP/p38的信號(hào)傳導(dǎo)是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的過(guò)量和破壞性活化的有效機(jī)制。文獻(xiàn)中描述的CSBP/p38激酶抑制劑的不同有效抗炎活性[Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.279(3):1453-1461.(1996)]給這種預(yù)計(jì)提供了支持。
在本領(lǐng)域中，人們需要是細(xì)胞因子抑制性抗炎藥物的化合物，即能抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物來(lái)用于治療。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及式(Ⅰ)新化合物，和包含式(Ⅰ)化合物與可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明涉及在需要治療的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療由CSBP/RK/p38介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括將預(yù)防或治療有效量的式(Ⅰ)化合物對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明還涉及在需要治療的哺乳動(dòng)物中抑制細(xì)胞因子和治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括將有效量的式(Ⅰ)化合物對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
因此，本發(fā)明提供了下述結(jié)構(gòu)式所代表的式(Ⅰ)新化合物或其可藥用鹽 其中X是氧、碳、硫或氮，或者X-R1部分是氫；V是CH或N；R1是氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、或雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)分別可任選被取代；X1是氫、XR1、NHRa、任選被取代的C1-4烷基、鹵素、羥基、任選被取代的C1-4烷氧基、任選被取代的C1-4烷硫基、任選被取代的C1-4烷基亞磺?；H2OR12、氨基、被一個(gè)C1-6烷基取代的氨基、被2個(gè)C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、或任選含有選自氧、硫或NR15的其它雜原子的5-7元N-雜環(huán)基；Rb是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基C1-4烷基；Rd是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基C1-4烷基；R2獨(dú)立地為任選被取代的C1-4烷基，其中這兩個(gè)R2可一起形成任選被取代的C3-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基；Y是C2-4鏈烯基、羥基取代的C1-4烷基、雜環(huán)基、C(Z)OH、或N(R10)C(Z)R3；R3是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、或雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)分別可任選被取代；Ar是可任選被取代的芳基或雜芳基環(huán)；R10是氫或C1-4烷基；R12是氫、-C(Z)R13或任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、或S(O)2R25；Z是氧或硫；R13是氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基C1-10烷基，其中所有這些基團(tuán)都可任選被取代；R15是氫、氰基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基；R25是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、雜芳基或雜芳烷基。
發(fā)明詳述式(Ⅰ)新化合物也可用于治療需要抑制細(xì)胞因子或其產(chǎn)生的除人之外的哺乳動(dòng)物。尤其是，用于在動(dòng)物中進(jìn)行治療性或預(yù)防性處置的細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病包括病癥例如在治療方法部分提及的疾病，特別是病毒感染。所述病毒感染的實(shí)例包括但不限于慢病毒屬病毒感染，例如馬接觸性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、visna病毒或maedi病毒感染，或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如但不限于豬免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒、或犬免疫缺陷病毒或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
在式(Ⅰ)化合物中，合適的X是氧、碳、硫或氮，或者X-R1部分是氫。X優(yōu)選為氧或氮，更優(yōu)選為氧。
合適的R1是氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、或雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)分別可任選被取代。優(yōu)選的R1是C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基。當(dāng)X是碳時(shí)，R1可以是氫，二者形成甲基。當(dāng)X是氮時(shí)，R1可以是氫，二者形成未取代氨基。
適當(dāng)?shù)?，?dāng)V是CH或N時(shí)，該5-位雜環(huán)是吡啶或嘧啶環(huán)。該環(huán)還可被X1取代，其中X1是氫、XR1、任選被取代的C1-4烷基、鹵素、羥基、任選被取代的C1-4烷氧基、任選被取代的C1-4烷硫基、任選被取代的C1-4烷基亞磺?；?、CH2OR12、氨基、被一個(gè)C1-6烷基取代的氨基、被2個(gè)C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、或任選含有選自氧、硫或NR15的其它雜原子的5-7元N-雜環(huán)基。X1優(yōu)選為氫。當(dāng)X1是氫時(shí)，X-R1部分也可以是氫，從而形成未取代的嘧啶或吡啶環(huán)。
適當(dāng)?shù)?，R10分別獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
適當(dāng)?shù)?，R12是氫、C(Z)R13或任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、或S(O)2R25。
適當(dāng)?shù)?，Z是氧或硫，優(yōu)選為氧。
適當(dāng)?shù)兀琑13是氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基C1-10烷基，其中所有這些基團(tuán)都可任選被取代。
適當(dāng)?shù)?，R25是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、雜芳基或雜芳烷基。
適當(dāng)?shù)?，Rb是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基C1-4烷基；其中這些基團(tuán)分別可任選被取代。
適當(dāng)?shù)?，Rd是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基C1-4烷基；其中這些基團(tuán)分別可任選被取代。
適當(dāng)?shù)?，R2獨(dú)立地為任選被取代的C1-4烷基，并且這兩個(gè)R2可一起形成任選被取代的C3-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基。
適當(dāng)?shù)兀琘是C2-4鏈烯基、羥基取代的C1-4烷基、雜環(huán)基、C(Z)OH、或N(R10)C(Z)R3。
適當(dāng)?shù)兀?dāng)Y是雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)可任選如下所述被取代一次或多次。該雜環(huán)優(yōu)選為吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、咪唑烷或吡唑烷。
