專利名稱：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于治療心血管疾病的藥物，特別是涉及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物。
卡托普利臨床用于治療高血壓和充血性心力衰竭等疾病，但其制備工藝較為復(fù)雜，且易被氧化及有巰基的特殊臭味。與卡托普利相比，由于酰托普利為合成卡托普利的原料，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上且無游離的巰基存在，故具有制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低，不易氧化，質(zhì)量穩(wěn)定及無特殊臭味等優(yōu)點(diǎn)。酰托普利一水化物是經(jīng)含水有機(jī)溶媒或水溶液重結(jié)晶制得，故生產(chǎn)成本進(jìn)一步下降。其為一個新化物，經(jīng)元素分析、差示熱分析、比旋度、IR、1HNMR、13CNMR、MS、UV、粉末X-射線和單晶X-射線衍射譜確證結(jié)構(gòu)。動物藥代研究證明，酰托普利一水化物可經(jīng)酯酶水解成卡托普利發(fā)揮藥效，故它為卡托普利前藥。綜上所述酰托普利一水化物為一優(yōu)于卡托普利的新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它將成為一個治療高血壓、充血性心衰、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病、腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
本發(fā)明的目的旨在克服卡托普利不足之處，提供一種制備簡單，成本低廉、質(zhì)量穩(wěn)定且無特殊臭味而有生物活性的酰托普利一水化物。 酰托普利一水化物 卡托普利本發(fā)明是將酰托普利一水化物制成片劑，膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、針劑、透皮制劑、栓劑、緩釋制劑及復(fù)方制劑等，并通過穩(wěn)定性試驗(yàn)和與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)和動物毒性、毒理等實(shí)驗(yàn)來實(shí)施的。一、酰托普利一水化物制備將L-脯氨酸97.7g(0.84mol)置于反應(yīng)瓶中，加水?dāng)嚢柚寥?，降溫?10-0℃，同時滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯152.1g(0.8mol)和1～5NNaOH溶液，使反應(yīng)液PH保持在6～10，溫度不超過20℃。加畢，于0～10℃攪拌1～3h。反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌，水溶液用6NHCL溶液調(diào)至PH1～9。析出白色固體，濾集、水洗、干燥得粗品85.2g，收率41.1％。
精制以上粗品85.2g，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮等有機(jī)溶媒或水重結(jié)晶，濾集、洗滌、干燥得73g，精制收率85％，熔點(diǎn)73.3℃，[2]20D-154.3(C1,EtOH)。
元素分析C11H17NO4S·H2O計(jì)算值％C 47.64,H 6.95,N 5.41,S 11.20實(shí)測值 C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37IRCm-1:3565(υO(shè)-H結(jié)晶水-OH)，3300-3100(υO(shè)-H，羧酸中OH)，1735(υC=O，羧酸中C=O)，1665(υC=O，硫酸中C=O)，1619(υC=O，酰胺中C=O)。1HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H， 1.96-2.24(m,4H, 2.28(S,3H,CH3CO),2.79(ddg,1H,-CHCON),3.06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH2),4.50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H2O，重水交換消失)。13C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH3),28.41( 32.10(S-CH2),47.28(N-CH2),174.15(-CON),196.09(-COOH),24.67(NCH2CH2),30.50(CH3CO-),38.38(-CH-CH3),59.13(CH-COOH),174.81(CH3COS-)。
MS:m/e 260(M+1)DSC熔點(diǎn)73.30℃。曲線上從25～88℃顯示了6.488％的失重，符合一分子結(jié)晶水的結(jié)構(gòu)。
粉末X-射線衍射譜顯示了酰托普利一水合物X-射線衍射譜。
單晶X-射線衍射譜確證了酰托普利一水化物的結(jié)構(gòu)(見

圖1)。二、酰托普利一水化物片劑的制備制備片劑時取酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，乳糖0～80％，硫酸鈣0～40％，磷酸氫鈣0～20％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，羧甲基淀粉鈉0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金屬鹽(如硬脂酸鎂)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅膠0～3％，純水0～10％。處方1000片用量用量百分比酰托普利一水化物32.00g20～50％乳糖40.00g30～60％淀粉10.00g5～20％硬脂酸鎂1.00g 0.1～1.5％5～10％淀粉漿 適量 適量制備工藝將酰托普利一水化物，乳糖和淀粉一起磨成細(xì)粉，過80目篩，混合均勻，加7％淀粉漿制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂，用6.5mm沖頭壓片，每片含酰托普利30mg。三、與治療作用有關(guān)的主要藥效試驗(yàn)1、對腎血管型高血壓犬(RHD)降壓試驗(yàn)對狹窄一側(cè)腎動脈形成的腎血管型高血壓犬(RHD)進(jìn)行試驗(yàn)，并用卡托普利作陽性對照，結(jié)果表明酰托普利一水化物的降壓作用與卡托普利相似。2、酰托普利一水化物血藥濃度與降壓效應(yīng)的關(guān)系研究上述對RHD的降壓試驗(yàn)結(jié)果表明，酰托普利一水化物和等摩爾的卡托普利給藥后，測定血液中卡托普利的量及降壓效應(yīng)，結(jié)果表明二者基本一致。3、對血管緊張素Ⅱ抑制效應(yīng)的研究上述對RHD的降壓試驗(yàn)結(jié)果表明，高血壓犬口服酰托普利一水化物2,6小時后，血液中血管緊張素Ⅱ的濃度明顯降低，與同劑量的卡托普利無明顯差異。四、酰托普利一水化物藥代動力學(xué)研究酰托普利一水化物經(jīng)體外、靜注和口服給藥后，均迅速轉(zhuǎn)化成卡托普利。五、酰托普利一水化物一般藥理研究酰托普利一水化物經(jīng)狗口服和靜注給藥后，一般藥理研究表明，其對神經(jīng)、心血管和呼吸系統(tǒng)均無異常變化。六、動物急性毒性試驗(yàn)按常規(guī)急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果如下大鼠，口服LD50＞5g/kg，靜注LD50＞2g/kg小鼠，口服LD50＞5g/kg，靜注LD50＞2g/kg七、特殊毒理試驗(yàn)1、按常規(guī)Ames試驗(yàn)，結(jié)果呈陰性。2、按常規(guī)微核試驗(yàn)，結(jié)果呈陰性。3、按常規(guī)致畸試驗(yàn)，結(jié)果呈陰性。
