專利名稱：改進(jìn)的體內(nèi)局部無創(chuàng)傷用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括因滲透劑適合性而能夠透入屏障中的孔的分子排列的制劑，盡管所述孔的平均直徑小于滲透劑的平均直徑。所述滲透劑可以輸送活性劑，或者能夠在所述滲透劑進(jìn)入所述孔后使活性劑透過孔。本發(fā)明特別涉及所述制劑的新型添加劑諸如稠度增量劑、抗氧化劑或殺菌劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這類制劑的制備方法和用途，其中所述的活性劑選自皮質(zhì)類固醇。最后，本發(fā)明涉及一種用于制備所有這類制劑的方法。
任何藥物作用的功效均是一種多參數(shù)函數(shù)，其中藥物的內(nèi)在功效、累積量以及消除動力學(xué)特性均起作用。盡管前者完全由藥物的化學(xué)組成來決定，但是后兩個參數(shù)對藥劑的蓋侖派醫(yī)學(xué)特性敏感且還取決于藥劑的施用部位和比例。
在醫(yī)學(xué)以及藥物工業(yè)上，選擇正確的藥物施用方式和類型與發(fā)現(xiàn)合適的活性劑同樣重要。例如，如果經(jīng)表皮給予的藥物不能夠進(jìn)入和/或通過皮膚屏障，盡管它具有較高的內(nèi)在功效，那么這類藥物也沒有實(shí)用價值。這一結(jié)論對于易于進(jìn)入皮膚而消除過快以致于不能完全產(chǎn)生所需的生物作用的藥物而言也同樣真實(shí)。在每種情況中，使藥劑最佳化可能有幫助作用。設(shè)計改進(jìn)的蓋侖制劑遠(yuǎn)比發(fā)明相應(yīng)的新化學(xué)個體更快速且費(fèi)用更為低廉。
本領(lǐng)域中已經(jīng)公知給由兩親物質(zhì)構(gòu)成的膜添加表面活性劑可以改變膜對多孔屏障中的孔的適合性。此外，已經(jīng)建議可以將這一事實(shí)通過將活性劑混入由至少一層或多層兩親分子或兩親載體物質(zhì)構(gòu)成的相應(yīng)膜包圍的微型液滴和/或結(jié)合在其上并懸浮于合適的液體介質(zhì)中而用于使活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)入皮膚和/或通過皮膚。這些制劑以自動最佳化活性劑載體為基礎(chǔ)，所述的載體可以借助于其對孔的極高適合性而透入諸如皮膚這樣的多孔屏障。這一內(nèi)容更具體地描述在我們早期的申請EP475160B1、PCT/EP96/04526、PCT/EP98/5539和PCT/EP98/6750中，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
然而，盡管上述引用的現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)教導(dǎo)了包括高度適合局部給藥的適于使活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)入和/或通過諸如人體皮膚這樣的屏障的活性劑載體的制劑，但是這些制劑仍然能夠按照特定蓋侖派醫(yī)學(xué)特性最佳化以便提高儲存和應(yīng)用的實(shí)用性。這在涉及某些諸如制劑的粘度、對氧化性降解的化學(xué)耐受性和/或制劑的微生物穩(wěn)定性這樣的蓋侖派醫(yī)學(xué)特性的情況中具有特別的真實(shí)性。
為了避免重復(fù)治療，例如鑒于可能引起的副作用，且為了獲得較高的局部活性劑濃度，當(dāng)通過擴(kuò)大所用制劑的施用面積和/或?qū)雍穸瓤梢赃_(dá)到這一目的時，有必要適當(dāng)調(diào)節(jié)制劑的粘度。因此改變制劑的粘度是一種避免連續(xù)治療許多次或者使活性劑粘度適當(dāng)提高的適宜方式。
與儲存相關(guān)的難題最常見的是因制劑對其成分的氧化性降解缺乏化學(xué)耐受性而產(chǎn)生的。當(dāng)制劑與環(huán)境的空氣中的氧氣接觸時，上述難題顯然不僅對施用前制劑在容器內(nèi)部的儲存過程中來說是重要的，而且對在施用部位上的施用過程中來說也是重要的。與制劑成分相關(guān)的任何氧化過程不僅可以使載體和活性劑分子降解且由此持續(xù)破壞載體和活性劑的特性，而且甚至可導(dǎo)致形成自由基，這些自由基隨后進(jìn)一步對載體和活性劑分子發(fā)生化學(xué)侵蝕且由此導(dǎo)致制劑中的成分的降解加速。確保適當(dāng)儲存和應(yīng)用始終與防止制劑成分的氧化性降解相關(guān)。
另一種與儲存相關(guān)的難題在于防止制劑受到諸如細(xì)菌和真菌這樣的微生物影響，因?yàn)檫@種情況可導(dǎo)致載體成分和相關(guān)的活性劑發(fā)生降解。微生物損害不僅降低或消除載體透入的能力和活性劑的活性，而且可以進(jìn)一步導(dǎo)致藥物施用過程中產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。因此，所述制劑不僅應(yīng)在應(yīng)用前的儲存過程中防止它受到微生物影響，而且一旦需要因施用藥物的目的而打破容器時也應(yīng)保持其不受影響。
上述涉及活性劑難以轉(zhuǎn)運(yùn)入和/或通過皮膚的難題以及進(jìn)一步涉及蓋侖派醫(yī)學(xué)特性的難題對許多皮質(zhì)類固醇皮膚用藥來說是十分常見的。鹽皮質(zhì)類固醇和糖皮質(zhì)激類固醇(下文更一般地統(tǒng)稱為術(shù)語“皮質(zhì)類固醇”)約占目前可在柜臺上銷售的所有皮膚用藥的三分之一。例如，為了局部治療炎癥疾病，通常使用皮質(zhì)類固醇，而且尤其是在治療基于過敏的癥狀中將皮質(zhì)類固醇廣泛用于系統(tǒng)性療法。
因此就最有效的皮質(zhì)類固醇活性劑而言每平方厘米給予幾微克劑量直到就藥物能效較低而言每平方厘米給予幾毫克的情況十分常見。過度接受這種限制降低了濃度驅(qū)動藥物透入皮膚的功效在治療上可接受的水平以下；過度接受這類藥物的用量可以導(dǎo)致不可耐受的局部乃至全身性副作用，或者不能單純通過傳統(tǒng)的蓋侖制劑實(shí)現(xiàn)。
例如，通過提高表皮藥物濃度可以增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)入皮膚的比率；通過生產(chǎn)局部緩釋型藥物可以解決活性劑消除過快的難題。然而，在皮膚上使用高度濃縮的藥物溶液會引起活性劑沉淀在皮膚上的危害且更為可能的是產(chǎn)生不需要的副作用。例如，許多緩釋制劑具有的較高的潛在皮膚刺激性是使用這類藥物進(jìn)行成功治療的嚴(yán)重障礙。主要原因之一在于目前使用的皮膚軟膏或乳劑一般含有至少0.1％且有時達(dá)5％的活性組分以及相對較高用量的皮膚滲透促進(jìn)劑以便流體化，即使皮膚“軟化”，然而，這也對皮膚有害。這在重復(fù)使用這類藥物和/或?qū)⑦@類藥物高度濃縮時尤其是真實(shí)的，它通常產(chǎn)生諸如皮膚萎縮這樣的嚴(yán)重的副作用，然后迫使治療中斷。即使為獲得足夠的活性劑濃度而必需重復(fù)治療所引起的不需要的嚴(yán)重副作用能夠得到避免，但傳統(tǒng)蓋侖制劑一般也缺乏生物作用功效和期限。
鑒于上文所述的困難和難題，需要擁有一種以高度適合性活性劑載體為基礎(chǔ)的制劑，它比傳統(tǒng)洗劑或乳劑形式的類似藥物更為有效且可以產(chǎn)生比所述類似藥物更長的所需生物功能，而由重復(fù)治療引起的嚴(yán)重副作用可以得到減少乃至消除。此外，需要擁有一種以能夠使皮質(zhì)類固醇活性劑轉(zhuǎn)運(yùn)入和/或通過皮膚的高度適合性活性劑載體為基礎(chǔ)的制劑，其中可以將該制劑的粘度進(jìn)行調(diào)節(jié)以便能夠擴(kuò)大施用面積和/或?qū)雍穸?，從而避免重?fù)治療。如果在儲存和應(yīng)用過程中能夠防止這種制劑的氧化性降解和微生物損害，那么它也是極為需要的。
本發(fā)明的目的在于解決上述難題。尤其是解決有關(guān)特別最佳化的高度適合性活性劑載體的儲存和應(yīng)用方面的難題。
本發(fā)明的另一個目的是在關(guān)于充分控制經(jīng)皮和/或皮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)這類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)皮質(zhì)類固醇制劑方面克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。此外，將皮質(zhì)類固醇制劑的粘度進(jìn)行調(diào)節(jié)并防止它們受到氧化性降解和微生物的損害。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備這類無創(chuàng)傷用制劑的方法。
在所附的獨(dú)立權(quán)利要求中限定了本發(fā)明對這些目的的解決方法。
從屬權(quán)利要求的主題提供了使用特殊特性的便利解決方法。
如上所述，在本文引用的參考文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了以高度適合性活性劑載體為基礎(chǔ)的制劑的制備方法和用途。從這些文獻(xiàn)中可以一般性地了解到向某些這類制劑中添加稠度增量劑和抗氧化劑(例如，參見PCT/EP96/04526；權(quán)利要求18)。然而，該文獻(xiàn)教導(dǎo)的內(nèi)容是一種一般性的原則，沒有任何實(shí)用價值，因?yàn)樗@然缺乏對應(yīng)用的任何說明。例如，它對添加能夠調(diào)節(jié)制劑中藥物應(yīng)用劑量的稠度增量劑來說尤其真實(shí)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，因?yàn)橹饕P(guān)注最終的藥物作用，所以這種添加過程顯然可以不受簡單試驗(yàn)和誤差法或偶然因素的影響。此外，適當(dāng)選擇所添加的抗氧化劑或殺菌劑的類型和用量是必不可少的，因?yàn)樗@然會影響制劑的儲存和應(yīng)用。
從現(xiàn)有技術(shù)中得知將皮質(zhì)類固醇用作與高度適合性活性劑載體結(jié)合的活性劑(參見PCT/EP96/04526；權(quán)利要求15；PCT/EP91/01596的實(shí)施例173-175)。不過，就所述的添加劑而言，該公開文獻(xiàn)為將所述活性劑加入所述活性劑載體提供了不超過一般性的原則而沒有任何進(jìn)一步的說明，然而，它對于藥物的施用來說是必不可少的。因此，所述的現(xiàn)有技術(shù)僅一般性地教導(dǎo)了將皮質(zhì)類固醇用作評價孔透入率的測試用活性劑，而沒有教導(dǎo)以含皮質(zhì)類固醇的高度適合性活性劑載體為基礎(chǔ)的可用皮膚用藥產(chǎn)品的制備方法。它由混入高度適合性載體的氫化可的松總量說明(PCT/EP91/01596的實(shí)施例173-17510微克/約100mg干重的活性劑載體)。以制劑總干重為基準(zhǔn)，約0.1/mille氫化可的松的極低相對比例遠(yuǎn)未達(dá)到有治療作用的藥物濃度且也遠(yuǎn)未達(dá)到本申請中給出的任何皮質(zhì)類固醇濃度。
此外，即使獲得了更加系統(tǒng)性的藥物作用，或者獲得了更為局部的藥物作用，但現(xiàn)有技術(shù)并沒有教導(dǎo)如何實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇的特殊應(yīng)用。因此，分別解決所用以高度適合性活性劑載體為基礎(chǔ)的皮質(zhì)類固醇皮膚用藥的系統(tǒng)性和非系統(tǒng)性藥物作用難題是必要的，因?yàn)檫@是本申請需要做的工作。
此外，一般來說，局部非全身給予和主要全身給予皮質(zhì)類固醇皮膚用藥伴隨的問題在于類似于氫化可的松這樣的更為緩慢起作用的活性劑僅表現(xiàn)出相相當(dāng)短和弱的活性，而諸如潑尼卡酯(prednicarbat)或去炎松衍生物這樣的更為近期開發(fā)的相關(guān)活性劑更為有效且起作用的時間較長，但它們對身體卻更為有害，因?yàn)槿绻愿叨葷饪s和/或重復(fù)施用它們，則它們可以引起嚴(yán)重的副作用。
與此相反，可以將由高度適合性活性劑載體介導(dǎo)的局部皮質(zhì)類固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行系統(tǒng)性改變，由此顯著減少乃至避免了嚴(yán)重的副作用。根據(jù)確切施用條件和載體設(shè)計的不同，100％-5％以下的局部給予的藥物可以沉積入最外側(cè)的皮膚區(qū)域。低面積劑量有利于藥物保留在皮膚內(nèi)，而較大量的藥物可根據(jù)全身循環(huán)來改變分布。在通過所述載體單一經(jīng)表皮給予皮質(zhì)類固醇后能夠達(dá)到有治療意義的血藥濃度，同時還可以將血藥濃度的水平保持在百分之幾以下。
令人意外的是，與從皮質(zhì)類固醇選擇的活性劑一起使用這類高度適合性活性劑載體以提供從未有過的小單位面積劑量的生物有效性的產(chǎn)品。正如下文所說明的，當(dāng)通過高度適合性活性劑載體在完整皮膚上給予所有測試用皮質(zhì)類固醇時，它們均產(chǎn)生了功效(2-10倍)和作用期限(達(dá)5倍)。與現(xiàn)有技術(shù)含有皮質(zhì)類固醇的軟膏和乳劑相反，在高度適合性活性劑載體中含有少量皮質(zhì)類固醇足以達(dá)到良好的藥物生物作用。