適當(dāng)?shù)?，R3是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、或雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)分別可任選被取代。
適當(dāng)?shù)?，Ar是可任選被取代的芳基或雜芳基環(huán)。
當(dāng)Ar是芳基時(shí)，其優(yōu)選為4-苯基、4-萘-1-基、或5-萘-2-基，該芳基可被1-3個(gè)取代基獨(dú)立地取代，所述取代基是鹵素、S(O)mR8、OR8、(CR10R20)mNR10R20、NR10C(Z)R8或NR10S(O)mR11。
適當(dāng)?shù)?，R8是氫、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或R11。
適當(dāng)?shù)?，R11是C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基。
適當(dāng)?shù)?，m是0、1或2。
在芳基環(huán)4-位上的優(yōu)選取代基包括鹵素，尤其是氟和氯，其中氟是特別優(yōu)選的；和SR8以及SOR8，其中R8優(yōu)選為C1-2烷基，更優(yōu)選為甲基。在芳基環(huán)3-位上的優(yōu)選取代基包括鹵素，尤其是氯；OR8，尤其是C1-4烷氧基；氨基；NR10C(Z)R8，尤其是NHCO(C1-10烷基)；和NR10S(O)mR11、尤其是NHSO2(C1-10烷基)。該芳基優(yōu)選為未取代或取代的苯基。當(dāng)被取代時(shí)，Ar更優(yōu)選在4-位被氟取代和/或在3-位被氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺酰氨基或乙酰氨基取代。
當(dāng)Ar是雜芳基時(shí)，其包括但不限于吡咯、喹啉、異喹啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、或苯并咪唑、或吲哚基，所述環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)取代基獨(dú)立地取代(在任意環(huán)中)，所述取代基是鹵素、S(O)mR8、OR8、(CR10R20)mNR10R20、NR10C(Z)R8或NR10S(O)mR11。
合適的可藥用鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸成的鹽，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、和扁桃酸。此外，例如當(dāng)R3中的取代基Y1包含羧基時(shí)，式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽還可以是與可藥用陽(yáng)離子形成的鹽。合適的可藥用陽(yáng)離子是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽(yáng)離子。
本說(shuō)明書(shū)中使用的下述術(shù)語(yǔ)是指·“鹵素”-所有鹵素，即氯、氟、溴和碘；·“C1-10烷基”或“烷基”-除非另外限定鏈長(zhǎng)，否則是指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等；·本說(shuō)明書(shū)中使用的“環(huán)烷基”是指優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；·本說(shuō)明書(shū)中使用的“環(huán)烯基”是指優(yōu)選具有5-8個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)雙鍵的環(huán)狀基團(tuán)，包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等；·“芳基”-苯基和萘基；·“雜芳基”(其自身或在任意組合中，例如“雜芳氧基”)-其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-10元芳香環(huán)系，例如但不限于吡咯、喹啉、異喹啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、或苯并咪唑；·“雜環(huán)基”(其自身或在任意組合中，例如“雜環(huán)基烷基”)-其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子飽和或全不飽和或部分不飽和4-10元環(huán)系，例如但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、咪唑烷或吡唑烷；·“芳?；?C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或芳烷基衍生物例如上述芳烷基，該芳烷基包括但不限于芐基和苯乙基。
·“鏈烷?；?C(O)C1-10烷基，其中所述烷基定義同上；·“亞磺?；币幌鄳?yīng)硫化物的氧化物S(O)，術(shù)語(yǔ)“硫代”是指硫化物；·本說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環(huán)基烷基”是指連在定義同上的C1-6烷基(除非另外限定)上的定義分別同上的芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
在本說(shuō)明書(shū)中，除非具體限定，否則“任選被取代的”是表示這樣的基團(tuán)，例如鹵素如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；C1 -10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；鹵素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，例如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；NR7R17，例如氨基或被一個(gè)C1-4烷基取代的氨基或被2個(gè)C1-4烷基取代的氨基，其中R7R17可與它們所連的氮原子一起環(huán)合形成任選含有選自O(shè)/N/S的其它雜原子的5-7元環(huán)；C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等、或環(huán)丙基甲基；鹵素取代的C1-10烷基，例如CF2CF2H、或CF3；任選被取代的芳基例如苯基，或任選被取代的芳烷基例如芐基或苯乙基，其中這些芳基部分也可以被下述基團(tuán)取代1次或2次鹵素、羥基、羥基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、被一個(gè)C1-4烷基取代的氨基、被兩個(gè)C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷基或CF3。
適當(dāng)?shù)?，R7和R17分別獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，或者R7和R17與它們所連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或氮的其它雜原子的5-7元雜環(huán)。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體、或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，并且可以以外消旋或旋光形式存在。所有這些化合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物是咪唑衍生物，其可用市售原料或通過(guò)類(lèi)似于眾所周知方法的方法制得的原料按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法容易地制得，例如在《綜合雜環(huán)化學(xué)》，Katritzky和Rees編寫(xiě)，Pergamon Press,1984,5,457-497中描述的方法。在許多這種合成中，關(guān)鍵步驟是形成中心咪唑核以生成式(Ⅰ)化合物。特別是US 3707475和US 3940486中描述了合適的方法，這兩篇專(zhuān)利文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考。這些專(zhuān)利描述了α-二酮和α-羥基酮(苯偶姻)的合成及其在制備咪唑和N-羥基咪唑中的應(yīng)用。其后，更多的式(Ⅰ)化合物可通過(guò)用常規(guī)官能團(tuán)互換法操縱R1、R2、R3和R4中任意基團(tuán)上的取代基來(lái)獲得。