與卡托普利相比，由于酰托普利一水化物為合成卡托普利的原料，故具有制備工藝簡單、生產(chǎn)成本低、不易氧化，質(zhì)量穩(wěn)定及無卡托普利特殊臭味的優(yōu)點(diǎn)。動物藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，酰托普利一水化物口服后可被酯酶水解成卡托普利，藥效學(xué)研究結(jié)果表明，它與卡托普利呈現(xiàn)相同的降壓效應(yīng)，急性毒性試驗(yàn)二者具有相同的LD50值。綜上所述，酰托普利一水化物為一新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它將成為一個治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
權(quán)利要求
1.一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是元素分析C11H17NO4S·H2O計(jì)算值％C 47.64,H 6.95,N 5.41,S11.20,實(shí)測值C 47.78,H 6.78,N 5.12,S 11.37。
2.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是IRCm-1:3565(υO(shè)-H結(jié)晶水-OH)，3300-3100(υO(shè)-H，羧酸中OH)，1735(υC=0，羧酸中C=O)，1665(υC=0，硫酸中C=O)，1619(υC=0，酰胺中C=O)。
3.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是1HNMR:δ(ppm):1.17(d,3H， ,1.96-2.24(m,4H, 2.28(S,3H,CH3CO),2.79(ddg,1H,-CHCON)，3.06(dd,1H,S-CH),2.93(dd,1H,SCH),3.56(dd,2H,NCH2)，4.50(dd,1H,CH-COOH),6.86(S,2H,H2O,重水交換消失)。
4.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是13C-NMR:δ(ppm):16.56(CH-CH3),28.41( ),32.10(S-CH2),47.28(N-CH2),174.15(-CON),196.09(-COOH),24.67(NCH2CH2),30.50(CH3CO-),38.38(-CH-CH3),59.13(CH-COOH),174.81(CH3COS-)。
5.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是熔點(diǎn)73.30℃；曲線上從25～88℃顯示了6.488％的失重，符合一分子結(jié)晶的結(jié)構(gòu)。
6.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是單晶X-射線衍射譜確證酰托普利一水化物的結(jié)構(gòu)(見圖1)。
7.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是制備酰托普利一水化物時將L-脯氨酸置于反應(yīng)瓶中，加水?dāng)嚢柚寥?，降溫?10～0℃，同時滴加3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯和1～5N NaOH溶液，使反應(yīng)液PH保持在6～10，溫度不超過20℃。加畢，于0～10℃攪拌1～3h。反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌，水溶液用6NHCL溶液調(diào)至PH1～9。析出白色固體，濾集、水洗、干燥得粗品，用1∶20的含水乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮等有機(jī)溶媒或水重結(jié)晶，濾集、洗滌、干燥得精制品。
8.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分，發(fā)揮治療作用，治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病。
9.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是片劑制劑處方組成為酰托普利一水化物0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，乳糖0～80％，硫酸鈣0～40％，磷酸氫鈣0～20％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，羧甲基淀粉鈉0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸或其金屬鹽(如硬脂酸鎂)0.1～1.5％，滑石粉0～6％，微粉硅膠0～3％，純水0～10％。
10.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利一水化物，其特征是還可以制成膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、針劑、透皮制劑、栓劑、緩釋劑及復(fù)方制劑等。
全文摘要
酰托普利一水化物為合成卡托普利原料,具有制備工藝簡單,生產(chǎn)成本低、不易氧化、質(zhì)量穩(wěn)定及無卡托普利巰基的特殊臭味等優(yōu)點(diǎn)。酰托普利一水化物是在含水有機(jī)溶媒或水溶液中重結(jié)晶制得,故使生產(chǎn)生成本更為明顯降低。酰托普利一水化物與酰托普利和卡托普利一樣,呈明顯的降壓效應(yīng),將成為一個治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病、腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
文檔編號A61K31/40GK1298873SQ99124229
公開日2001年6月13日 申請日期1999年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月9日
發(fā)明者謝美華, 高達(dá)敏, 趙炎青, 王愛民 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院