一般來說，從表面擦掉物質(zhì)可縮短常用乳劑或洗劑的治療作用。本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)在于使用以高度適合性活性劑載體為基礎(chǔ)的制劑沒有觀察到這類問題，由此這類制劑可以產(chǎn)生遠(yuǎn)高于相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)藥物的生物作用。這是因?yàn)檫@類高度適合性活性劑載體可以使藥物儲存在存活皮膚部分中而不是停留在皮膚表面上。本發(fā)明特性的特征在于一種包括因滲透劑適合性而能夠透入屏障中的孔的分子排列的制劑，盡管所述孔的平均直徑小于滲透劑的平均直徑，但條件是所述滲透劑可以輸送活性劑，或者能夠在滲透劑進(jìn)入孔后使活性劑透過孔，該制劑包括至少一種稠度增量劑和/或至少一種抗氧化劑和/或至少一種殺菌劑，其中所述稠度增量劑的用量使所述制劑粘度增加到高于相應(yīng)未增稠制劑的粘度至5Nm/s的最大值以便能夠在施用區(qū)域上分布并保留在其上，所述抗氧化劑的用量可以使氧化指數(shù)的增量每6個月減少100％以下，所述殺菌劑的用量可以在4天的期限后使制劑總量每g添加的1百萬個病菌的細(xì)菌計數(shù)就需氧細(xì)菌而言下降至100個以下，就腸道細(xì)菌而言下降至10個以下，而就銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌而言下降至1個以下。由此能夠?qū)⒅苿┑膬Υ嫫诤蛻?yīng)用期延長并有利地增加制劑的實(shí)用性。
如果按照使制劑的粘度增加至1Nm/s且更優(yōu)選增加至0.2Nm/s的用量添加所述的至少一種稠度增量劑，那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
此外，如果按照使氧化指數(shù)的增量每12個月減少100％以下且更優(yōu)選每12個月減少50％以下的用量添加所述的至少一種抗氧化劑，那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
對于包括大豆磷脂酰膽堿作為主要降解物質(zhì)的制劑來說，使氧化指數(shù)的增量每12個月減少0.45個單位以下、優(yōu)選減少0.22個單位以下且甚至更優(yōu)選減少0.1個單位以下。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照下述用量添加所述的至少一種殺菌劑該用量可以在3天的期限后、更優(yōu)選在1天的期限后使制劑總量每g添加的1百萬個病菌的細(xì)菌計數(shù)就需氧細(xì)菌而言下降至100個以下、就腸道細(xì)菌而言下降至10個以下而就銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌而言下降至1個以下。
如果抗氧化劑選自下列物質(zhì)，那么它是優(yōu)選的合成的酚類抗氧化劑，諸如丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)和二叔丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XX等)、叔丁基氫醌(TBHQ)、棓酸丙酯(PG)、1-O-己基-2，3，5-三甲基氫醌(HTHQ)；芳香胺類(二苯胺、對烷硫基鄰茴香胺、乙二胺衍生物、咔唑、四氫茚并吲哚)；酚類和酚酸類(愈創(chuàng)木酚、氫醌、香草醛、棓酸及其酯類、原兒茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水楊酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、丁子香酚)；生育酚類(包括(α、β、γ、δ生育酚)及其衍生物諸如生育酚?；a(chǎn)物(例如乙酸生育酚酯、月桂酸生育酚酯、肉豆蔻酸生育酚酯、棕櫚酸生育酚酯、油酸生育酚酯、亞油酸生育酚酯等或任意其它合適的硫辛酸生育酚酯))、生育酚-POE-琥珀酸酯；trolox和相應(yīng)的酰胺和硫代羧酰胺類似物；抗壞血酸及其鹽、異抗壞血酸、(2或3或6)-o-烷基抗壞血酸類、抗壞血酸酯類(例如6-o-月桂?；?L-抗壞血酸、6-o-肉豆蔻?；?L-抗壞血酸、6-o-棕櫚?；?L-抗壞血酸、6-o-油?；?L-抗壞血酸或6-o-亞油酰基-L-抗壞血酸等)。此外，可以有利地使用各種干擾氧化的藥物、包括但不限于非甾類消炎藥(NSAIDs，諸如吲哚美辛、雙氯酚酸鈉、甲滅酸、氟芬那酸、保泰松、羥基保泰松、乙酰水楊酸、萘普生、雙氟尼酸、布洛芬、酮基布洛芬、炎痛喜康、青霉胺、二硫青霉胺、伯氨喹、米帕林、氯喹、羥氯喹、硫唑嘌呤、苯巴比妥、對乙酰氨基酚；氨基水楊酸類和衍生物；甲氨喋呤、丙丁酚；抗心律失常藥(胺碘酮、茚丙胺、阿索卡諾)、氨溴索、他莫昔芬、b-羥基他莫昔芬；鈣拮抗劑(硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平)；β-受體阻斷劑(阿替洛爾、普萘洛爾、奈必洛爾)；還可以使用優(yōu)選氧化的化合物，諸如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫脲；螯合劑，諸如EDTA、GDTA、甲磺酸去鐵胺；混合型內(nèi)源性防御系統(tǒng)，諸如轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、鐵蛋白、血漿銅蘭蛋白(cearuloplasmin)、觸珠蛋白、血凝乳酶(haemopexin)、清蛋白、葡萄糖、泛醌醇-10；酶抗氧化劑，諸如超氧化物歧化酶和具有類似活性的金屬配合物，包括過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶以及少量復(fù)合物分子諸如β-胡蘿卜素、膽紅素、尿酸；類黃酮(黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、查耳酮類(Chacones)、花色素苷類)、N-乙酰半胱氨酸、美司鈉、谷胱甘肽、硫組氨酸衍生物、三唑類；單寧類、肉桂酸、羥基肉桂酸及其酯類(香豆酸類和酯類、咖啡酸及其酯類、阿魏酸、(異)綠原酸、芥子酸)；香料提取物(例如來自丁子香、肉桂、一串紅、迷迭香、肉豆蔻、oregamo、眾香子、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡斯酸(carsolic acid)、迷迭香酸、迷迭香二酚(rosmaridiphenol)、2，5-二羥苯甲酸、阿魏酸；燕麥粉提取物，諸如avenanthramide 1和2；硫醚類、二硫醚類、亞砜類、四硫化烷基秋蘭姆；肌醇六磷酸、甾類衍生物(例如U74006F)；色氨酸代謝物(例如3-羥基犬尿氨酸、3-羥基-2-氨基苯甲酸)；和有機(jī)硫?qū)僭鼗铩?br> 特別地，BHA或BHT的優(yōu)選濃度為0.001-2重量％、更優(yōu)選0.0025-0.2重量％，且最優(yōu)選0.005-0.02重量％；TBHQ和PG的優(yōu)選濃度為0.001-2重量％、更優(yōu)選0.005-0.2重量％，且最優(yōu)選0.01-0.02重量％；生育酚的優(yōu)選濃度為0.005-5重量％、更優(yōu)選0.01-0.5重量％，且最優(yōu)選0.05-0.075重量％；抗壞血酸酯類的優(yōu)選濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.15重量％；抗壞血酸的優(yōu)選濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.1重量％；亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸氫鈉的優(yōu)選濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.15重量％；硫脲的優(yōu)選濃度為0.0001-2重量％、更優(yōu)選0.0005-0.2重量％，且最優(yōu)選0.001-0.01重量％、最典型的是0.005重量％；半胱氨酸的優(yōu)選濃度為0.01-5重量％、更優(yōu)選0.05-2重量％，且最優(yōu)選0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；一硫代甘油的優(yōu)選濃度為0.01-5重量％、更優(yōu)選0.05-2重量％，且最優(yōu)選0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；NDGA的優(yōu)選濃度為0.0005-2重量％、更優(yōu)選0.001-0.2重量％，且最優(yōu)選0.005-0.02重量％、最典型的是0.01重量％；谷胱甘肽的優(yōu)選濃度為0.005-5重量％、更優(yōu)選0.01-0.5重量％，且最優(yōu)選0.05-0.2重量％、最典型的是0.1重量％；EDTA的優(yōu)選濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.2重量％、最典型的是0.05-0.975重量％；檸檬酸的優(yōu)選濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-3重量％，且最優(yōu)選0.01-0.2重量％、最典型的是0.3-2重量％。
在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的殺菌劑選自短鏈醇類，包括乙醇和異丙醇、氯丁醇、芐醇、氯芐醇、二氯芐醇、六氯苯酚(hexachlorophene)；酚類化合物，諸如甲酚、4-氯-間甲酚、對氯間二甲苯酚、二氯苯酚(dichlorophene)、六氯苯酚(hexachlorophene)、聚乙烯吡咯烷酮碘；對羥基苯甲酸酯、特別是對羥基苯甲酸烷基酯諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯；酸類，諸如山梨酸、苯甲酸及其鹽；季銨化合物，諸如烷銨鹽，例如其溴化物、諸如苯扎氯銨或苯扎溴銨這樣的芐烷銨鹽、十六烷三甲銨鹽例如十六烷三甲基溴化銨、phenoalkecinium鹽諸如溴化度米芬、十六烷基氯化吡啶鎓和其它鹽；還有汞化合物，諸如乙酸苯汞、硼酸苯汞或硝酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯己定或其葡糖酸鹽；或來源于生物的任意具有抗菌活性的化合物；或它們的混合物。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇、丙醇、丁醇或芐醇這樣的短鏈醇類的體相濃度達(dá)到10w％、更優(yōu)選達(dá)到5重量％，且最優(yōu)選0.5-3重量％的范圍，氯丁醇的體相濃度優(yōu)選在0.3-0.6重量％的范圍；此外，對羥基苯甲酸甲酯這樣的對羥丙基苯甲酸酯類的體相濃度在0.05-0.2重量％的范圍；對羥基苯甲酸丙酯的體相濃度在0.002-0.02重量％的范圍；山梨酸的體相濃度在0.05-0.2重量％的范圍；而苯甲酸的體相濃度優(yōu)選在0.1-0.5重量％的范圍；酚類，二氯苯氧氯酚的體相濃度在0.1-0.3重量％的范圍；且氯己定的體相濃度優(yōu)選在0.01-0.05重量％的范圍。
此外，如果稠度增量劑選自下列物質(zhì)，那么它是優(yōu)選的諸如部分醚化的纖維素衍生物這樣的藥物上可接受的親水性聚合物，包括羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素；完全合成的親水性聚合物，包括聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯類、聚(羥乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羥丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈、甲代烯丙基磺酸鹽、聚乙烯類、聚氧乙烯類、聚乙二醇類、聚乙二醇-丙交酯、聚乙二醇-二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇類、聚(丙基甲基丙烯酰胺)、富馬酸丙二醇-乙二醇共聚物、伯洛沙姆類、聚天冬酰胺、(肼交聯(lián)的)透明質(zhì)酸、硅氧烷；天然樹膠，包括藻酸鹽、鹿角菜膠、瓜耳膠、明膠、西黃蓍膠、(酰胺化的)果膠、黃原膠、脫乙酰殼多糖、膠原蛋白、瓊脂糖；它們的混合物和進(jìn)一步的衍生物或共聚物和/或其它藥物上可或至少是生物上可接受的聚合物。特別地，所述聚合物的重量百分?jǐn)?shù)在0.05％-10％的范圍、更優(yōu)選在0.1-5％的范圍、更優(yōu)選在0.25％-3.5％的范圍，且最優(yōu)選在0.5-2％的范圍。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果按照使制劑的粘度增加至未增稠的相應(yīng)制劑的粘度以上，優(yōu)選增加至1Nm/s且更優(yōu)選增加至0.2Nm/s的用量添加所述的稠度增量劑，那么這種粘度是最適合的。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了一種包括因滲透劑適合性而能夠透入屏障中的孔的分子排列的制劑，盡管所述孔的平均直徑小于滲透劑的平均直徑，條件是所述滲透劑可以輸送活性劑，或者能夠在滲透劑進(jìn)入孔后使活性劑透過孔，與所述滲透劑結(jié)合的活性劑是糖皮質(zhì)類固醇或鹽皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)類固醇)；該制劑的特征在于皮質(zhì)類固醇的相對含量占該制劑總干重的0.1重量％以上。如果如上文所述向制劑中加入至少一種稠度增量劑和/或至少一種抗氧化劑和/或至少一種殺菌劑，那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