通式(Ⅰ)化合物(V=N,X=O、N、S)可如上述反應(yīng)方案所示制得。將4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶的陰離子與芳香酸的Weinreb酰胺縮合以生成酮，用亞硝酸鈉將該酮氧化以獲得酮肟。將該產(chǎn)物與烷基醛和乙酸銨在乙酸中加熱，以形成咪唑核。用親核試劑置換該甲硫基(X=O、N、S)可如下所述來(lái)實(shí)現(xiàn)用3-氯過(guò)苯甲酸或過(guò)硫酸氫鉀制劑將其氧化成甲基亞磺?；苌?，然后在加入或不加入堿例如氫化鈉、有機(jī)鋰或三烷基胺條件下用親核制劑置換。對(duì)于胺(X=N)，可使用氨基化鋁來(lái)影響該置換。
通式(Ⅰ)化合物(V=CH，X=O、N、S)可如實(shí)施例1所述制得，只是用4-甲基-2-氯吡啶來(lái)代替4-甲基吡啶(Gallagher等人，Bioorg.Med.Chem.5,49,1997)。所得2-氯吡啶基咪唑的親核取代可通過(guò)US 5670527中描述的方法進(jìn)行。
Adams等人的USSN 08/481671和Adams等人的PCT/US93/00674(現(xiàn)在是US 5686455)中描述了制備式(Ⅰ)化合物的其它合成方法。將文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明作為參考。
一旦已經(jīng)建立了咪唑核，即可用標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)互換技術(shù)來(lái)制備另外的式(Ⅰ)化合物，例如使用或不使用催化劑金屬氰化物例如NaCN，通過(guò)在甲醇中與HNR13R14一起加熱而由-CO2CH3轉(zhuǎn)化成-C(O)NR13R14；在吡啶中用例如ClC(O)R3由-OH轉(zhuǎn)化成-OC(O)R3；用異硫氰酸烷基酯或硫氰酸由-NHR10轉(zhuǎn)化成-NR10-C(S)NR13R14；用氯甲酸烷基酯由-NHR6轉(zhuǎn)化成NR6C(O)OR6；通過(guò)用異氰酸酯例如HN=C=O或R10N=C=O處理由-NHR10轉(zhuǎn)化成-NR10C(O)NR13R14；通過(guò)在吡啶中用例如ClC(O)R3處理由-NHR10轉(zhuǎn)化成-NR10-C(O)R8；通過(guò)在醇中與H3NR3+OAc-加熱由-C(NR13R14)SR3轉(zhuǎn)化成-C(=NR10)NR13R14；在惰性溶劑例如丙酮中用R6-I由-C(S)R13R14轉(zhuǎn)化成-C(NR13R14)SR3；用HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14由-C(S)NH2轉(zhuǎn)化成-C(S)NR13R14(其中R13和R14不是氫)，其中HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14是通過(guò)在無(wú)水醇中與NH2CN加熱而由-C(=NR13R14)-SR3轉(zhuǎn)化來(lái)的，或者通過(guò)在乙醇中用BrCN和NaOE處理而由-C(=NH)-NR13R14轉(zhuǎn)化來(lái)的；通過(guò)用(R8S)2C=NCN處理由-NHR10轉(zhuǎn)化成-NR10-C(=NCN)SR8；通過(guò)在吡啶中與ClSO2R3加熱由-NHR10轉(zhuǎn)化成-NR10SO2R3；通過(guò)用Lawesson’s試劑[2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環(huán)戊烷-2,4-二硫化物]處理由-NR10C(O)R8轉(zhuǎn)化成-NR10C(S)R3；用三氟甲磺酸酐和堿由-NHR6轉(zhuǎn)化成-NR10SO2CF3，其中R3、R6、R10、R13和R14定義如下，或者采用在US5593991中描述的方法，該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考。
其中R3是雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基或R8。
其中R6是氫、可藥用陽(yáng)離子、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、芳?；?、或C1-10鏈烷酰基。
其中R8是C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任選被取代。適當(dāng)?shù)?，n是1-10之間的整數(shù)。
其中R10和R20分別獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基。
其中R13和R14分別獨(dú)立地選自氫或任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、或任選被取代的芳基C1-4烷基，或者R13和R14與它們所連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或氮的其它雜原子的5-7元雜環(huán)。
用于羥基和咪唑上氮的合適保護(hù)基是本領(lǐng)域眾所周知的，并且描述在許多文獻(xiàn)中，例如《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，Greene T W,Wiley-Interscience,New York,1981。羥基保護(hù)基的適當(dāng)實(shí)例包括甲硅烷基醚，例如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基，和烷基醚，例如通過(guò)不定連結(jié)物(CR10R20)n的烷基鏈連接的甲基。咪唑氮保護(hù)基的適當(dāng)實(shí)例包括四氫吡喃基。
應(yīng)當(dāng)理解，其中Ar被烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基或芳基磺?；〈氖?Ⅰ)化合物是前藥，其在體內(nèi)被還原而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷硫基或芳硫基形式。
式(Ⅰ)化合物的可藥用酸加成鹽可通過(guò)已知方法制得，例如通過(guò)在適當(dāng)溶劑存在下用適當(dāng)量的酸處理式(Ⅰ)化合物來(lái)制得。
通過(guò)下述實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅僅是舉例說(shuō)明，不應(yīng)當(dāng)將其理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。合成實(shí)施例實(shí)施例22-[2-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-(1,1-二甲基)乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑按照實(shí)施例1的方法，但是用3-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-2,2-二甲基丙烯醛代替2,2-二甲基-4-戊烯醛，制得了本標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e429[M+H]+。
實(shí)施例3(+/-)-2-[(3,4-二羥基)-1,1-二甲基丁基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑向?qū)嵤├?標(biāo)題化合物(13.5mg,48umol)在8∶1丙酮∶水(0.5ml)內(nèi)的溶液中加入4-甲基嗎啉-N-氧化物(6.7mg,57umol)和一滴四氧化鋨(2.5％在2-甲基-2-丙醇中的溶液)。將該溶液在室溫(RT)攪拌過(guò)夜，并真空濃縮。把殘余物通過(guò)快速色譜法(硅膠，5-9％甲醇/二氯甲烷)純化，獲得了本標(biāo)題化合物(10mg)。MS(ES+)m/e 356[M+H]+。
