專利名稱：三氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種新型三氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法。
真菌感染是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病。由于近年來(lái)臨床上廣譜抗生素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的大量應(yīng)用及艾滋病的流行，導(dǎo)致人體抵抗力下降，真菌病尤其是深部真菌病的發(fā)病率大幅度上升，深部真菌病已成為一些重要疾病的主要死亡原因。但就目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物而言，存在毒副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠(yuǎn)不能滿足治療需要?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的抗真菌藥物主要是作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺、芐胺類和作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑類等。但至今還未見(jiàn)有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代芐基氨基)-2-丙醇類化合物及其抗真菌活性的報(bào)道。
本發(fā)明的目的是提供一種高效、低毒、廣譜的新型抗真菌化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代芐基氨基)-2-丙醇類化合物及其制備方法。
化合物結(jié)構(gòu)通式如下 其中，R基為苯環(huán)上的各種取代基，取代位置可以是苯環(huán)上的2位、3位、4位、5位。R基可以是以下取代基單取代，也可以是以下取代基組合成多取代。1．鹵素，如F、Cl、Br、I；2．脂肪鏈，如甲基、乙基、叔丁基、叔戊基等；3．吸電子取代基和推電子取代基，如氰基、硝基、甲氧基等；4．立體取代基和疏水性取代基，如叔丁基等。本發(fā)明的化合物合成反應(yīng)流程如下 (1)間二氟苯(Ⅰ)與氯乙酰氯在無(wú)水AlCl3中發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(Ⅱ)；(2)2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(Ⅱ)與三氮唑、氯化三乙基芐基銨(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0℃～5℃反應(yīng)5小時(shí)，接著在室溫反應(yīng)12小時(shí)，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(Ⅲ)；(3)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(Ⅲ)與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應(yīng)生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(Ⅳ)；(4)以取代甲苯(Ⅴ)在四氯化碳中，加入少量的過(guò)氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，采用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴化生成取代溴芐(Ⅵ)，取代甲苯的R基同前所述，按需選擇，可參見(jiàn)表1所列；(5)取代溴芐(Ⅵ)與甲胺醇溶液反應(yīng)生成取代-N-甲基-芐胺(Ⅶ)；(6)取代-N-甲基-芐胺(Ⅶ)與1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(Ⅳ)在甲醇中，氫氧化鈉存在條件下，反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。
其余目標(biāo)化合物以不同的取代甲苯(V)為合成原料，如表1所列，重復(fù)實(shí)施例I中的步驟，便能合成所需的三氮唑醇類抗真菌化合物。
所得的各目標(biāo)化合物的熔點(diǎn)采用毛細(xì)管測(cè)定法測(cè)定。元素分析儀為MOD-1106型。紅外光譜儀為HITACHI270-50型，KBr壓片。核磁共振儀為BrukerAC-300P型，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑。質(zhì)譜儀為MAT-212型，EI源，70ev。表2列出了18種目標(biāo)化合物的檢測(cè)結(jié)果。
表1 18種目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率和理化性質(zhì)數(shù)據(jù) 注1C，H，N三種元素分析的測(cè)定值與理論計(jì)算值相差小于0．3％。
表2 18種目標(biāo)化合物核磁共振氫譜、紅外光譜、質(zhì)譜數(shù)據(jù)
本發(fā)明合成的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代芐基氨基)-2-丙醇類化合物具有抗真菌作用，下面闡述其藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果。(一)實(shí)驗(yàn)方法采用體外抑菌實(shí)驗(yàn)方法1．材料與方法(1)試驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)選用了以下7種常見(jiàn)的人體致病標(biāo)準(zhǔn)真菌株作為篩選對(duì)象，其中球菌2個(gè)，深部絲狀真菌3個(gè)，淺部絲狀真菌2個(gè)。白色念珠菌(Candida albicans)新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenckii)緊密著色菌(Fonsecaea compacta)煙曲霉(Aspergillus fumigatus)紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)羊毛狀小孢子菌(Microsporum canis)(2)試驗(yàn)方法菌懸液配制1)球菌經(jīng)YEPD液體培養(yǎng)基35℃，16小時(shí)，兩次活化，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整濃度至1×104～1×105／ml。2)絲菌經(jīng)SDA斜面35℃，一周，兩次活化，加RPM1640液體培養(yǎng)基并用吸管吹打，經(jīng)四層紗布過(guò)濾，使孢子游離于RPM1640液中，計(jì)數(shù)，調(diào)整濃度至1×104～1×105孢子／ml。藥液配制取8．0mg／ml的DMSO藥物儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn)前用RPM1640稀釋成640ug／ml。