該皮質(zhì)類固醇優(yōu)選自二丙酸別氯地米松(alclonetasone)、安西奈德、倍氯美松雙丙酸酯、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-17，21-二戊酸酯、倍他米松-21-乙酸酯、倍他米松-21-丁酸酯(buytrate)、倍他米松-21-丙酸酯、倍他米松-21-戊酸酯、倍他米松苯甲酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地縮松、丙酸倍氯他索、丁酸倍氯他索、去氧可的松、皮質(zhì)酮、可的松、17-乙酸可的松、21-去氧倍他米松、17-丙酸21-去氧倍他米松、去氧皮質(zhì)酮、丙縮羥強(qiáng)龍、去羥米松、地塞米松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、氟二氯松、特戊酸二氟美松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟考龍、9-α-氟可的松、9-α-氟氫可的松、9-α-氟強(qiáng)的松龍、醋酸氟甲叉龍、丙酮縮氟氫羥龍、氯氟舒松、氫化可的松、17-乙酸氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、17-丙酸氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、21-乙酸氫化可的松、21-丁酸氫化可的松、21-丙酸氫化可的松、21-戊酸氫化可的松、17-α-羥孕酮、醋酸甲強(qiáng)龍、糠酸毛他松、潑尼松龍、潑尼松、17-乙酸潑尼松、17-戊酸潑尼松、黃體酮、去炎松、醋酸曲安縮松。
在本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案中，將滲透劑懸浮于或分散于被一層或幾層膜樣包衣層包裹的液滴形式的極性液體中，所述的包衣層包括至少兩種類型或形式的具有聚集傾向的兩親物質(zhì)，條件是所述的至少兩種物質(zhì)在所述液體中的溶解度相差至少10倍，或者當(dāng)更易溶物質(zhì)是均勻聚集體形式或是所述兩種物質(zhì)的任意組合物為不均勻聚集體形式時，所述的物質(zhì)具有的優(yōu)選平均直徑小于僅含低溶解性物質(zhì)的均勻聚集體的平均直徑；或者條件是存在的更易溶性物質(zhì)降低接近熱能的膜樣包衣層的平均彈性能。
此外，優(yōu)選更易溶性物質(zhì)傾向于使液滴增溶且這類物質(zhì)的含量達(dá)到99mol-％的增溶濃度，或者在未增溶的液滴中相當(dāng)于達(dá)到99mol-％的飽和濃度，無論何種濃度均較高。如果更易溶性物質(zhì)的含量低于50％、尤其是低于40％，且最優(yōu)選低于30％所述物質(zhì)的相應(yīng)增溶濃度，那么它可以是有利的。如果更易溶性物質(zhì)的含量低于80％、優(yōu)選低于65％，且最優(yōu)選低于50％液滴中所述物質(zhì)的所述飽和濃度，那么它通常也是有利的。
在本發(fā)明的許多極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，在聚集的物質(zhì)中幾乎不溶的是脂類或脂類樣物質(zhì)、尤其是極性脂類；而更易溶于懸浮液體并可增加液滴適合性的物質(zhì)屬于表面活性劑類、或者具有表面活性劑樣特性。本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案由脂類或脂類樣物質(zhì)(它們來源于生物或相應(yīng)的合成脂類或其任意修飾物)構(gòu)成，所述的脂類優(yōu)選屬于符合下列一般結(jié)構(gòu)式的純磷脂類 其中R1和R2是脂族鏈，一般是C10-20-?；駽10-20-烷基或部分不飽和的脂肪酸殘基，特別是油?；?、棕櫚油?；?、反式油酰基、亞油基、亞麻基、亞麻?；?、花生四烯酰基、11-十八碳烯基(vaccinyl)、月桂?；?、肉豆蔻酰基、棕櫚?；蛴仓；湥磺移渲蠷3是氫、2-三甲氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-4-烷基、被羧基取代的C1-5-烷基、被羥基取代的C2-5-烷基、被羧基和羥基取代的C2-5-烷基、或被羧基和氨基取代的C1-5-烷基、肌醇、鞘氨醇或所述物質(zhì)的鹽，所述脂類也包括甘油酯類、類異戊二烯脂類、絲氨酸或甾醇、含硫或碳水化合物的脂類或任意其它形成雙層的脂類，特別是半質(zhì)子化液體脂肪酸類；所述的脂類選自包括選自下列物質(zhì)的組磷脂酰膽堿類、磷脂酰乙醇胺類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酸類、磷脂酰絲氨酸類、鞘磷脂類和其它鞘磷脂類；糖鞘脂類(包括腦苷類、神經(jīng)酰胺解聚己糖苷類、硫苷脂類、鞘縮醛磷脂類)；神經(jīng)節(jié)苷脂類和其它糖脂類或合成脂類，特別是相應(yīng)的鞘氨醇衍生物或任意其它的糖脂類；由此可以使兩種相似或不同的鏈通過酯基與主鏈(當(dāng)是二?；投；衔飼r)連接或通過醚基與主鏈連接(當(dāng)是二烷基脂類時)。
如果表面活性劑或表面活性劑樣物質(zhì)是下列物質(zhì)，那么它是優(yōu)選的非離子型、兩性離子、陰離子型或陽離子型表面活性劑，尤其是脂肪酸或脂肪醇、烷基-三/二/甲基銨鹽、烷基硫酸鹽、一價膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽等；酰基-或烷酰基-二甲基胺氧化物、尤其是十二烷基二甲基胺氧化物；烷基-或烷酰基-N-甲基葡糖酰胺；N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸；3-(?；卒@)-烷磺酸酯；N-?；?磺基三甲銨乙內(nèi)酯；聚乙二醇-辛基苯基醚、尤其是九乙二醇-辛基苯基醚；聚乙烯-?；?，尤其是九乙烯十二烷基醚；聚乙二醇-異?；?、尤其是八乙二醇-異十三基醚；聚乙烯-?；?，尤其是八乙烯十二烷基醚；聚乙二醇-脫水山梨醇?；ブT如聚乙二醇-20-單月桂酸酯(Tween20)或聚乙二醇-20-脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)；聚羥基乙烯酰基醚，尤其是聚羥基乙烯月桂基醚、聚羥基乙烯肉豆蔻?；?、聚羥基乙烯鯨蠟基硬脂?；鸦蚓哿u基乙烯油?；?，正如聚羥基乙烯4或6或8或10或12等的月桂基醚(作為Brij系列形式)或相應(yīng)的酯形式那樣，例如聚羥基乙烯-8-硬脂酸酯(Myri45)、聚羥基乙烯月桂酸酯或聚羥基乙烯油酸酯型；或聚乙氧基化蓖麻油40；脫水山梨醇一烷基化物(例如Arlacel或Span形式)、尤其是脫水山梨醇單月桂酸酯；?；?或烷?；?N-甲基葡糖酰胺、尤其是癸?；?或十二?；?N-甲基葡糖酰胺；烷基硫酸酯(鹽)，例如月桂基硫酸酯或油?；蛩狨?、脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、油酸鈉、酒石酸鈉、脂肪酸鹽諸如反式油酸鈉、亞油酸鈉、月桂酸鈉；溶血磷脂諸如亞正十八烷基(＝油?；?-甘油磷脂酸、亞正十八烷基(＝油?；?-磷酰甘油或亞正十八烷基(＝油?；?-磷酰絲氨酸；正?；?、例如月桂基-或油?；?甘油基磷脂酸；月桂基-或油?；?磷?；视突蛟鹿鸹?或油?；?磷?；z氨酸；正十四烷基甘油基磷脂酸、正十四烷基甘油基磷?；视?、正十四烷基甘油基磷?；z氨酸；相應(yīng)的棕櫚油?；苎字?、反式油?；苎字?、11-十八碳烯基溶血磷脂或相應(yīng)的短鏈磷脂；或者是表面活性多肽。
如果所述滲透劑的平均直徑選擇30nm-500nm、優(yōu)選40nm-250n、更優(yōu)選50nm-200nm，且最優(yōu)選60nm-150nm，那么通?？梢允够钚詣┹d體的滲透率達(dá)到最大值。
如果所述滲透劑的平均直徑大于屏障內(nèi)所述孔的平均直徑2-25倍、優(yōu)選大于所述孔的平均直徑2.25-15倍、更優(yōu)選大于所述孔的平均直徑2.5-8倍，且最優(yōu)選大于所述孔的平均直徑3-6倍，那么根據(jù)滲透劑與孔大小之間的相對比例通?？梢允够钚詣┹d體的滲透率最佳化。
本發(fā)明特定實(shí)施方案的特征在于人和動物皮膚用的制劑中所有載體液滴的干重為總制劑量的0.01重量％-40重量％、特別是0.1重量％-30重量％、特別優(yōu)選0.5重量％-20重量％，且最優(yōu)選1重量％-10重量％。
如果將所述制劑施用在人和動物粘膜上，那么制劑中所有載體液滴的干重選擇總制劑量的0.0001重量％-30重量％范圍是有利的。
就制備制劑而言，根據(jù)載體混懸液pH的不同而使制劑穩(wěn)定性達(dá)到最大限度的需要，如果載體混懸液的pH為4-10、優(yōu)選5-9且甚至更常見的是達(dá)到8.5，那么它是優(yōu)選的。
一種用于制備本發(fā)明體內(nèi)用無創(chuàng)傷制劑的方法，該方法包括使用至少一種兩親物質(zhì)、至少一種極性液體、至少一種邊緣活性物質(zhì)或表面活性劑、至少一種占所述制劑總干重0.1重量％以上用量的皮質(zhì)類固醇和如果可能的一起形成所述制劑的常用組分。
此外，如果將至少一種邊緣活性物質(zhì)或表面活性劑、至少一種兩親物質(zhì)、至少一種親水性液體和活性劑溶解以形成一種溶液且如果需要將它們分別混合，然后合并所得的(部分)混合物或溶液以便隨后通過諸如振蕩、攪拌、振動、勻化、超聲處理、剪切、冷凍和熔化或使用簡易驅(qū)動加壓的過濾這樣的機(jī)械能的作用而形成可與所述活性劑結(jié)合和/或混合的滲透劑，那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
如果使用所述的兩親物質(zhì)或?qū)⑺鼈內(nèi)苡谏砩舷嗳莸目梢允撬蛞着c水混溶的極性液體或?qū)⑺鼈兣c極性溶液一起溶于溶劑化介導(dǎo)劑，那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
進(jìn)一步優(yōu)選的是將所述的兩親物質(zhì)溶于高度揮發(fā)性醇類、尤其是溶于乙醇或溶于藥物上可接受的有機(jī)溶劑，然后尤其是通過在制備最終制劑前蒸發(fā)而將所述溶劑除去。
如果所述的極性溶液含有至少一種邊緣活性物質(zhì)或表面活性劑，那么它也是有利的。
為了制備本發(fā)明的制劑，進(jìn)一步優(yōu)選的是通過下列方法形成所述的滲透劑通過將所需的物質(zhì)加入液相；反相蒸發(fā)；注入或透析；如果必要在諸如振蕩、攪拌、尤其是高速攪拌、振動、勻化、超聲處理、剪切、冷凍和熔化；或使用簡易驅(qū)動壓力進(jìn)行過濾、尤其是低度(1MPa)或中度(達(dá)到10MPa)驅(qū)動壓力的過濾。
如果通過過濾使所述滲透劑形成，所述過濾物質(zhì)具有的孔大小為0.01μm-0.8μm、優(yōu)選0.02μm-0.3μm，且最優(yōu)選0.05μm-0.15μm，由此可以依次或并聯(lián)使用幾種濾器，那么該技術(shù)方案是便利的。
此外，如果在所述滲透劑形成后、例如在將藥物溶于諸如乙醇、1-和2-丙醇、芐醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量200-400D)或甘油所得到的溶液注入混懸介質(zhì)后，使所述活性劑和滲透劑至少部分結(jié)合，所述的滲透劑可以預(yù)先使用相應(yīng)的或某些其它合適的制備方法來制成或與藥物注射液同時制成，如果需要可以使用所述藥物和至少某些滲透劑組分的共溶液；那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
如果在施用所述制劑前制備與活性劑分子結(jié)合和/或與活性劑混合的所述滲透劑，如果便利，可以它們可以由合適的濃縮物或凍干物制成，那么該技術(shù)方案可能是有利的。
如果皮質(zhì)類固醇的含量占總滲透劑干重的相對重量％(rw％)為0.1重量％-20重量％、更優(yōu)選0.25重量％-10重量％，最優(yōu)選0.5重量％-5重量％，那么它是優(yōu)選的。
如果所述的皮質(zhì)類固醇是去炎松或其衍生物之一、諸如醋酸曲安縮松，那么優(yōu)選其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的2重量％以下、更優(yōu)選1重量％以下且最典型的是0.5重量％以下。
此外，如果所述的皮質(zhì)類固醇是氫化可的松或其衍生物之一，那么優(yōu)選其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的20重量％以下、更優(yōu)選12.5重量％優(yōu)以下且最典型的是5重量％以下。
此外，如果所述的皮質(zhì)類固醇地塞米松或其衍生物之一，那么優(yōu)選其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的15重量％以下、更優(yōu)選10重量％優(yōu)以下且最典型的是5重量％以下。
如果所述的皮質(zhì)類固醇是氯氟美松或其衍生物之一、諸如丙酸氯氟美松，那么同樣優(yōu)選的是其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的15重量％以下、更優(yōu)選10重量％優(yōu)以下且最典型的是5重量％以下。
本發(fā)明的優(yōu)選特征在于所述皮質(zhì)類固醇的含量低于最大飽和值，將所述的最大飽和值定義為皮質(zhì)類固醇開始在載體內(nèi)部或外部結(jié)晶時的皮質(zhì)類固醇含量，這類最大值取決于包括載體和活性劑分子的兩親分子之間的相互作用，且通常在主要載體成分和所述皮質(zhì)類固醇的膜/或油/水分配系數(shù)差異中常常反映出的兩親分子之間的相互作用、或者涉及載體與皮質(zhì)類固醇分子之間分子大小上的錯配，具有較低適合性的藥物一般具有較低的飽和值。
如果為了加快藥物的作用，那么有利的是加入一種滲透促進(jìn)劑，它優(yōu)選自1-?；?氮雜環(huán)庚-2-酮類(azones)、1-?；?葡糖苷類、1-?；?聚氧乙烯類、1-?；?糖類、2-正?；?環(huán)己酮類、2-正?；?1，3-二氧戊環(huán)類(SEPA)、1，2，3-三?；?甘油類、1-鏈烷醇類、1-鏈烷酸類、1-烷基-乙酸酯類、1-烷基胺類、1-烷基-正烷基聚氧乙烯類、1-烷基烷基化物、正烷基-β-D-硫葡糖苷類、1-烷基甘油類、1-烷基-丙二醇類、1-烷基-聚氧乙烯類、(1-烷基-)2-吡咯烷酮類、烷基-乙酰乙酸酯類、亞烷基二醇類、烷基-甲基-亞砜類(烷基-DMSO)、烷基-丙酸酯類、烷基硫酸酯類、二?；晁狨ヮ?、二?；?N，N-二甲氨基乙酸酯類(DDAA)、二?；?N，N-二甲氨基異丙酸酯類(DDAIP)、苯基-烷基胺類。