實(shí)施例42-[(2-(2-羧基)-1,1-二甲基乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑向?qū)嵤├?標(biāo)題化合物(52mg,186umol)在2∶2∶3四氯化碳∶乙腈∶水(1.3ml)內(nèi)的溶液中加入高碘酸鈉(163mg,762umol)和催化劑三氯化釕(2mg)。將該溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水(5ml)，用二氯甲烷萃取該混合物。將該有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮，把殘余物通過(guò)快速色譜法(硅膠，2％甲醇/二氯甲烷，然后是在2-5％甲醇/二氯甲烷中的0.1％乙酸)純化，獲得了本標(biāo)題化合物(4mg)。MS(ES+)m/e340[M+H]+。治療方法式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽可用于制備在人或其它哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療下述類(lèi)型疾病的藥物，所述疾病由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞過(guò)量或失控生成細(xì)胞因子而加劇或引起。
式(Ⅰ)化合物能抑制促炎細(xì)胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，因此能用于治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響多種細(xì)胞和組織，這些細(xì)胞因子以及其它白細(xì)胞衍生細(xì)胞因子是多種疾病狀態(tài)和病癥的重要且關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。抑制這些促炎細(xì)胞因子有益于控制、減輕和緩和多種這些疾病狀態(tài)。
式(Ⅰ)化合物能抑制誘導(dǎo)促炎蛋白，例如COX-2，因此能用于治療，其中COX-2還有許多其它名稱(chēng)，例如前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶-2(PGHS-2)。環(huán)氧合酶(CO)途徑的這些促炎脂質(zhì)介質(zhì)是由誘導(dǎo)COX-2酶產(chǎn)生的。COX-2導(dǎo)致生成這些衍生自花生四烯酸的產(chǎn)物例如前列腺素，這些產(chǎn)物影響多種細(xì)胞和組織，它們是多種疾病狀態(tài)和病癥的重要且關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。式(Ⅰ)化合物不影響COX-1。這種對(duì)COX-2的選擇性抑制可減輕或排除由于COX-1被抑制所致的潰瘍傾向，從而實(shí)現(xiàn)抑制前列腺素(細(xì)胞保護(hù)作用所必需的)。因此抑制這些促炎細(xì)胞介質(zhì)有益于控制、減輕和緩和多種這些疾病狀態(tài)。據(jù)證實(shí)大多數(shù)重要的炎癥介質(zhì)尤其是前列腺素參與疼痛，例如參與疼痛受體的致敏、或水腫?？刂铺弁捶矫姘ㄖ委熒窠?jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽可在人或其它哺乳動(dòng)物中通過(guò)抑制COX-2酶合成來(lái)用于預(yù)防或治療。
因此，本發(fā)明提供了抑制COX-2合成的方法，包括給予有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了在人或其它哺乳動(dòng)物中通過(guò)抑制COX-2酶合成來(lái)預(yù)防或治療的方法。
因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予細(xì)胞因子干擾有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
尤其是式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽可用于在哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療下述類(lèi)型疾病，所述疾病由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如但不限于單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞過(guò)量或失控生成IL-1、IL-6、IL-8和TNF而加劇或引起。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物抑制IL-1生成的方法，包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
有許多其中過(guò)量或失控的IL-1生成加劇和/或引起該疾病的病癥。這些病癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎性疾病例如由內(nèi)毒素引起的炎性反應(yīng)或炎性腸病，結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、多發(fā)性硬化、惡病質(zhì)、骨吸收、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、和急性滑膜炎。最近的證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病和胰β細(xì)胞以及阿爾茨海默氏病聯(lián)系在一起。
另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物抑制TNF生成的方法，包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
過(guò)量或失控的TNF生成介導(dǎo)或加劇多種疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性病癥，膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦瘧疾、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉狀瘤病、骨吸收疾病例如骨質(zhì)疏松、再灌注損傷、移植體對(duì)宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥反應(yīng)、感染所致的發(fā)熱和肌痛例如流感、感染或惡性腫瘤的繼發(fā)性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的繼發(fā)性惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)并發(fā)癥)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、和熱病(pyresis)。
式(Ⅰ)化合物還可用于治療病毒感染，其中所述病毒對(duì)通過(guò)TNF的上調(diào)敏感，或在體內(nèi)引起TNF生成增加。可用本發(fā)明化合物治療的病毒是其感染結(jié)果是生成TNF的病毒，或者對(duì)式(Ⅰ)TNF抑制性化合物直接或間接的抑制作用(例如通過(guò)降低復(fù)制而起的抑制作用)敏感的病毒。這些病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒，和皰疹類(lèi)病毒，包括但不限于帶狀皰疹病毒和單純性皰疹病毒。因此，另一方面，本發(fā)明涉及治療感染了人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的方法，包括將TNF抑制有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
人們還認(rèn)識(shí)到，IL-6和IL-8都是在鼻病毒(HRV)感染期間產(chǎn)生的，并且是導(dǎo)致感冒的致病原因以及與HRV感染有關(guān)的哮喘加劇的原因(Turner等人(1998),Clin.Infec.Dis.,Vol 26,p 840；Teren等人(1997),AmJ Respir Crit Care Med vol 155,p 1362；Grunberg等人(1997),Am J RespirCrit Care Med 156:609和Zhu等人,J Clin Invest (1996),97:421)。人們還在體外證實(shí),用HRV感染肺上皮細(xì)胞導(dǎo)致生成了IL-6和IL-8(Subauste等人,J.Clin.Invest.1995,96:549)。上皮細(xì)胞代表HRV感染的初始位點(diǎn)。因此，本發(fā)明另一方面是治療以減輕由鼻病毒感染所致的炎癥、同時(shí)無(wú)需直接作用于病毒本身的方法。