接種96孔板1號(hào)孔加RPM1640 100μl作空白對(duì)照，3-12號(hào)孔各加菌懸液100μl，2號(hào)孔加菌懸液180μl和藥液20μl，2-11號(hào)孔10級(jí)倍比稀釋，各孔藥物濃度分別為80、40、20、10、5、2．5、1．25、0．625、0．3125、0．16μg／ml。12號(hào)孔不加藥液，作陽(yáng)性對(duì)照。培養(yǎng)及檢測(cè)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照孔光密度值(OD值)為100％，以光密度值比陽(yáng)性對(duì)照孔低80％或80％以上的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIC)。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3，所有18化合物的抗真菌活性系首次報(bào)道表3各目標(biāo)化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，μg／ml) (1)從對(duì)7種常見(jiàn)致病真菌的初步體外抑菌試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看，化合物抗深部真菌的效果都較好。(2)對(duì)煙曲霉的抗菌活性與酮康唑的活性相似，克服了三氮唑醇類化合物對(duì)此菌無(wú)效的缺點(diǎn)，說(shuō)明該類化合物比其它三氮唑醇類化合物(如氟康唑類似物)的抗真菌譜更廣。(7)大多數(shù)化合物的抗白色念珠菌活性高于酮康唑，對(duì)淺部真菌如羊毛狀小孢子菌、紅色毛癬菌的抗真菌活性與酮康唑相當(dāng)。(8)在以上18個(gè)化合物中，化合物17，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{[N-甲基-N-(1，1-二甲基乙基)-芐基]-氨基}-2-丙醇的抗真菌活性最高，它不僅對(duì)羊毛狀小孢子菌、紅色毛癬菌等淺部真菌活性很高，而且對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌等深部真菌，以及對(duì)氟康唑沒(méi)有效果的煙曲霉的抗真菌活性很高，有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)與積極效果本發(fā)明的化合物具有不同的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬的優(yōu)點(diǎn)，為制備新的抗真菌藥物提供了一類新的化合物。
權(quán)利要求
1．一種三氮唑醇類化合物，其特征在于該類化合物的結(jié)構(gòu)為 其中，R基為苯環(huán)上的各種取代基，取代位置可以是苯環(huán)上的2位、3位、4位、5位。R可以是以下取代基單取代，也可以是以下取代基組合成多取代。(1)．鹵素，如F、Cl、Br、I；(2)．脂肪鏈，如甲基、乙基、叔丁基、叔戊基等；(3)．吸電子取代基和推電子取代基，如氰基、硝基、甲氧基等；(4)．立體取代基和疏水性取代基，如苯甲?；?、叔丁基等。
2．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為4-叔丁基。
3．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為4-叔戊基。
4．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為2，4-二氯。
5．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為3-溴。
6．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為4-苯甲酰基。
7．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為4-氰基。
8．按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于R基為4-甲氧基。
9．權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于合成反應(yīng)流程如下 (1)間二氟苯與氯乙酰氯在無(wú)水AlCl3中發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮；(2)2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮與三氮唑、氯化三乙基芐基銨(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0℃～5℃反應(yīng)5小時(shí)，接著在室溫反應(yīng)12小時(shí)，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮；(3)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應(yīng)生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽；(4)以取代甲苯在四氯化碳中，加入少量的過(guò)氧化二苯甲酰為引發(fā)劑，采用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴化生成取代溴芐；(5)取代溴芐與甲胺醇溶液反應(yīng)生成取代-N-甲基-芐胺；(6)取代-N-甲基-芐胺與1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽在甲醇中，氫氧化鈉存在條件下，反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。
10．權(quán)利要求1所述化合物用于制備抗真菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了三氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法,即1－(1H－1,2,4－三唑－1－基)－2－(2,4－二氟苯基)－3－(N－甲基－N－取代芐基氨基)－2－丙醇類化合物。其合成途徑為間二氟苯通過(guò)氯乙酰氯?；?、接三氮唑、再環(huán)氧化生成1－[2－(2,4－二氟苯基)－2,3－環(huán)氧丙基]－1H－1,2,4三唑甲磺酸鹽。取代甲苯溴化后,與甲胺反應(yīng)得取代－N－甲基—芐胺。取代－N－甲基—芐胺和1－[2－(2,4－二氟苯基)－2,3－環(huán)氧丙基]－1H－1,2,4－三唑甲磺酸鹽反應(yīng)得目標(biāo)化合物。該類化合物活性高、毒性低、抗真菌譜廣,可用來(lái)制備抗真菌藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK1292378SQ9911691
公開(kāi)日2001年4月25日 申請(qǐng)日期1999年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月24日
發(fā)明者張萬(wàn)年, 季海濤, 周有駿, 呂加國(guó), 朱駒, 劉曉玲, 張雷, 朱杰 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)