這種滲透促進(jìn)劑的添加與在諸如本領(lǐng)域中的軟膏和洗劑這樣的傳統(tǒng)蓋侖制劑中添加滲透促進(jìn)劑不可比擬，添加這種滲透促進(jìn)劑的目的在于皮膚的流化作用。在這種情況中，添加滲透促進(jìn)劑可以加快藥物的作用，使藥物作用在活性劑載體與周圍環(huán)境之間的分布加快。這種滲透促進(jìn)劑的含量基本上不適于流化皮膚以便增加活性劑載體的孔滲透率且由此與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)別開來。
如果優(yōu)選所用促進(jìn)劑的體相濃度就1-辛基-丙二醇而言達(dá)到并在5％左右、就1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環(huán)庚-2-酮(＝HPE-101)而言為6-10％、就1-十二烷醇而言＜10％、就1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(＝azone)而言＜10％、就2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)(SEPA)而言在10％左右、就2-正辛基環(huán)己酮而言≤10％且優(yōu)選在10％左右、就DMSO而言達(dá)到20％、就乙醇而言在5％-40％、就乙二醇而言在10％或10％以上的范圍、就乙酸乙酯而言達(dá)到30％、就甘油而言為5-50％、就異丙醇而言達(dá)到75％、就肉豆蔻酸異丙酯而言為1-20％、就油酸和油醇而言為1-20％，優(yōu)選20％，就油基-聚氧乙烯-醚而言約為1％、就丙二醇而言至少為10％；那么它是優(yōu)選的。
關(guān)于這些范圍的防止誤解的說明是各種皮膚滲透促進(jìn)劑的相對和絕對功效不同，這使得難以絕對比較。一般來說，促進(jìn)劑在皮膚中的濃度決定促進(jìn)作用的成功與否。然而，一般要考慮到或在文獻(xiàn)中引用的是促進(jìn)劑在皮膚上的標(biāo)定濃度。兩種數(shù)值通常相差幾個數(shù)量級、對藥物促進(jìn)劑的添加敏感且還可以隨應(yīng)用條件的不同而改變。例如，就促進(jìn)劑通過皮膚快速擴(kuò)散或蒸發(fā)而言，皮膚表面上過小的促進(jìn)劑儲備就可導(dǎo)致物質(zhì)缺失。它也可以改變最終系統(tǒng)的特性。
本發(fā)明的優(yōu)選特征在于如果需要所述的皮質(zhì)類固醇在例如包括全身體在內(nèi)的深皮下組織如肌肉或關(guān)節(jié)、組織或者就是遠(yuǎn)端組織產(chǎn)生治療作用，那么以能夠施用相當(dāng)于由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的相應(yīng)面積劑量的制劑用量添加所述的皮質(zhì)類固醇，所述的面積劑量為0.1mg cm-2-15mgcm-2、更優(yōu)選0.5mg cm-2-10mg cm-2、特別優(yōu)選0.75mg cm-2-5mg cm-2，且最優(yōu)選1mg cm-2-2.5mg cm-2。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選特征在于如果需要所述的皮質(zhì)類固醇主要產(chǎn)生局部治療作用、即淺層治療作用而非全身治療作用，那么以能夠按照由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量施用制劑的用量添加所述的皮質(zhì)類固醇，所述的面積劑量為1μg cm-2-250μg cm-2、更優(yōu)選2.5μg cm-2-100μg cm-2、甚至更優(yōu)選5μg cm-2-50μg cm-2，且最優(yōu)選7.5μg cm-2-20μgcm-2。
如果將所述制劑的稠度和如果必要的其它特性進(jìn)行適當(dāng)選擇以便能夠特別是通過使用噴霧器、spender、滾柱或海綿將該制劑噴霧、涂抹、滾動或用海綿擦拭在施用區(qū)域上，那么該技術(shù)方案是優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選特征在于為了通過本發(fā)明所述的滲透劑以無創(chuàng)傷方式施用皮質(zhì)類固醇，如果需要所述的皮質(zhì)類固醇在例如包括全身體在內(nèi)的深皮下組織如肌肉或關(guān)節(jié)、組織或者遠(yuǎn)端組織產(chǎn)生治療作用，那么將由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量選擇為0.1mg cm-2-15mgcm-2、優(yōu)選0.5mg cm-2-10mg cm-2、特別優(yōu)選0.75mg cm-2-5mg cm-2，且最優(yōu)選1mg cm-2-2.5mg cm-2。
另外，如果為了通過本發(fā)明所述的滲透劑以無創(chuàng)傷方式施用皮質(zhì)類固醇，那么為獲得主要局部治療作用、即淺層治療作用而非全身治療作用，將由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量選擇為1μg cm-2-250μg cm-2、優(yōu)選2.5μg cm-2-100μg cm-2、更優(yōu)選5μg cm-2-50μg cm-2，且最優(yōu)選7.5μg cm-2-20μg cm-2。
如果以無創(chuàng)傷方式施用與本發(fā)明所述的滲透劑結(jié)合或包裹入本發(fā)明滲透劑的皮質(zhì)類固醇，那么有利的是通過噴霧、涂抹、滾動或用海綿擦拭施用在施用區(qū)域上且特別是通過使用噴霧器、spender、滾柱或海綿來完成上述步驟。
本發(fā)明制劑的優(yōu)選用途是用于治療炎癥疾病、皮膚病、腎衰或肝衰、腎上腺功能不全、抽吸綜合征、貝赫切特綜合征、咬傷和螫傷、諸如冷血細(xì)胞凝集素疾病、溶血性貧血、嗜酸細(xì)胞增多癥、發(fā)育不全性貧血、巨球蛋白血癥、血小板減少性紫癜(trombocytopenic purpura)這樣的血液??；此外，用于控制骨疾病、腦水腫、科根綜合征、先天性腎上腺增生、諸如苔蘚、皮膚紅斑狼瘡、多肌痛風(fēng)濕病、多肌炎和皮肌炎這樣的結(jié)締組織疾病、癲癇、諸如白內(nèi)障、格雷夫斯眼病、血管瘤、皰疹感染、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管炎、鞏膜炎這樣的眼部疾??；用于某些諸如腸炎病、惡心和食管損傷這樣的胃腸道疾??；用于血鈣過多、例如眼部感染(諸如傳染性單核細(xì)胞增多癥)這樣的感染；用于川崎病、重癥肌無力、諸如帶狀皰疹后神經(jīng)痛這樣的各種疼痛綜合征；用于多神經(jīng)病、胰腺炎、諸如哮喘這樣的呼吸疾病；用于控制類風(fēng)濕性疾病和骨關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)節(jié)病、諸如脫發(fā)、濕疹、多形紅斑、苔蘚、天皰瘡和類天皰瘡、銀屑病、壞疽性膿皮病、蕁麻疹這樣的皮膚病、甲狀腺疾病和血管疾病。
下列實(shí)施例和附圖所示的體外和體內(nèi)研究結(jié)果應(yīng)用來說明本發(fā)明的范圍但不用來設(shè)定或描述其限定范圍。
實(shí)施例1-4組成
73.2mg，64.5mg，54.8mg，37.7mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)26.8mg，35.5mg，45.2mg，62.3mg聚山梨醇酯(Tween80)1mg/g 醋酸曲安縮松899mg 磷酸鹽緩沖液(10mM，pH6.5)制備方法將不同的SPC和醋酸曲安縮松的用量(如上所述)溶于50mL氯仿和50mL甲醇。在氮?dú)饬髦袑⒈?約40攝氏度)的溶劑蒸發(fā)并在室溫下將殘余物真空干燥。將特定用量的Tween80和磷酸鹽緩沖液加入脂類薄膜上并將所得的粗混懸液進(jìn)行超聲處理以便制備較小的混合型脂類小泡。所得的混懸液應(yīng)是乳白色和淡黃色的，需要將其進(jìn)行幾分鐘的超聲處理并使其穩(wěn)定至少1天。在制備完成后的24小時內(nèi)使用測試樣品。生物和/或特性實(shí)驗(yàn)使用該混懸液和所有下列混懸液進(jìn)行如下所述的操作。
實(shí)施例4-5組成37.74mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)62.26mgTween800.4mg 醋酸曲安縮松26.25mg芐醇4.47g 50mM磷酸鹽緩沖液，pH6.50.3mg 丙丁酚0.3mg 甲磺酸去鐵胺制備方法將SPC、丙丁酚和醋酸曲安縮松溶于氯仿/甲醇混合物。如實(shí)施例1所述制備干燥的脂類混合物。將甲磺酸去鐵胺、Tween80和894.23mg緩沖液加入到干燥脂類中。將所得的混懸液攪拌過夜。如果如此進(jìn)行選擇，那么在向該混懸液中加入26.25mg芐醇在3.58g緩沖液中的溶液后，將該混合物壓過200nm的聚碳酸酯膜且然后使用足以超過得到可接受流速的壓力壓過50nm的膜。所得的顆粒直徑低于150nm。
實(shí)施例6組成37.74mg SPC62.26mg Tween8035mg乙醇0.4mg 醋酸曲安縮松26.25mg 芐醇4.47g 磷酸鹽緩沖液(50mM，pH6.5)0.3mg 丙丁酚0.3mg 甲磺酸去鐵胺制備方法將SPC、丙丁酚和醋酸曲安縮松溶于乙醇。加入甲磺酸去鐵胺、Tween80、5.25mg芐醇和894.23mg緩沖液。將所得的混懸液攪拌過夜。第2天向該混懸液中加入21mg芐醇溶于3.58g緩沖液所得到的溶液。將該混懸液第一次壓過200nm孔的聚碳酸酯膜且然后壓過50nm的膜。這使顆粒半徑在60nm左右。
通過HPLS對制劑穩(wěn)定性的分析提示丙丁酚和甲磺酸去鐵胺的存在有利于混懸液的化學(xué)穩(wěn)定性。
實(shí)施例7-14組成88.1g，87.4g，86.6g，85.75g 大豆磷脂酰膽堿(SPC)11.9g，12.6g，13.4g，14.25g 膽酸鈉(NaChol)80g 乙醇0.5g醋酸曲安縮松加至1000g 磷酸鹽緩沖液(pH7.1)制備方法將SPC和醋酸曲安縮松溶于乙醇，另外向其中加入NaChol(僅部分溶解)。在加入緩沖液后，將所得的混濁發(fā)白的混懸液攪拌過夜。為了得到最終大小的小泡，將該混懸液在壓力下壓過200nm的膜且然后壓過100nm的膜；2)通過高壓勻化器(以低壓范圍例如以200psi運(yùn)轉(zhuǎn))處理而得到乳白色的最終混懸液。
通過用緩沖液(含有0.5V-％芐醇)將該混懸液分別稀釋成5重量％和2重量％的最終總脂濃度而由如上所述制備的制備物來制備兩種可選擇的制劑。
實(shí)施例15-49組成377.4mg 大豆磷脂酰膽堿(SPC)622.6mg Tween8050mg 芐醇9000mg 50mM磷酸鹽緩沖液，pH6.5a)12.5mg，25mg，50mg 倍他米松b)12.5mg，25mg，50mg 二丙酸倍他米松c)12.5mg，25mg，50mg 17-戊酸倍他米松d)12.5mg，25mg，50mg 17-丙酸氟氯美松e)12.5mg，25mg，50mg 地塞米松或f)25mg，50mg，75mg 氫化可的松g)12.5mg，25mg，50mg 潑尼卡酯h)0.75mg，12.5mg，25mg 去炎松制備方法將SPC和所選擇的皮質(zhì)類固醇溶于乙醇。在加入也含有Tween80和芐醇的緩沖液后，將所得的高度混濁的混懸液劇烈混合至少24小時且更優(yōu)選劇烈混合幾天。然后將該混懸液壓過200nm的膜，如果需要則重復(fù)幾次。所得的仍然相對較大的小泡混懸液傾向于隨時間沉淀，不過，可以通過渦旋或另一種緩慢混合的方法方便地將其重新勻化。為了得到具有較小最終大小的小泡和由此更為穩(wěn)定的混懸液，將其最終壓過100nm的膜是有用的。(具有給出的最高藥物濃度的小泡可以含有一定的混懸液形式的藥物、可能是小泡包裹的藥物結(jié)晶形式。)實(shí)施例50組成347mg大豆磷脂酰膽堿(SPC)623mgTween8030mg 十二烷基硫酸鈉(SDS)50mg 芐醇9000mg 50mM磷酸鹽緩沖液，pH6.525mg 17-丙酸氟氯美松制備方法除加入溶于緩沖液的SDS以便在靶器官內(nèi)起藥物分布促進(jìn)劑的作用外，如上述實(shí)施例中所述制備皮質(zhì)類固醇混懸液。
在人體皮膚變白試驗(yàn)中，含有SDS的制劑明顯比不含SDS的制劑起作用更為迅速。
下文描述了使用以高度適用的活性劑載體即幾種皮質(zhì)類固醇的高度適用的和柔順性的脂類小泡(轉(zhuǎn)運(yùn)體(TransfersomesTM)；參照上文引用的參考文獻(xiàn))為基礎(chǔ)的含水洗劑樣制劑在體外和體內(nèi)進(jìn)行的某些前期臨床實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)證實(shí)在單獨(dú)施用轉(zhuǎn)運(yùn)體(Transfersomes)形式的活性劑后，這些新型的以載體為基礎(chǔ)的制劑可在皮膚中產(chǎn)生所需的藥物濃度。根據(jù)所用的載體的量的不同，定位(皮內(nèi))或局部和系統(tǒng)性(全身)轉(zhuǎn)運(yùn)是可能的。