式(Ⅰ)化合物也可用于治療需要抑制TNF產(chǎn)生的除人之外的哺乳動(dòng)物。用于在動(dòng)物中進(jìn)行治療性或預(yù)防性處置的TNF介導(dǎo)的疾病包括病癥例如上述疾病，特別是病毒感染。所述病毒的實(shí)例包括但不限于慢病毒屬病毒，例如馬接觸性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、visna病毒或maedi病毒，或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如豬免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒、或犬免疫缺陷病毒。
式(Ⅰ)化合物也可局部使用來(lái)治療或預(yù)防由細(xì)胞因子例如IL-1或TNF過(guò)量生成介導(dǎo)或加劇的局部疾病，例如發(fā)炎關(guān)節(jié)、濕疹、牛皮癬和其它炎性皮膚病癥例如曬斑；炎性眼睛病癥，包括結(jié)膜炎；熱病(pyresis)、疼痛以及與炎癥有關(guān)的其它病癥。
我們已經(jīng)證實(shí)式(Ⅰ)化合物還能抑制IL-8(白細(xì)胞介素-8,NAP)的生成。因此，另一方面，本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中抑制IL-8生成的方法，包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
有許多其中過(guò)量或失控的IL-8生成參與加劇和/或引起該疾病的病癥。這些疾病的特征是有大量嗜中性白細(xì)胞滲入，例如牛皮癬、炎性腸病、哮喘、心臟和腎臟再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病都與導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞趨化到炎癥位點(diǎn)的IL-8生成增加有關(guān)。與其它炎性細(xì)胞因子(IL-1、TNF、和IL-6)相反，IL-8具有促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞趨化性和活化的獨(dú)特性質(zhì)。因此，抑制IL-8生成可直接降低嗜中性白細(xì)胞滲入。
將式(Ⅰ)化合物以足以抑制細(xì)胞因子、尤其是IL-1、IL-8或TNF生成的量給藥，以將細(xì)胞因子下調(diào)到正常水平，或者在某些情況下下調(diào)到正常水平以下，從而改善或預(yù)防疾病。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，異常水平的IL-1、IL-8或TNF包括(ⅰ)水平大于或等于1微微克/ml的游離(不是結(jié)合到細(xì)胞上的)IL-1、IL-8或TNF；(ⅱ)所有結(jié)合在細(xì)胞上的IL-1、IL-8或TNF；或(ⅲ)在分別產(chǎn)生IL-1、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中存在的基本水平之上的IL-1、IL-8或TNF。
式(Ⅰ)化合物是細(xì)胞因子抑制劑、具體來(lái)說(shuō)是IL-1、IL-8和TNF抑制劑的發(fā)現(xiàn)是基于下述體外分析中式(Ⅰ)化合物對(duì)IL-1、IL-8和TNF生成的作用而完成的。
本說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“抑制IL-1(IL-8或TNF)生成”是指a)通過(guò)抑制包括但不限于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞在體內(nèi)釋放細(xì)胞因子，來(lái)將人體內(nèi)過(guò)高的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)水平降低到正常水平或正常水平以下；b)將人體內(nèi)過(guò)高的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)水平在基因水平上下調(diào)到正常水平或正常水平以下；c)通過(guò)抑制作為翻譯后事件的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)的直接合成來(lái)下調(diào)；d)將人體內(nèi)過(guò)高的細(xì)胞因子(IL-1、IL-8或TNF)水平在翻譯水平上下調(diào)到正常水平或正常水平以下。
本說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“TNF介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)”是指其中TNF通過(guò)其自身生成或通過(guò)引起其它單核因子例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8釋放而起作用的所有疾病。例如其中IL-1是主要成分、并且IL-1的產(chǎn)生或活化被TNF加劇或其分泌與TNF有關(guān)的疾病可以認(rèn)為是由TNF介導(dǎo)的疾病。
本說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子”是指影響細(xì)胞功能的所有分泌的多肽，并且是在免疫、炎癥或造血反應(yīng)中調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用的分子。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子，無(wú)論它們是由什么細(xì)胞產(chǎn)生的都包括在內(nèi)。例如，單核因子通常指由單核細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的細(xì)胞因子。然而，其它多種細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，例如天然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞。淋巴因子通常是指由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。細(xì)胞因子的實(shí)例包括但不限于白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
本說(shuō)明書(shū)所用術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子干擾量”或“細(xì)胞因子抑制量”是指，當(dāng)給予患者以預(yù)防或治療被過(guò)量或失控的細(xì)胞因子生成加劇或引起的疾病時(shí)，能使體內(nèi)細(xì)胞因子水平降至正常水平或正常水平以下的有效量的式(Ⅰ)化合物。
在本說(shuō)明書(shū)中，在短語(yǔ)“抑制細(xì)胞因子以用于治療HIV-感染患者”中提及的細(xì)胞因子是，(a)參與引發(fā)和/或維持T細(xì)胞活化和/或活化的T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制和/或(b)任意細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病所致的問(wèn)題例如惡病質(zhì)或肌肉退化的細(xì)胞因子。
因?yàn)門(mén)NF-β(也稱(chēng)為淋巴毒素)與TNF-α(也稱(chēng)為惡液質(zhì)素)有接近的結(jié)構(gòu)同源性，并且分別誘導(dǎo)類(lèi)似生物反應(yīng)和結(jié)合相同細(xì)胞受體，本發(fā)明化合物既抑制TNF-α又抑制TNF-β，所以在本說(shuō)明書(shū)中，除非具體描述，否則TNF-α和TNF-β統(tǒng)稱(chēng)為“TNF”。
最近，有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立地鑒定出了MAP激酶的一個(gè)新成員，或者稱(chēng)為CSBP、p38、或RK[參見(jiàn)Lee等人，Nature,Vol.300 n(72),739-746(1994)]。通過(guò)采用廣譜刺激，例如物理化學(xué)應(yīng)激，和用脂多糖或促炎細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子處理，在不同細(xì)胞系統(tǒng)中觀察到了這種新蛋白激酶經(jīng)由雙重磷?；幕罨?。我們已經(jīng)確定了本發(fā)明細(xì)胞因子生物合成抑制劑式(Ⅰ)化合物是CSBP/p38/RK激酶活性的有效選擇性抑制劑。這些抑制劑有助于確定炎癥反應(yīng)中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。尤其是，這是第一次確定的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可被指定活化巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子生成中的脂多糖。除了已經(jīng)指出的疾病外，還包括治療中風(fēng)、神經(jīng)創(chuàng)傷、心臟和腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病和胰β細(xì)胞、多發(fā)性硬化、肌肉退化、濕疹、牛皮癬、曬斑、和結(jié)膜炎。