皮質(zhì)類固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的新概念可將使用這類藥物的局部療法的不良副作用的危害降低。這因劑量降低和不同的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理而是可能的轉(zhuǎn)運(yùn)體形式的皮質(zhì)類固醇因起阻止作用的較大的載體大小而不能夠直接透過血管。這類藥物由此被限制在胞內(nèi)空間，其中它們可以產(chǎn)生其所需的生物功能。(僅當(dāng)以大量施用它們時，這類治療劑才可以首先通過淋巴管且然后通過血液循環(huán)分布到全身。)在動物體和人體中測定的數(shù)據(jù)提示；如果將幾種廣泛使用的皮質(zhì)類固醇以轉(zhuǎn)運(yùn)體的混懸液形式涂布在皮膚上，那么基本上可以防止它們達(dá)到血液。可以認(rèn)為這種現(xiàn)象依賴于使藥物載體通過皮膚滲透屏障的極高的轉(zhuǎn)運(yùn)體膜可變形性。在滲透過程和內(nèi)滲排除過程中的良好控制能夠基本上將轉(zhuǎn)運(yùn)體皮質(zhì)類固醇的生物作用僅限制在接近受治療的皮膚上。由乳劑/洗劑或轉(zhuǎn)運(yùn)體中的皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的不同血管收縮間接地支持了這一結(jié)論。高度可變形載體的應(yīng)用將皮質(zhì)類固醇的功效比以前的商品制劑提高到一個數(shù)量級。這一事實(shí)還改善了成品藥物的安全性。(在總施用藥物量達(dá)到血液中固有的氫化可的松的量之前，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的地塞米松或醋酸曲安縮松在受治療的皮膚表面的成功治療所需的劑量面積必須達(dá)到1.5m2。)體外透入研究各種藥物和藥物載體制劑通過人工轉(zhuǎn)運(yùn)屏障的不同透入能力清楚地證明了超可變形性轉(zhuǎn)運(yùn)體相對于例如標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)。盡管后者幾乎完全不能通過這類人工‘皮膚屏障’，但是轉(zhuǎn)運(yùn)體基本上可以無阻礙地通過這類屏障中的細(xì)小的通道。下列表解釋了這種性能。
表1裝載皮質(zhì)類固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)體、脂質(zhì)體和膠囊透入孔的能力(相對于水)小于靜壓影響下的滲透劑大小3-4倍。a)
a)人工屏障由通過100nm直徑孔開孔的聚碳酸酯膜組成。脂質(zhì)體和轉(zhuǎn)運(yùn)體具有可比擬的大小。所述的轉(zhuǎn)運(yùn)功效相當(dāng)于在相同條件下(分別通過HPLC和重量法)測定的聚集物與水轉(zhuǎn)運(yùn)比率之比。
當(dāng)施用于完整皮膚表面上時，磷脂混懸液對皮膚無害。相反，據(jù)報導(dǎo)某些磷脂制劑可改善老齡化皮膚的水合作用(且由此對視覺外觀的影響程度較小)。磷脂混懸液對皮膚也沒有刺激性，其至少有30％達(dá)到降解。
通常按照含有可與經(jīng)非腸道(≤75mg/注射)或口服(≤150mg/天)使用相比擬的脂類量的用量來使用以轉(zhuǎn)運(yùn)體為基礎(chǔ)的皮質(zhì)類固醇制劑。就人體應(yīng)用而言，建議的轉(zhuǎn)運(yùn)體皮質(zhì)類固醇的每日劑量相對較低(≤25mg)，而氫化可的松除外；其中對于全身療法來說可能需要的劑量稍高。
涂抹在皮膚上以轉(zhuǎn)運(yùn)體為基礎(chǔ)的皮質(zhì)類固醇制劑劑型中的總磷脂量總是低于0.5g/天。它還低于平均健康人血漿中磷脂酰膽堿濃度天然可變性的10％。根據(jù)下面給出的這些數(shù)據(jù)，可以根據(jù)載體觀點(diǎn)推斷以轉(zhuǎn)運(yùn)體為基礎(chǔ)的皮質(zhì)類固醇皮膚用藥是一種極其安全的產(chǎn)品。
根據(jù)活性劑的觀點(diǎn)，局部施用可與身體內(nèi)產(chǎn)生的皮質(zhì)類固醇量(每天12-30mg氫化可的松)相比擬的最大皮質(zhì)類固醇用量(就地塞米松或醋酸曲安縮松而言為1mg/天且就氫化可的松而言低于20mg)。分別就高效和低效藥物而言，面積劑量通常在0.1μg cm-2-1μg cm-2。然而，正如從下表中可以觀察到的，僅表皮下用藥物的微量部分能夠出現(xiàn)在循環(huán)中。
表2小鼠(測定的)和人(計算的)的血液和‘內(nèi)皮’中皮質(zhì)類固醇濃度的比例。
因此，可以預(yù)計以轉(zhuǎn)運(yùn)體為基礎(chǔ)的皮質(zhì)類固醇比目前這類藥物的市售制劑的副作用低(即使有的話)。一方面，這是由于來自集中在受治療組織的轉(zhuǎn)運(yùn)體的更為有利的藥物生物分布所導(dǎo)致的。另一方面，來自載體的藥物能夠被屬于皮質(zhì)類固醇療法主要天然靶物之一的強(qiáng)力增生的細(xì)胞吸收相對較高的比例。(甚至可能極低劑量的轉(zhuǎn)運(yùn)體的皮質(zhì)類固醇就可消除重復(fù)使用這類治療劑后皮膚萎縮的問題。)就評價轉(zhuǎn)運(yùn)體的皮質(zhì)類固醇的實(shí)用價值而言，甚至更為相關(guān)的是在下列部分中描述的經(jīng)驗(yàn)證的動物試驗(yàn)中獲得的結(jié)果。臨床前期研究本研究中所用的所有物質(zhì)均為藥用級。大豆磷脂酰膽堿(SPC)商購自Lipoid KG(Ludwigshafen，德國)或Nattermann Phospholipids-Rhone-PolencRorer(K ln，德國)且純度為95％以上。在上述引用的歐洲專利中具體描述的剩余成分來自Henkel(Duüsseldorf，德國)或CPC(Hamburg，德國)?；钚越M分(地塞米松、氫化可的松、醋酸曲安縮松)商購自Synopharm(Hamburg，德國)。殺菌劑、螯合劑(chellators)和抗氧化劑來自Ciba-Geigy(Basel，瑞士)或Synopharm。注射用等級的雙蒸水商購自當(dāng)?shù)厮幏?。將來自?dāng)?shù)厮幏康纳唐匪幬镏苿┯米鲗φ?氫化可的松Hydrocortisone-Wolff(Wolff，Bielefeld)；地塞米松Anemul(Pharmasal，Gr felfing)；醋酸曲安縮松Volon A Lotio N(Squibb-Hayden，München)和Delphicort-霜(Lederle，Wolfrashausen)))。
載體(轉(zhuǎn)運(yùn)體)混懸液形式的藥物。用商購自Amersham或ICN的氚化皮質(zhì)類固醇標(biāo)記生物分布研究中所用的制劑。通過以適當(dāng)量將所有脂類溶于甲醇/氯仿(l/l v/v)并在真空中制備干燥混合型脂類薄膜來制備用于動物的制劑(≤10Pa；≥12小時)。在制備人用藥物的過程中完全避免有潛在危害的有機(jī)溶劑的應(yīng)用或干燥。
制劑含有0.01重量％-0.5重量％的特定皮質(zhì)類固醇/mL載體混懸液。后者主要由終濃度為0.5重量％-5重量％的磷脂酰膽堿(SPC)組成。將這種脂類溶于緩沖液并勻化(對于動物實(shí)驗(yàn)來說在4℃下用鈦微小管頭(Heat Systems W380，美國)超聲處理30分鐘；對于人體療法來說，通過其它機(jī)械方式進(jìn)行)。至少一種載體成分的特征在于其膜的加溶量，而它正是Transfersome設(shè)計的基本原理和上述申請人引用的專利申請中所需要的。始終將這類影響膜(embrane)的物質(zhì)以亞溶解濃度混入載體。它可確保載體的高可變性而不會危害Transfersome小泡的完整性，這是因?yàn)閮烧邔τ谒幬镙d體通過角質(zhì)層高效轉(zhuǎn)運(yùn)來說是必需的。使用光子關(guān)聯(lián)能譜法(90°，ALV-5000 ALV-Laser Vertriebsgesellschaft，Langen，德國)測定最終小泡的大小且它一般在100nm-200nm。為了實(shí)驗(yàn)用途，如果合適，將脂類混懸液稀釋。分別給出了更為具體的描述和特征數(shù)據(jù)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)主要包括保持在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下的8-12周齡NMRI小鼠(3-5只/懸掛式籠、標(biāo)準(zhǔn)的隨意飲食和飲水、12小時光照/黑暗方案)。在一般性注射麻醉藥的條件下進(jìn)行應(yīng)激或疼痛操作。
生物分布。在實(shí)驗(yàn)前1天用一把剪刀將選擇的皮膚部位上的毛發(fā)剪成≤2mm長。將上背側(cè)上的準(zhǔn)確施用部位標(biāo)記并用微量移液管將適當(dāng)量(0.5μL-25μL)的藥物制劑施用在該皮膚上。用相同移液管頭一側(cè)使分布均勻后，使施用的藥物制劑干燥。
用玻璃毛細(xì)管從尾端取血樣(20μL)。8小時后，通過心臟穿刺處死動物并破壞經(jīng)處理的皮膚區(qū)域并謹(jǐn)慎切開。通過5次膠帶剝離收集角質(zhì)層的最外層。隨后，制備殘余的皮膚組織和其它器官樣品、將其脫色并用于放射性計數(shù)。
對于使用豬皮膚進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)來說，將20×30cm2的完整厚度的器官切開并固定在濕組織上。然后標(biāo)記1cm2的幾個測試區(qū)域并進(jìn)一步如體內(nèi)部分中所述進(jìn)行處理。
最常見的是通過測定對因局部給予皮質(zhì)類固醇而以化學(xué)方式誘發(fā)的水腫的抑制作用來測試小鼠體內(nèi)的生物作用。為了這一目的，首先通過腹膜內(nèi)注射10μL g-1體重的含有6mL 0.9％NaCl、1mL Ketavet 100(Parke-Davis，Berlin，F(xiàn)RG)和0.25mL Rompun(Bayer，Leverkusen，德國)的混合物使試驗(yàn)動物麻醉。在一只耳的內(nèi)側(cè)涂抹適當(dāng)量的藥物制劑并使其干燥。此時，用棉拭子從耳部擦去表面的制劑。在給定的時間麻醉試驗(yàn)小鼠并將花生四烯酸的乙醇溶液(1/2 V/V，10\muL)施用在相同的耳部區(qū)域。通過用千分尺測量耳的厚度(我們的方法)或通過稱重處死小鼠的耳(原始方法)來確定小鼠耳部水腫的改變情況(相對于未治療但受攻擊的小鼠耳部水腫的改變情況而言)。這些測定試驗(yàn)產(chǎn)生了類似的結(jié)果。所有數(shù)值均為至少3次獨(dú)立測定值的平均值且誤差帶得到了這些平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。人體研究按照科學(xué)文獻(xiàn)的要求，通常通過所謂的‘皮膚變白’試驗(yàn)來測試不同皮質(zhì)類固醇制劑在人體中的生物功效。如果這類試驗(yàn)因下面給出的原因而用于測試相應(yīng)的藥物溶液，那么它并不適用于研究以載體為基礎(chǔ)的皮質(zhì)類固醇。盡管如此，還是將局部血管收縮試驗(yàn)用于比較皮質(zhì)類固醇對嚙齒動物和人體皮膚的作用的動力學(xué)特性。
在由三人志愿者組成的試驗(yàn)中，以不同劑量將測試用制劑施用在并列一排的一側(cè)臂上。通過使用高精度微量吸移管涂布各自1cm2的區(qū)域。然后通過外觀檢查確定這些各皮膚區(qū)域內(nèi)血管收縮的情況(至少由不了解藥物施用方式的獨(dú)立觀察者確定至少一次)并根據(jù)充分確定的方角或邊緣的數(shù)量來確定皮膚變白的評分。
當(dāng)與鼠皮膚比較時，證實(shí)人體皮膚對局部給藥轉(zhuǎn)運(yùn)體形式的皮質(zhì)類固醇有相似的反應(yīng)在約7小時后，血管收縮(皮膚變白)作用達(dá)到其最大值的50％且在t≥8小時時達(dá)到飽和值。觀察到高生物活性持續(xù)了至少32小時，最終在36小時-48小時內(nèi)觀察到下降至50％的水平，條件是所給藥的藥物劑量在1μg cm-2左右(圖4)。
在局部給藥商品乳劑形式的醋酸曲安縮松后觀察到了皮膚變白的相似進(jìn)展，但并不是在藥物劑量超過1μg cm-2之前。在施用乳劑后早期(8≤時間/小時≤16)的皮膚蒼白(palor)較深(較白)且看起來比皮質(zhì)類固醇-轉(zhuǎn)運(yùn)體-介導(dǎo)的血管收縮的情況快。在我們的意見中，這是由于與Transfersome相關(guān)的藥物進(jìn)入毛細(xì)血管的能力受到限制所導(dǎo)致的。在商品制劑形式的藥物中并未遇到這種現(xiàn)象，這些商品制劑形式的藥物以單體(或至少是解離的)形式通過皮膚擴(kuò)散并位于皮膚上。它說明了(所需)抑制水腫作用快速發(fā)作和血管收縮延緩(十分不需要)，這是藥物溢出進(jìn)入血液循環(huán)的標(biāo)志。(轉(zhuǎn)運(yùn)體-介導(dǎo)的水腫抑制作用的相對鈍化表現(xiàn)也是由于一個受試人的反應(yīng)性較差所導(dǎo)致的，該受試者對轉(zhuǎn)運(yùn)體形式的藥物的反應(yīng)較慢且對低劑量的商品乳劑完全沒有反應(yīng)，在藥物的平均作用時間過程中沒有觀察到后者缺乏作用。)結(jié)果來自有代表性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如附圖中所示。
附

圖1中的上組說明了商品乳劑(空心符號)形式和高度適合的脂類小泡(轉(zhuǎn)運(yùn)體)(實(shí)心符號)形式的氫化可的松的抑制水腫的生物活性。數(shù)據(jù)得出了從3-4只動物測定的平均值且誤差帶代表相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差。
圖1的下組表示局部水腫抑制試驗(yàn)中評價的商品乳劑形式(空心符號)和轉(zhuǎn)運(yùn)體混懸液形式(實(shí)心符號)的氫化可的松在16小時作用后劑量與作用的關(guān)系。(因作用動力學(xué)的劑量依賴性得到劑量最大值與作用關(guān)系的曲線(另外參見附圖2)。)從附圖1中可以觀察到以轉(zhuǎn)運(yùn)體(TransFersomesTM)為基礎(chǔ)的氫化可的松制劑的生物作用顯著超過含有類似藥物的更常用的乳劑樣制劑-單位面積上給予的藥物劑量越低，則產(chǎn)生的治療有效性越高。這些數(shù)據(jù)提示能夠制備并以極佳商業(yè)前景銷售(水)洗劑樣的含有0.1％藥物的氫化可的松制劑。這種從未有過的低含量活性劑可以減少副作用的危害。
圖2中的上組說明了商品乳劑形式(空心符號)或轉(zhuǎn)運(yùn)體形式(實(shí)心符號)的地塞米松對花生四烯酸誘發(fā)的水腫的抑制作用作為對整體鼠皮膚給藥后時間的函數(shù)。在兩種情況中，在給藥8小時后從施用部位上擦去過量的藥物。
下組表示單位面積劑量的改變對地塞米松介導(dǎo)的對鼠耳模型皮膚水腫的抑制作用的影響。(不同的符號產(chǎn)生來自不同實(shí)驗(yàn)系列的結(jié)果；進(jìn)一步的具體內(nèi)容參見附圖1。)從圖2中的結(jié)果顯然可以看出當(dāng)對受攻擊的皮膚進(jìn)行局部測試時，地塞米松因其較高的內(nèi)在功效而產(chǎn)生遠(yuǎn)強(qiáng)于氫化可的松生物作用。將地塞米松混入超可變性活性劑載體轉(zhuǎn)運(yùn)體這一過程進(jìn)一步改善了這種治療優(yōu)勢。當(dāng)將過量藥物從受治療的皮膚部位上除去時，使用轉(zhuǎn)運(yùn)體的有益效果是最明顯的(正如實(shí)際期限中所示)。預(yù)計僅含有0.02％地塞米松(‘強(qiáng)’)或含有0.005％左右地塞米松(‘緩和’)的轉(zhuǎn)運(yùn)體形式藥物制劑是合適的皮膚治療作用所必需的。
圖3中的上組說明了商品洗劑形式(空心符號)或轉(zhuǎn)運(yùn)體形式(實(shí)心符號)的醋酸曲安縮松在鼠耳模型中的抗水腫生物活性，而下組表示施用在完整鼠皮膚上的轉(zhuǎn)運(yùn)體形式的醋酸曲安縮松(實(shí)心符號，兩種不同制劑和試驗(yàn)系列)、商品乳劑(空心方塊)形式的醋酸曲安縮松或商品洗劑(空心圓圈)形式的醋酸曲安縮松的劑量與作用關(guān)系曲線。
商品形式的醋酸曲安縮松的生物功效由此低于轉(zhuǎn)運(yùn)體混懸液形式的藥物的生物功效10倍。后者還將治療作用的期限延長了同樣的數(shù)量級。與轉(zhuǎn)運(yùn)體地塞米松相比，超可變性活性劑載體中的醋酸曲安縮松產(chǎn)生了稍強(qiáng)而持續(xù)作用中等偏下的生物功能。以轉(zhuǎn)運(yùn)體為基礎(chǔ)的商品制劑的預(yù)測藥物濃度為0.005％-0.02％。
圖4表示在表皮給藥轉(zhuǎn)運(yùn)體(上組)或商品乳劑(下組)形式醋酸曲安縮松后完整人體皮膚中的血管收縮(變白試驗(yàn))作為時間的函數(shù)。
由此可以看出以轉(zhuǎn)運(yùn)體形式使用的高效皮質(zhì)類固醇對人體皮膚的‘治療作用’顯著優(yōu)于常用醋酸曲安縮松乳劑的治療作用。用轉(zhuǎn)運(yùn)體單獨(dú)局部給藥可確保良好的生物功能持續(xù)1天以上，劑量為1μg cm-2。當(dāng)商品乳劑使‘深度變白’的期限相當(dāng)短時，以轉(zhuǎn)運(yùn)體為基礎(chǔ)的制劑介導(dǎo)逐步遞增和長期的表淺的血管收縮。這表示藥物從以載體為基礎(chǔ)的制劑中溢出而進(jìn)入循環(huán)的量減少(另外參見下兩頁上的圖)。
在圖5中，表示哺乳動物皮膚中不同藥物的滲透分布。在小鼠體內(nèi)(左側(cè)組)和豬皮膚內(nèi)(右側(cè)組)測定數(shù)據(jù)?？招姆柎硎褂蒙唐啡閯┑臏y定值，而實(shí)心符號代表使用裝載地塞米松的轉(zhuǎn)運(yùn)體的混懸液的測定值。
用于攜帶皮質(zhì)類固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)體在皮膚中的應(yīng)用使藥物在皮膚中的滲透分布變得平緩。當(dāng)與使用類似藥物的商品制劑獲得的結(jié)果進(jìn)行比較時，相對藥物濃度在較深的皮膚區(qū)域中增加。
圖6說明借助于轉(zhuǎn)運(yùn)體在完整表面上給藥后皮質(zhì)類固醇在皮膚中的累積量(保留量)。(和△相當(dāng)于皮膚內(nèi)部和外部區(qū)域且◇是它們的總和。)結(jié)果是轉(zhuǎn)運(yùn)體使經(jīng)表皮內(nèi)給藥入存活皮膚中的比例相對較高。
圖7說明使用轉(zhuǎn)運(yùn)體將皮質(zhì)類固醇經(jīng)皮輸送入全身循環(huán)的情況。
全身輸送要求選擇合適的最佳活性劑載體(良好的轉(zhuǎn)運(yùn)體)以及合適的單位面積劑量。減少單位面積劑量可提高表皮用載體給藥部位上的相對藥物濃度。
在圖8中，表示了通過鼠耳水腫試驗(yàn)測試的各種醋酸曲安縮松制劑的相對功效。比較裝填該藥物的兩種不同類型的轉(zhuǎn)運(yùn)體(上組)、商品乳劑(下組)和常用脂質(zhì)體(下組)的生物活性。后兩組數(shù)據(jù)甚至在0.1等級上也沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。
為了使皮內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的功效達(dá)到最大限度并獲得良好的生物作用，必需使用特別最佳化的有專利權(quán)的活性劑載體，即轉(zhuǎn)運(yùn)體。用簡單的常用脂質(zhì)體產(chǎn)品取代這類高可變性轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生了并不優(yōu)于使用商品乳劑(或洗劑)獲得的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種包括因滲透劑適合性而能夠透入屏障中的孔的分子排列的制劑，盡管所述孔的平均直徑小于滲透劑的平均直徑，但條件是所述滲透劑可以輸送活性劑，或者能夠在滲透劑進(jìn)入孔后使活性劑透過孔，其特征在于該制劑包括至少一種稠度增量劑和/或至少一種抗氧化劑和/或至少一種殺菌劑，其中所述稠度增量劑的用量可以使所述制劑粘度增加到高于未增稠的相應(yīng)制劑粘度至5Nm/s的最大值以便能夠在施用區(qū)域上分布并保留在其上，所述抗氧化劑的用量可以使氧化指數(shù)的增量每6個月減少100％以下，所述殺菌劑的用量可以在4天的期限后使制劑總量每g添加的1百萬個病菌的細(xì)菌計數(shù)就需氧細(xì)菌而言下降至100個以下、就腸道細(xì)菌而言下降至10個以下而就銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌而言下降至1個以下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于按照使所述制劑粘度增加到1Nm/s且更優(yōu)選增加到0.2Nm/s的用量添加所述的至少一種稠度增量劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于按照每12個月使氧化指數(shù)的增量減少到100％以下且更優(yōu)選每12個月使氧化指數(shù)的增量減少到50％以下的用量添加所述的至少一種抗氧化劑。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于按照下述用量添加所述的至少一種殺菌劑該用量可以在3天的期限后、更優(yōu)選在1天的期限后使制劑總量每g添加的1百萬個病菌的細(xì)菌計數(shù)就需氧細(xì)菌而言下降至100個以下，就腸道細(xì)菌而言下降至10個以下，而就銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌而言下降至1個以下。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于所述的稠度增量劑選自諸如部分醚化的纖維素衍生物這樣的藥物上可接受的親水性聚合物，包括羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素；完全合成的親水性聚合物，包括聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯類、聚(羥乙基)甲基丙烯酸酯、聚(羥丙基)甲基丙烯酸酯、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯、聚聚丙烯腈、甲代烯丙基磺酸鹽、聚乙烯類、聚氧乙烯類、乙二醇類、聚乙二醇-丙交酯、聚乙二醇-二丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇類、聚(丙基甲基丙烯酰胺)、富馬酸丙二醇酯-乙二醇共聚物、伯洛沙姆類、聚天冬酰胺、(肼交聯(lián)的)透明質(zhì)酸、硅氧烷；天然樹膠，包括藻酸鹽、鹿角菜膠、瓜耳膠、明膠、西黃蓍膠、(酰胺化的)果膠、黃原膠、脫乙酰殼多糖、膠原蛋白、瓊脂糖；它們的混合物和進(jìn)一步的衍生物或共聚物和/或其它藥物上或至少是生物上可接受的聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述聚合物的重量百分?jǐn)?shù)在0.05％-10％的范圍，更優(yōu)選在0.1-5％的范圍，更優(yōu)選在0.25％-3.5％的范圍，且最優(yōu)選在0.5-2％的范圍。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于所述的抗氧化劑選自合成的酚類抗氧化劑，諸如丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)和二叔丁基苯酚(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XX等)、叔丁基氫醌(TBHQ)、棓酸丙酯(PG)、1-O-己基-2，3，5-三甲基氫醌(HTHQ)；芳香胺類(二苯胺、對烷硫基鄰茴香胺、乙二胺衍生物、咔唑、四氫茚并吲哚)；酚類和酚酸類(愈創(chuàng)木酚、氫醌、香草醛、棓酸及其酯類、原兒茶酸、奎尼酸、丁香酸、鞣花酸、水楊酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、丁子香酚)；生育酚類(包括(α、β、γ、δ)生育酚及其衍生物諸如生育酚?；a(chǎn)物(例如乙酸生育酚酯、月桂酸生育酚酯、肉豆蔻酸生育酚酯、棕櫚酸生育酚酯、油酸生育酚酯、亞油酸生育酚酯等或任意其它合適的硫辛酸生育酚酯))、生育酚-POE-琥珀酸酯；trolox和相應(yīng)的酰胺和硫代羧酰胺類似物；抗壞血酸及其鹽、異抗壞血酸、(2或3或6)-o-烷基抗壞血酸類、抗壞血酸酯類(例如6-o-月桂?；?L-抗壞血酸、6-o-肉豆蔻?；?L-抗壞血酸、6-o-棕櫚?；?L-抗壞血酸、6-o-油酰基-L-抗壞血酸或6-o-亞油?；?L-抗壞血酸等)；非甾類消炎藥(NSAIDs，諸如吲哚美辛、雙氯酚酸鈉、甲滅酸、氟芬那酸、保泰松、羥基保泰松、乙酰水楊酸、萘普生、雙氟尼酸、布洛芬、酮基布洛芬、炎痛喜康、青霉胺、二硫青霉胺、伯氨喹、米帕林、氯喹、羥氯喹、硫唑嘌呤、苯巴比妥、對乙酰氨基酚)；氨基水楊酸類和衍生物；甲氨喋呤、丙丁酚；抗心律失常藥(胺碘酮、茚丙胺、阿索卡諾)、氨溴索、他莫昔芬、b-羥基他莫昔芬；鈣拮抗劑(硝苯地平、尼索的平、尼莫地平、硝苯乙吡啶、尼伐地平)；β-受體阻斷劑(阿替洛爾、普萘洛爾、奈必洛爾)；亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫脲；螯合劑，諸如EDTA、GDTA、甲磺酸去鐵胺；混合型內(nèi)源性防御系統(tǒng)，諸如轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、鐵蛋白、血漿銅蘭蛋白、觸珠蛋白、血凝乳酶、清蛋白、葡萄糖、泛醌醇-10；酶抗氧化劑，諸如超氧化物歧化酶和具有類似活性的金屬配合物，包括過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶以及少量復(fù)合物分子諸如β-胡蘿卜素、膽紅素、尿酸；類黃酮(黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、查耳酮類(Chacones)、花色素苷類)、N-乙酰半胱氨酸、美司鈉、谷胱甘肽、硫組氨酸衍生物、三唑類；單寧類、肉桂酸、羥基肉桂酸及其酯類(香豆酸類和酯類、咖啡酸及其酯類、阿魏酸、(異)綠原酸、芥子酸)；香料提取物(例如來自丁子香、肉桂、一串紅、迷迭香、肉豆蔻衣、oregano、眾香子、肉豆蔻)；鼠尾草酸、鼠尾草酚、卡斯酸、迷迭香酸、迷迭香二酚、2，5-二羥苯甲酸、阿魏酸；燕麥粉提取物，諸如avenanthramide 1和2；硫醚類、二硫醚類、亞砜類、二硫化四烷基秋蘭姆；肌醇六磷酸、甾類衍生物(例如U74006F)；色氨酸代謝物(例如3-羥基犬尿氨酸、3-羥基-2-氨基苯甲酸)；和有機(jī)硫?qū)僭鼗铩?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于BHA和BHT的濃度為0.001-2重量％、更優(yōu)選0.0025-0.2重量％，且最優(yōu)選0.005-0.02重量％；TBHQ和PG的濃度為0.001-2重量％、更優(yōu)選0.005-0.2重量％，且最優(yōu)選0.01-0.02重量％；生育酚的濃度為0.005-5重量％、更優(yōu)選0.01-0.5重量％，且最優(yōu)選0.05-0.075重量％；抗壞血酸酯類的濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.15重量％；抗壞血酸的濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.1重量％；亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉的濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.15重量％；硫脲的濃度為0.0001-2重量％、更優(yōu)選0.0005-0.2重量％，且最優(yōu)選0.001-0.01重量％、最典型的是0.005重量％；半胱氨酸的濃度為0.01-5重量％、更優(yōu)選0.05-2重量％，且最優(yōu)選0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；一硫代甘油的濃度為0.01-5重量％、更優(yōu)選0.05-2重量％，且最優(yōu)選0.1-1.0重量％、最典型的是0.5重量％；NDGA的濃度為0.0005-2重量％、更優(yōu)選0.001-0.2重量％，且最優(yōu)選0.005-0.02重量％、最典型的是0.01重量％；谷胱甘肽的濃度為0.005-5重量％、更優(yōu)選0.01-0.5重量％，且最優(yōu)選0.05-0.2重量％、最典型的是0.1重量％；EDTA的濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-0.5重量％，且最優(yōu)選0.01-0.2重量％、最典型的是0.05-0.975重量％；檸檬酸的濃度為0.001-5重量％、更優(yōu)選0.005-3重量％，且最優(yōu)選0.01-0.2重量％、最典型的是0.3-2重量％。