在多個(gè)動(dòng)物模型中測(cè)試細(xì)胞因子抑制劑的抗炎活性。選擇對(duì)環(huán)氧合酶抑制劑相當(dāng)敏感的模型系統(tǒng)以確定細(xì)胞因子抑制劑的獨(dú)特活性。細(xì)胞因子抑制劑在很多體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著活性。最引人注目的是在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中的有效性和在內(nèi)毒素休克模型中抑制TNF生成。在后者的研究中，血漿中TNF水平的下降與存活以及免受內(nèi)毒素休克致死的保護(hù)作用有關(guān)。同樣非常重要的是，在大鼠胎兒長(zhǎng)骨器官培養(yǎng)系統(tǒng)中化合物抑制骨吸收的有效性。Griswold等人，(1988)Arthritis Rheum.31:1406-1412；Badger等人，(1989)Circ.Shock 27,51-61；Votta等人，(1994)in vitro.Bone 15,533-538；Lee等人(1993),B Ann.N.Y.Acad.Sci.696,149-170。
為了在治療中使用式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，通常依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥方法將其配制成藥物組合物。因此本發(fā)明還涉及包含有效無(wú)毒量式(Ⅰ)化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
可通過(guò)任意常規(guī)給藥途徑將式(Ⅰ)化合物、其可藥用鹽和含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物方便地給藥，例如口服給藥、局部給藥、非胃腸道給藥或吸入給藥?？蓪⑹?Ⅰ)化合物在通過(guò)常規(guī)方法把式(Ⅰ)化合物與標(biāo)準(zhǔn)藥物載體合并在一起而制得的常規(guī)劑型中給藥。還可將式(Ⅰ)化合物在與已知的另一種治療活性化合物聯(lián)合使用的常規(guī)劑型中給藥。這些方法可包括混合、制粒和壓制，或適當(dāng)時(shí)將活性組分溶解，以獲得所需制劑。應(yīng)當(dāng)理解，可藥用載體或稀釋劑的形式或特征是由與其一起混合的活性組分的量、給藥途徑以及其它眾所周知的可變因素決定的。在與制劑其它組分配伍方面，載體必須是“可接受的”，并且對(duì)其接受者無(wú)害。
所用藥物載體可以是例如固體或液體。固體載體的實(shí)例是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域眾所周知的緩釋材料，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或它們與蠟的混合物。
可采用多種藥物劑型。如果使用固體載體，可將制劑制片、以方面或小丸形式置于硬明膠膠囊中，或者制成錠劑或糖錠劑。固體載體的量可有很大不同，但是優(yōu)選為約25mg-約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，可將制劑制成糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑、無(wú)菌注射液體例如安瓿或非水液體懸浮劑。
式(Ⅰ)化合物可局部給藥，即非系統(tǒng)給藥。這包括將式(Ⅰ)化合物從外面施用在表皮口腔前庭上，和將式(Ⅰ)化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，這樣式(Ⅰ)化合物沒(méi)有顯著地進(jìn)入到血流中。與之相反，系統(tǒng)給藥是指口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥和肌內(nèi)給藥。
適于局部給藥的制劑包括適于穿過(guò)皮膚進(jìn)入發(fā)炎位點(diǎn)的液體或半液體制劑，例如搽劑、洗劑、霜?jiǎng)④浉鄤┗蚝齽?，和適于給到眼睛、耳朵或鼻子中的滴劑。對(duì)于局部給藥，活性組分的含量可以為占制劑重量的0.001％-10％w/w、例如1％-2％w/w。然而，其含量可以為占制劑重量的高達(dá)10％w/w，但是優(yōu)選占制劑重量的5％w/w以下，更優(yōu)選占制劑重量的0.1％-1％w/w。
本發(fā)明洗劑包括適于施用在皮膚或眼睛上的洗劑。眼用洗劑可包含任選含有殺菌劑的無(wú)菌水溶液，并且可通過(guò)與滴劑制備法相類(lèi)似的方法制得。施用在皮膚上的洗劑或搽劑還可包含用于促進(jìn)干燥和冷卻皮膚的試劑，例如乙醇或丙酮，和/或濕潤(rùn)劑例如甘油或油例如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明霜?jiǎng)?、軟膏劑或糊劑是活性組分的外用半固體制劑。其可通過(guò)在適當(dāng)機(jī)械輔助下、將細(xì)分散或粉末形式的活性組分單獨(dú)或在水或非水液體的溶液或懸浮液中與含脂肪或不含脂肪基質(zhì)混合而制得。所述基質(zhì)可包括烴，例如硬石蠟、軟石蠟、液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然油，例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬脂酸或油酸以及醇例如丙二醇或大粒凝膠。這種制劑可包含任意合適的表面活性劑例如陰離子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑例如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可包含懸浮劑例如天然樹(shù)膠、纖維素衍生物或無(wú)機(jī)材料例如含有硅的硅石、以及其它組分例如羊毛脂。
本發(fā)明滴劑可包含無(wú)菌水溶液或油溶液或懸浮液，并且可通過(guò)將活性組分溶于殺菌劑和/或殺真菌劑和/或任意其它適當(dāng)防腐劑的水溶液中來(lái)制備，所述水溶液優(yōu)選含有表面活性劑。然后可通過(guò)過(guò)濾使所得溶液變澄清，轉(zhuǎn)移到適當(dāng)容器中，然后密封，并通過(guò)高壓滅菌法或在98-100℃維持半小時(shí)來(lái)滅菌?；蛘?，可通過(guò)過(guò)濾將該水溶液滅菌，然后通過(guò)無(wú)菌技術(shù)轉(zhuǎn)移到容器中。適于包含在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實(shí)例有硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。適于制備油溶液的合適溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。
可將式(Ⅰ)化合物非胃腸道給藥，即靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、直腸內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥或腹膜內(nèi)給藥。皮下和肌內(nèi)形式的非胃腸道給藥通常是優(yōu)選的。用于這種給藥的適當(dāng)劑型可通過(guò)常規(guī)技術(shù)制得。式(Ⅰ)化合物還可通過(guò)吸入給藥，即通過(guò)鼻內(nèi)或口吸入給藥。用于這種給藥的適當(dāng)劑型例如氣霧劑或劑量計(jì)量吸入器可通過(guò)常規(guī)技術(shù)制得。
在本發(fā)明公開(kāi)的所有使用方法中，對(duì)于口服給藥，式(Ⅰ)化合物的日劑量?jī)?yōu)選為約0.1-約80mg/kg總體重，優(yōu)選為約0.2-30mg/kg，更優(yōu)選為約0.5-15mg/kg。對(duì)于非胃腸道給藥，式(Ⅰ)化合物的日劑量一般為約0.1-約80mg/kg總體重，優(yōu)選為約0.2-30mg/kg，更優(yōu)選為約0.5-15mg/kg。對(duì)于局部給藥，日劑量?jī)?yōu)選為0.1mg-150mg，每天給藥1-4次、優(yōu)選2次或3次。對(duì)于吸入給藥，日劑量?jī)?yōu)選為約0.01mg/kg-約1mg/kg。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽單次劑量的最佳量和間隔應(yīng)當(dāng)根據(jù)所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥劑型、途徑和位點(diǎn)、和所治療的特定病人來(lái)確定，并且可通過(guò)常規(guī)技術(shù)確定這種最佳量和間隔。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，治療的最佳療程，也就是說(shuō)對(duì)于確定天數(shù)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽每天給藥的次數(shù)和給藥天數(shù)，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)療程測(cè)試法來(lái)確定。生物學(xué)實(shí)施例在小鼠和大鼠中LPS-誘導(dǎo)的TNFα生成為了評(píng)價(jià)在嚙齒動(dòng)物中在體內(nèi)對(duì)LPS-誘導(dǎo)的TNFα生成的抑制，給小鼠和大鼠都注射LPS。小鼠方法用化合物或載體預(yù)處理得自Charles River Laboratories的雄性Balb/c小鼠(30分鐘)。預(yù)處理30分鐘后，將LPS(大腸桿菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.,St Louis,MO)以25ug/小鼠的量在25ul磷酸鹽緩沖鹽水(pH 7.0)中對(duì)小鼠腹膜內(nèi)給藥。2小時(shí)后，通過(guò)CO2吸入殺死小鼠，通過(guò)驅(qū)血法把血樣采集到肝素化采血試管中，并在冰上貯存。將血樣離心，收集血漿，并在-20℃貯存直至通過(guò)ELISA分析TNFα。大鼠方法用化合物或載體預(yù)處理得自Charles River Laboratories的雄性Lewis大鼠。確定的預(yù)處理時(shí)間后，將LPS(大腸桿菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.,St Louis,MO)以3.0mg/kg的量腹膜內(nèi)給藥。注射LPS90分鐘后，通過(guò)CO2吸入殺死大鼠，通過(guò)心臟穿刺從每只大鼠中采集肝素化全血。將血樣離心，收集血漿，以通過(guò)ELISA分析TNFα水平。ELISA方法用如Olivera等人在Circ.Shock,37,301-306,(1992)中所描述的夾層ELISA測(cè)定TNFα水平，該文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考，用倉(cāng)鼠單克隆抗鼠TNFα(Genzyme,Boston,MA)作為捕捉抗體，用多克隆兔子抗鼠TNFα(Genzyme)作為另一抗體。為了進(jìn)行測(cè)定，加入綴合有過(guò)氧化物酶的山羊抗兔抗體(Pierce,Rockford,IL)，然后加入過(guò)氧化物酶底物(含有1％過(guò)氧化脲的1mg/ml鄰苯二胺)。從用重組鼠TNFα(Genzyme)產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算從每只動(dòng)物采集的血樣中的TNFα水平。細(xì)胞因子特異性結(jié)合蛋白分析開(kāi)發(fā)放射競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合分析以給結(jié)構(gòu)-活性研究提供高再現(xiàn)性初級(jí)篩選。與使用分離的新鮮人單核細(xì)胞作為細(xì)胞因子來(lái)源和采用ELISA分析來(lái)定量測(cè)定它們的常規(guī)生物分析相比，這種放射競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合分析有很多優(yōu)點(diǎn)。除了更容易分析以外，據(jù)廣泛驗(yàn)證該結(jié)合分析與生物分析結(jié)果高度相關(guān)。開(kāi)發(fā)使用THP.1細(xì)胞的可溶性胞質(zhì)部分和放射標(biāo)記化合物的特異性及再現(xiàn)性細(xì)胞因子抑制劑結(jié)合分析。申請(qǐng)目為1993年9月的Lee等人的專(zhuān)利申請(qǐng)USSN 08/123175,USSN；申請(qǐng)日為1994年9月16目的Lee等人的PCT 94/10529；和Lee等人的Nature 300,n(72),739-746(1994年12月)描述了用于篩選藥物以鑒定出與細(xì)胞因子特異性結(jié)合蛋白(下文中稱(chēng)為CSBP)相互作用并結(jié)合的化合物的上述方法，所述文獻(xiàn)全文引入本發(fā)明以作參考。然而，為了實(shí)現(xiàn)本文目的，該結(jié)合蛋白可以呈在溶液中的分離形式，或固定形式，或者可進(jìn)行基因工程處理以在重組宿主細(xì)胞例如噬菌體展示系統(tǒng)的表面上表達(dá)，或者作為融合蛋白。或者，可在篩選方案中使用包含CSBP的全細(xì)胞或胞質(zhì)部分。無(wú)論結(jié)合蛋白的形式如何，在足以形成化合物/結(jié)合蛋白復(fù)合物的條件下將大量化合物與結(jié)合蛋白以及能形成、促進(jìn)復(fù)合物或能與所述復(fù)合物相互作用的化合物接觸，并進(jìn)行檢測(cè)。CSBP激酶分析用該分析測(cè)定CSBP-催化的32P從[a-32P]ATP到具有下述序列的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)衍生肽中蘇氨酸殘基上的轉(zhuǎn)移KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(661-681個(gè)氨基酸殘基)(參見(jiàn)Gallagher等人，“通過(guò)吡啶基咪唑來(lái)調(diào)控應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子生成抑制CSPB激酶”，BioOrganic&Medicinal Chemistry,1997,5,49-64)。
在園底96孔板(Coming出產(chǎn))中以30μl體積進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)含有(終濃度)25mM Hepes、pH 7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(Km[ATP]為p38(參見(jiàn)Lee等人，Nature 300,n72 pg.639-746(Dec.1994)))；2.5 uCi[γ-32P]ATP；0.2mM正釩酸鈉；1mM DTT；0.1％BSA；10％甘油；0.67mMT669肽；和2-4nM酵母表達(dá)、活化和純化的p38。加入[γ-32P]Mg/ATP來(lái)啟動(dòng)反應(yīng)，在37℃培養(yǎng)25分鐘。加入32P-ATP前，將抑制劑(溶于DMSO)與該反應(yīng)混合物在冰上培養(yǎng)30分鐘。DMSO終濃度為0.16％。加入10μl0.3M磷酸來(lái)中止反應(yīng)，通過(guò)在p81磷酸纖維素濾器上捕捉來(lái)從該反應(yīng)混合物中分離出磷?；?。用75mM磷酸洗滌該濾器，用β閃爍計(jì)數(shù)器定量測(cè)定所結(jié)合的32P。在這些條件下，p38的活性為400-450pmol/pmol酶，在高達(dá)2小時(shí)培養(yǎng)期間該活性與時(shí)間呈線性關(guān)系。減去不存在底物時(shí)所產(chǎn)生的值(為總值的10-15％)后，獲得了激酶活性值。
在該結(jié)合分析中，代表性式(Ⅰ)化合物-實(shí)施例1-4化合物表現(xiàn)出IC50＜50 uM的正抑制活性。
在本說(shuō)明書(shū)中引用的、包括但不限于專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)趦?nèi)的所有出版物都引入本發(fā)明以作參考，每一單獨(dú)出版物都是具體并且單獨(dú)地被指出以全文引入以作參考。