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于所述的殺菌劑選自短鏈醇類，包括乙醇和異丙醇、氯丁醇、芐醇、氯芐醇、二氯芐醇、六氯苯酚；酚類化合物，諸如甲酚、4-氯-間甲酚、對氯間二甲苯酚、二氯苯酚、六氯苯酚、聚乙烯吡咯烷酮碘；對羥基苯甲酸酯、特別是對羥基苯甲酸烷基酯諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯；酸類，諸如山梨酸、苯甲酸及其鹽；季銨化合物，諸如烷銨鹽，例如其溴化物、諸如苯扎氯銨或苯扎溴銨這樣的芐烷銨鹽、十六烷三甲銨鹽例如十六烷三甲基溴化銨、phenoalkecinium鹽諸如溴化度米芬、十六烷基氯化吡啶鎓和其它鹽；還有汞化合物，諸如乙酸苯汞、硼酸苯汞或硝酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯己定或其葡糖酸鹽；或來源于生物的任意具有抗菌活性的化合物；或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其特征在于乙醇、丙醇、丁醇或芐醇這樣的短鏈醇的體相濃度達(dá)到10w％、更優(yōu)選達(dá)到5重量％，且最優(yōu)選0.5-3重量％的范圍，氯丁醇這樣的短鏈醇的體相濃度在0.3-0.6重量％的范圍；對羥基苯甲酸酯類、特別是對羥基苯甲酸甲酯的體相濃度在0.05-0.2重量％的范圍，而對羥基苯甲酸丙酯的體相濃度在0.002-0.02重量％的范圍；山梨酸的體相濃度在0.05-0.2重量％的范圍；而苯甲酸的體相濃度在0.1-0.5重量％的范圍；酚類，二氯苯氧氯酚的體相濃度在0.1-0.3重量％的范圍；且氯己定的體相濃度在0.01-0.05重量％的范圍。
11.包括因滲透劑適合性而能夠透入屏障中的孔的分子排列的制劑，盡管所述孔的平均直徑小于滲透劑的平均直徑，但條件是所述滲透劑可以輸送活性劑，或者能夠在所述滲透劑進(jìn)入孔后使活性劑透過孔，與所述滲透劑結(jié)合的活性劑是糖皮質(zhì)激類固醇或鹽皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)類固醇)，其特征在于皮質(zhì)類固醇的相對含量占該制劑總干重的0.1重量％以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，其特征在于向該制劑中加入權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的至少一種稠度增量劑和/或至少一種抗氧化劑和/或至少一種殺菌劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的制劑，其特征在于所述的皮質(zhì)類固醇選自二丙酸別氯地米松(alclonetasone)、安西奈德、倍氯美松雙丙酸酯、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-17，21二戊酸酯、倍他米松-21-乙酸酯、倍他米松-21-丁酸酯(buytrate)、倍他米松-21-丙酸酯、倍他米松-21-戊酸酯、倍他米松苯甲酸酯、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地縮松、丙酸倍氯他索、丁酸倍氯他索、去氧可的松、皮質(zhì)酮、可的松、17-乙酸可的松、21-去氧倍他米松、17-丙酸21-去氧倍他米松、去氧皮質(zhì)酮、丙縮羥強(qiáng)龍、去羥米松、地塞米松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、氟二氯松、特戊酸二氟美松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟考龍、9-α-氟可的松、9-α-氟氫可的松、9-α-氟強(qiáng)的松龍、醋酸氟甲叉龍、丙酮縮氟氫羥龍、氯氟舒松、氫化可的松、17-乙酸氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、17-丙酸氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、21-乙酸氫化可的松、21-丁酸氫化可的松、21-丙酸氫化可的松、21-戊酸氫化可的松、17-α-羥孕酮、醋酸甲強(qiáng)龍、糠酸毛他松、潑尼松龍、潑尼松、17-乙酸潑尼松、17-戊酸潑尼松、黃體酮、去炎松、醋酸曲安縮松。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于將被一層或幾層膜樣包衣層包裹的液滴形式的滲透劑懸浮于或分散于極性液體中，所述的包衣層包括至少兩種類型或形式的具有聚集傾向的兩親物質(zhì)，條件是所述的至少兩種物質(zhì)在所述液體中的溶解度相差10倍，或者當(dāng)更易溶物質(zhì)是均勻聚集體形式或是所述兩種物質(zhì)的任意組合物的不均勻聚集體形式時，所述的物質(zhì)具有的優(yōu)選平均直徑小于僅含低溶解性物質(zhì)的相同聚集體的平均直徑；或者條件是存在的更易溶性物質(zhì)降低接近熱能的膜樣包衣層的平均彈性能。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，其特征在于更易溶性物質(zhì)傾向于使液滴增溶且這類物質(zhì)的含量達(dá)到99mol-％的增溶濃度，或者在未增溶的液滴中相當(dāng)于達(dá)到99mol-％的飽和濃度，無論何種濃度均較高。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于更易溶性物質(zhì)的含量低于所述物質(zhì)的所述增溶濃度的50％、尤其是低于40％，且最優(yōu)選低于30％。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其特征在于更易溶性物質(zhì)的含量低于液滴中所述物質(zhì)的所述飽和濃度的80％、優(yōu)選低于65％，且最優(yōu)選低于50％。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于在聚集物質(zhì)中低可溶性的是脂類或脂類樣物質(zhì)、尤其是極性脂類；而更易溶于混懸液體并增加液滴適合性的物質(zhì)屬于表面活性劑、或者具有表面活性劑樣特性。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于脂類或脂類樣物質(zhì)來源于生物或相應(yīng)的合成脂類或其任意修飾物，所述的脂類優(yōu)選屬于具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式的純磷脂類 其中R1和R2是脂族鏈，一般是C10-20-?；駽10-20-烷基或部分不飽和的脂肪酸殘基，特別是油?；?、棕櫚油?；⒎词接王；営突?、亞麻基、亞麻酰基、花生四烯酰基、11-十八碳烯基(vaccinyl)、月桂?；⑷舛罐Ⅴ；?、棕櫚酰基或硬脂?；?；且其中R3是氫、2-三甲氨基-1-乙基、2-氨基-1-乙基、C1-4-烷基、被羧基取代的C1-5-烷基、被羥基取代的C2-5-烷基、被羧基和羥基取代的C2-5-烷基、或被羧基和氨基取代的C1-5-烷基、肌醇、鞘氨醇或所述物質(zhì)的鹽，所述脂類也包括甘油酯類、類異戊二烯脂類、類固醇、絲氨酸或甾醇、含硫或碳水化合物的脂類或任意其它形成雙層的脂類，特別是半質(zhì)子化液體脂肪酸類；所述的脂類選自包括下列物質(zhì)的組磷脂酰膽堿類、磷脂酰乙醇胺類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酸類、磷脂酰絲氨酸類、鞘磷脂類或其它鞘磷脂類；鞘糖脂類(包括腦苷類、神經(jīng)酰胺解聚己糖苷類、硫苷脂類、鞘縮醛磷脂類)；神經(jīng)節(jié)苷脂類和其它糖脂類或合成脂類，特別是相應(yīng)的鞘氨醇衍生物或任意其它的糖脂類；由此可以使兩種相似或不同的鏈通過酯基與主鏈(當(dāng)是二酰基和二烯?；衔飼r)連接或通過醚基與主鏈連接(當(dāng)是二烷基脂類時)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，其特征在于表面活性劑或表面活性劑樣物質(zhì)是非離子型、兩性離子、陰離子型或陽離子型表面活性劑，尤其是脂肪酸或脂肪醇、烷基-三/二/甲基銨鹽、烷基硫酸鹽、一價膽酸鹽、脫氧膽酸鹽、甘氨膽酸鹽、甘氨脫氧膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽、?；悄懰猁}等；?；?或烷?；?二甲基胺氧化物、尤其是十二烷基二甲基胺氧化物；烷基-或烷?；?N-甲基葡糖酰胺；N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸；3-(酰基二甲銨)-烷磺酸酯；N-?；?磺基三甲銨乙內(nèi)酯；聚乙二醇-辛基苯基醚、尤其是九乙二醇-辛基苯基醚；聚乙烯-?；?，尤其是九乙烯十二烷基醚；聚乙二醇-異?；?、尤其是八乙二醇-異十三基醚；聚乙烯-?；?，尤其是八乙烯十二烷基醚；聚乙二醇-脫水山梨醇?；ブT如聚乙二醇-20-單月桂酸酯(Tween20)或聚乙二醇-2-脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)；聚羥基乙烯?；眩绕涫蔷哿u基乙烯月桂基醚、聚羥基乙烯肉豆蔻酰基醚、聚羥基乙烯鯨蠟基硬脂基醚或聚羥基乙烯油酰基醚，正如聚羥基乙烯-4或6或8或10或12月桂基醚(作為Brij系列形式)或相應(yīng)的酯形式那樣，例如聚羥基乙烯-8-硬脂酸酯(Myri45)、聚羥基乙烯月桂酸酯或聚羥基乙烯油酸酯型；或聚乙氧基化蓖麻油40；脫水山梨醇一烷基化物(例如Arlacel或Span形式)、尤其是脫水山梨醇單月桂酸酯；酰基-或烷?；?N-甲基葡糖酰胺、尤其是癸?；?或十二酰基-N-甲基葡糖酰胺；烷基硫酸酯(鹽)，例如月桂基硫酸酯或油酰基硫酸酯、脫氧膽酸鈉、糖脫氧膽酸鈉、油酸鈉、酒石酸鈉、脂肪酸鹽諸如反式油酸鈉、亞油酸鈉、月桂酸鈉；溶血磷脂諸如亞正十八烷基(＝油?；?-甘油磷脂酸、亞正十八烷基(＝油?；?-磷酰甘油或亞正十八烷基(＝油?；?-磷酰絲氨酸；正酰基-、例如月桂基-或油?；?甘油磷脂酸；月桂基-或油?；?磷酰甘油或月桂基-或油?；?磷酰絲氨酸；正十四烷基甘油基磷脂酸、正十四烷基甘油基磷酰甘油、正十四烷基甘油基磷酰絲氨酸；相應(yīng)的棕櫚油?；苎字⒎词接王；苎字?、十八碳烯基溶血磷脂或相應(yīng)的短鏈磷脂；或者是表面活性多肽。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于所述滲透劑的平均直徑為30nm-500nm、優(yōu)選40nm-250nm、更優(yōu)選50nm-200nm，且最優(yōu)選60nm-150nm。
22.根據(jù)權(quán)利要求14-20中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于所述滲透劑的平均直徑大于所述屏障內(nèi)孔的平均直徑2-25倍、優(yōu)選大于所述孔的平均直徑2.25-15倍、更優(yōu)選大于所述孔的平均直徑2.5-8倍，且最優(yōu)選大于所述孔的平均直徑3-6倍。
23.根據(jù)權(quán)利要求14-22中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于人和動物皮膚用制劑中所有載體液滴的干重為總制劑質(zhì)量的0.01重量％-40重量％、特別是0.1重量％-30重量％、特別優(yōu)選0.5重量％-20重量％，且最優(yōu)選1重量％-10重量％。
24.根據(jù)權(quán)利要求14-22中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于人和動物粘膜上應(yīng)用的制劑中所有載體液滴的干重為總制劑質(zhì)量的0.0001重量％-30重量％。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于根據(jù)使制劑穩(wěn)定性達(dá)到最大限度的需要，載體混懸液的pH為4-10、優(yōu)選5-9，且甚至更常見的是達(dá)到8.5。
26.一種用于制備上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的體內(nèi)用無創(chuàng)傷制劑的方法，其特征在于能夠結(jié)合和/或混合所述活性劑分子的滲透劑由下列物質(zhì)制成至少一種兩親物質(zhì)；至少一種極性液體；至少一種邊緣活性物質(zhì)或表面活性劑；至少一種占所述制劑總干重0.1重量％以上用量的皮質(zhì)類固醇；和如果可能的一起形成所述制劑的其他常用組分。