上述描述充分地公開(kāi)了包括優(yōu)選實(shí)施方案在內(nèi)的本發(fā)明。本發(fā)明具體公開(kāi)的實(shí)施方案的修飾和改進(jìn)在本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍內(nèi)。無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)相信，通過(guò)前面對(duì)本發(fā)明的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能最大限度地利用本發(fā)明。此外，本說(shuō)明書(shū)中的實(shí)施例僅是舉例說(shuō)明性的，并不是以任何方式來(lái)限制本發(fā)明范圍。其中獨(dú)占特征或特權(quán)被要求保護(hù)的本發(fā)明實(shí)施方案定義如下。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽 其中X是氧、碳、硫、或氮，或者X-R1部分是氫；V是CH或N；R1是氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、或雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)分別可任選被取代；X1是氫、XR1、任選被取代的C1-4烷基、鹵素、羥基、任選被取代的C1 -4烷氧基、任選被取代的C1-4烷硫基、任選被取代的C1-4烷基亞磺?；H2OR12、氨基、被一個(gè)C1-6烷基取代的氨基、被2個(gè)C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、或任選含有選自氧、硫或NR15的其它雜原子的5-7元N-雜環(huán)基；Rb是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基C1-4烷基；Rd是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)基C1-4烷基；R2獨(dú)立地為任選被取代的C1-4烷基，其中這兩個(gè)R2可一起形成任選被取代的C3-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基；Y是C2-4鏈烯基、羥基取代的C1-4烷基、雜環(huán)基、C(Z)OH、或N(R10)C(Z)R3；R3是C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、雜芳基、或雜芳基C1-6烷基，其中這些基團(tuán)分別可任選被取代；Ar是可任選被取代的芳基或雜芳基環(huán)；R10是氫或C1-4烷基；R12是氫、-C(Z)R13或任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳基C1-4烷基、或S(O)2R25；Z是氧或硫；R13是氫、C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、或雜芳基C1-10烷基，其中所有這些基團(tuán)都可任選被取代；R15是氫、氰基、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基；R25是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、雜芳基或雜芳烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中X是氧。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中X是碳。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中X-R1是氫。
6．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基。
7．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基。
8．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、芳基、或芳基C1-6烷基。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是任選被取代的苯基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中所述苯基被鹵素、S(O)mR8、OR8、或(CR10R20)mNR10R20取代一次或多次。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中V是氮。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中V是碳。
13．權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中Y是雜環(huán)。
14．權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中Y是C(Z)OH、或N(R10)C(Z)R3。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是2-(1,1-二甲基-3-丁烯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；2-[2-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-(1,1-二甲基)乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；(+/-)-2-[(3,4-二-羥基)-1,1-二甲基丁基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；或2-[(2-(2-羧基)-1,1-二甲基乙基]-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑；或它們的可藥用鹽。
16．含有權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
17．在哺乳動(dòng)物中治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1的化合物對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
18．權(quán)利要求17的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、菜特爾氏綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、和急性滑膜炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性病癥，膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭式陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、神經(jīng)創(chuàng)傷、CNS損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腦瘧疾、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉狀瘤病、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟和腎臟再灌注損傷、慢性腎衰竭、充血性心力衰竭、血管生成性疾病、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、移植體對(duì)宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥反應(yīng)、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)膜炎、多發(fā)性硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑、或結(jié)膜炎。
18．治療患有鼻病毒感染病的人的方法，所述方法包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽對(duì)所述人給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療CSBP激酶介導(dǎo)的疾病的式(Ⅰ)新的2－烷基取代咪唑化合物。
文檔編號(hào)A61P17/06GK1302296SQ99806499
公開(kāi)日2001年7月4日 申請(qǐng)日期1999年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月22日
發(fā)明者J·L·亞當(dāng)斯, D·李, S·B·狄倫, S·D·格列戈 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司