27.權(quán)利要求26的方法，其特征在于將至少一種邊緣活性物質(zhì)或表面活性劑、至少一種兩親物質(zhì)、至少一種親水性液體和活性劑溶解以形成一種溶液且如果需要將它們單獨(dú)混合；然后合并所得的(部分)混合物或溶液以便隨后優(yōu)選通過諸如振蕩、攪拌、振動、勻化、超聲處理、剪切、冷凍和熔化或簡易驅(qū)動加壓過濾這樣的機(jī)械能的作用而形成可與所述活性劑結(jié)合和/或混合的滲透劑。
28.權(quán)利要求26或27的方法，其特征在于使用所述的兩親物質(zhì)或?qū)⑺鼈內(nèi)苡谏砩舷嗳莸目梢允撬蚺c水混溶的極性液體或?qū)⑺鼈兣c極性溶液一起溶于溶劑化介導(dǎo)劑。
29.權(quán)利要求26或27的方法，其特征在于將所述的兩親物質(zhì)溶于高度揮發(fā)性醇類、尤其是溶于乙醇或溶于藥物上可接受的有機(jī)溶劑，然后尤其是通過在制備最終制劑前蒸發(fā)而將所述溶劑除去。
30.權(quán)利要求28或29所述的方法，其特征在于所述的極性溶液含有至少一種邊緣活性物質(zhì)或表面活性劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求26-30中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于通過下列方法使所述的滲透劑形成通過將所需的物質(zhì)加入液相；通過反相蒸發(fā)；通過注入或透析；如果必要在諸如振蕩、攪拌、尤其是高速攪拌、振動、勻化、超聲處理、剪切、冷凍和熔化這樣的機(jī)械應(yīng)力的影響下進(jìn)行；或使用簡易驅(qū)動加壓進(jìn)行過濾、尤其是低度(1MPa)或中度(達(dá)到10MPa)驅(qū)動加壓進(jìn)行過濾。
32.權(quán)利要求31的方法，其特征在于通過過濾使所述滲透劑形成，所述過濾物質(zhì)具有的的孔大小為0.01μm-0.8μm、優(yōu)選0.02μm-0.3μm，且最優(yōu)選0.05μm-0.15μm，由此可以依次或并聯(lián)使用幾種濾器。
33.根據(jù)權(quán)利要求26-32中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在所述滲透劑形成后、例如在將藥物在諸如乙醇、1-和2-丙醇、芐醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量200-400D)或甘油這樣的藥物上可接受的液體中的溶液注入混懸介質(zhì)后，使所述活性劑和滲透劑至少部分結(jié)合；所述的滲透劑預(yù)先使用相應(yīng)的或某些其它合適的制備方法來制成或與藥物注射液同時制成，如果需要可以使用所述藥物和至少某些滲透劑組分的共溶液。
34.根據(jù)權(quán)利要求26-33中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于應(yīng)在施用所述制劑前制備與活性劑分子結(jié)合和/或混入活性劑的所述滲透劑；如果便利，它們可以由合適的濃縮物或凍干物制成。
35.根據(jù)權(quán)利要求11-25中任意一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于皮質(zhì)類固醇的含量占裝載藥物的載體的總干重的0.1重量％-20重量％、更優(yōu)選0.25重量％-10重量％，且最優(yōu)選0.5重量％-5重量％。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制劑，其特征在于就去炎松或其衍生物之一、諸如醋酸曲安縮松這樣的皮質(zhì)類固醇而言，其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的2重量％以下、更優(yōu)選1重量％優(yōu)以下，且最優(yōu)選0.5重量％以下。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制劑，其特征在于就氫化可的松或其衍生物之一這樣的皮質(zhì)類固醇而言，其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的20重量％以下、更優(yōu)選12.5重量％以下，且最優(yōu)選5重量％以下。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制劑，其特征在于就地塞米松或其衍生物之一這樣的皮質(zhì)類固醇而言，其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的15重量％以下、更優(yōu)選10重量％優(yōu)以下，且最優(yōu)選5重量％以下。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制劑，其特征在于就氯氟美松或其衍生物之一這樣的皮質(zhì)類固醇而言，其相對含量占裝載藥物的載體的總干重的15重量％以下、更優(yōu)選10重量％優(yōu)以下，且最優(yōu)選5重量％以下。
40.根據(jù)權(quán)利要求35-39所述的制劑，其特征在于所述皮質(zhì)類固醇的含量低于最大飽和值，將所述的最大飽和值定義為皮質(zhì)類固醇開始在載體內(nèi)部或外部結(jié)晶時的皮質(zhì)類固醇含量。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-25和35-38所述的制劑，其特征在于為加快藥物的作用，加入一種滲透促進(jìn)劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的制劑，其特征在于所述的滲透促進(jìn)劑選自1-?；?氮雜環(huán)庚-2-酮類(azones)、1-?；?葡糖苷類、1-酰基-聚氧乙烯類、1-酰基-糖類、2-正酰基-環(huán)己酮類、2-正酰基-1，3-二氧戊環(huán)類(SEPA)、1，2，3-三?；?甘油類、1-鏈烷醇類、1-鏈烷酸類、1-烷基-乙酸酯類、1-烷基胺類、1-烷基-正烷基聚氧乙烯類、1-烷基烷基化物、正烷基-β-D-硫葡糖苷類、1-烷基甘油類、1-烷基-丙二醇類、1-烷基-聚氧乙烯類、(1-烷基-)2-吡咯烷酮類、烷基-乙酰乙酸酯類、亞烷基二醇類、烷基-甲基-亞砜類(烷基-DMSO)、烷基-丙酸酯類、烷基硫酸酯類、二酰基琥珀酸酯類、二?；?N，N-二甲氨基乙酸酯類(DDAA)、二?；?N，N-二甲氨基異丙酸酯類(DDAIP)、苯基-烷基胺類。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的制劑，其特征在于所用促進(jìn)劑的體相濃度就1-辛基-丙二醇而言達(dá)到并在5％左右、就1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環(huán)庚-2-酮(＝HPE-101)而言為6-10％、就1-十二烷醇而言＜10％、就1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(＝azone)而言＜10％、就2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán)(SEPA)而言是10％、就2-正辛基環(huán)己酮而言≤10％且優(yōu)選在10％左右、就DMSO而言達(dá)到20％、就乙醇而言在5％-40％、就乙二醇而言在10％或10％以上的范圍、就乙酸乙酯而言達(dá)到30％、就甘油而言為5-50％、就異丙醇而言達(dá)到75％、就肉豆蔻酸異丙酯而言為1-20％、就油酸和油醇而言為1-20％、就油基-聚氧乙烯-醚而言約為1％、就丙二醇而言至少為10％。
44.根據(jù)權(quán)利要求11-25和35-43所述的制劑，其特征在于如果需要所述的皮質(zhì)類固醇在例如包括完整身體在內(nèi)的肌肉或關(guān)節(jié)、組織深部皮下或遠(yuǎn)端組織產(chǎn)生治療作用，那么以能夠按照由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量施用的制劑的量添加所述的皮質(zhì)類固醇，所述的面積劑量為0.1mg cm-2-15mg cm-2、更優(yōu)選0.5mg cm-2-10mg cm-2、特別優(yōu)選0.75mg cm-2-5mg cm-2，且最優(yōu)選1mg cm-2-2.5mg cm-2。
45.根據(jù)權(quán)利要求11-25和35-43所述的制劑，其特征在于如果需要所述的皮質(zhì)類固醇主要產(chǎn)生局部治療作用、即淺層治療作用而非全身治療作用，那么以能夠按照由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量施用的制劑的量添加所述的皮質(zhì)類固醇，所述的面積劑量為1μg cm-2-250μg cm-2、更優(yōu)選2.5μg cm-2-100μg cm-2、更優(yōu)選5μg cm-2-50μg cm-2，且最優(yōu)選7.5μg cm-2-20μg cm-2。
46.根據(jù)權(quán)利要求11-25和35-45所述的制劑，其特征在于適當(dāng)選擇所述制劑的稠度和如果必要的其它特性以便能夠?qū)⒃撝苿﹪婌F、涂抹、滾動或用海綿擦拭在施用區(qū)域上，如果合適，特別是通過使用噴霧器、spender、滾柱或海綿來完成上述步驟。
47.一種用于通過上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的滲透劑以無創(chuàng)傷方式施用皮質(zhì)類固醇的方法，其特征在于如果需要所述的皮質(zhì)類固醇在例如包括完整身體在內(nèi)的肌肉或關(guān)節(jié)、組織深部皮下或遠(yuǎn)端組織產(chǎn)生治療作用，那么將由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量選擇為0.1mg cm-2-15mg cm-2、優(yōu)選0.5mg cm-2-10mg cm-2、特別優(yōu)選0.75mg cm-2-5mgcm-2，且最優(yōu)選1mg cm-2-2.5mg cm-2。
48.一種用于通過上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的滲透劑以無創(chuàng)傷方式施用皮質(zhì)類固醇的方法，其特征在于如果需要所述的皮質(zhì)類固醇主要產(chǎn)生局部治療作用，即淺層治療作用而非全身治療作用，那么將由每單位面積施用的滲透劑總干重所表示的面積劑量選擇為1μg cm-2-250μg cm-2、優(yōu)選2.5μg cm-2-100μg cm-2、更優(yōu)選5μg cm-2-50μg cm-2，且最優(yōu)選7.5μg cm-2-20μg cm-2。
49.一種用于以無創(chuàng)傷方式施用與上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的滲透劑結(jié)合或包裹入上述滲透劑的皮質(zhì)類固醇的方法，其特征在于通過噴霧、涂抹、滾動或用海綿擦拭將所述制劑施用在施用區(qū)域上；如果合適，特別是通過使用噴霧器、spender、滾柱或海綿來完成上述步驟。
50.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的制劑的用途，所述制劑用于治療炎癥疾病、皮膚病、腎衰或肝衰、腎上腺功能不全、抽吸綜合征、貝赫切特綜合征、咬傷和螫傷、諸如冷血細(xì)胞凝集素疾病、溶血性貧血、嗜酸細(xì)胞增多癥、發(fā)育不全性貧血、巨球蛋白血癥、血小板減少性紫癜(trombocytopenicpurpura)這樣的血液??；用于控制骨疾病、腦水腫、科根綜合征、先天性腎上腺增生、諸如苔蘚、皮膚紅斑狼瘡、多肌痛風(fēng)濕病、多肌炎和皮肌炎這樣的結(jié)締組織疾病、癲癇、諸如白內(nèi)障、格雷夫斯眼病、血管瘤、皰疹感染、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管炎、鞏膜炎這樣的眼部疾??；用于某些諸如腸炎病、惡心和食管損傷這樣的胃腸道疾??；用于血鈣過多、例如眼部感染(諸如傳染性單核細(xì)胞增多癥)這樣的感染；用于川崎病、重癥肌無力、諸如帶狀皰疹后神經(jīng)痛這樣的各種疼痛綜合征；用于多神經(jīng)病、胰腺炎、諸如哮喘這樣的呼吸疾??；用于控制類風(fēng)濕性疾病和骨關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)節(jié)病、諸如脫發(fā)、濕疹、多形紅斑、苔蘚、天皰瘡和類天皰瘡、銀屑病、壞疽性膿皮病、蕁麻疹這樣的皮膚病、甲狀腺疾病和血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括因滲透劑適合性而能夠透入屏障中的孔的分子排列的制劑,盡管所述孔的平均直徑小于滲透劑的平均直徑,但條件是所述滲透劑可以輸送活性劑,或者能夠在滲透劑進(jìn)入孔后使活性劑透過孔,其特征在于該制劑包括至少一種稠度增量劑和/或至少一種抗氧化劑和/或至少一種殺菌劑,其中所述稠度增量劑的用量可以使該制劑的粘度增加到5Nm/s的最大值以便能夠在施用區(qū)域上分布并保留在其上,所述抗氧化劑的用量可以使氧化指數(shù)的增加每6個月減少至100%以下,所述殺菌劑的用量可以在4天的期限后使制劑總量每g添加的1百萬個病菌的細(xì)菌計數(shù)就需氧細(xì)菌而言下降至100個以下、就腸道細(xì)菌而言下降至10個以下,而就銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌而言下降至1個以下。
文檔編號A61K47/28GK1327382SQ98814369
公開日2001年12月19日 申請日期1998年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月23日
發(fā)明者格雷戈?duì)枴とS克 申請人:伊迪亞股份公司