專利名稱：慢性胃腸道炎癥的治療的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物慢性胃腸道炎癥的組合物和方法。
現(xiàn)有技術慢性胃腸道炎癥通常被分在炎性腸疾病一組，盡管該疾病可以影響從食道到大腸的胃腸道的任何部位。炎性腸疾病的病因學尚不清楚，但認為心理學、免疫學以及基因學上的原因是可能的致病因素。與炎性腸疾病有關的胃腸炎癥可以引起一系列嚴重程度遞增的癥狀并且伴有多種腸和腸外的表現(xiàn)。
慢性炎性腸疾病的表現(xiàn)可以從很弱至非常嚴重，更嚴重的表現(xiàn)包括結腸炎，其特征是主要涉及結腸粘膜的炎癥反應，和節(jié)段性回腸炎，其特征是整個胃腸道的炎癥。潰瘍性結腸炎和節(jié)段性回腸炎的臨床特征可以相同。特征性的癥狀包括腹部疼痛、勞損、出血或不出血性腹瀉、疲勞、發(fā)燒和體重減輕。這些病癥中，即使是最輕的病癥也會造成明顯的情緒和心理上的負擔。患病個體的生活質量會明顯下降。
炎性腸疾病的治療方法通常包括用于抑制胃腸炎癥的藥物療法。在抗炎藥物中，已發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質類固醇如潑尼松和氫化潑尼松是治療節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結腸炎最有效的藥物。但是，皮質類固醇在有效緩解胃腸炎癥癥狀的經常還伴有不利的甾體副作用，包括脫發(fā)、水和食物的攝取增加、體重增加以及免疫抑制。這些全身性的副作用即使在短期治療后也可能發(fā)生。因此，人們開始尋找能夠有效控制胃腸炎癥的癥狀而全身性的影響很小的治療方法。
最近研究了布地奈德，一種全身性生物利用度較低的皮質類固醇類似物，用于治療炎性腸疾病的效力。已發(fā)現(xiàn)可將布地奈德用作灌腸劑有效地治療結腸炎[Lofberg等，飲食藥理學和療法(AlimentaryPharmacology and Therapeutics)，8(6)623-629(1994)]。該藥物還在臨床試驗中用于治療節(jié)段性回腸炎。用布地奈德代替皮質類固醇如潑尼松或氫化潑尼松進行給藥可以使與皮質類固醇治療有關的全身性副作用減至最少。
最近的臨床試驗[Rutgeerts等，新英格蘭醫(yī)學雜志(The NewEngland Journal of Medicine)，331(13)842-845(1994)]對布地奈德和氫化潑尼松在治療節(jié)段性回腸炎中的效力和安全性進行了比較。將顆粒狀的布地奈德以用于在回腸中釋放的控釋膠囊的形式給藥，先以9mg/天的劑量給藥8周，然后以6mg/天的劑量給藥2周。與用氫化潑尼松治療的受試者相比，用布地奈德治療的受試者表現(xiàn)出較少的全身性副作用和較少的腎上腺抑制。但是，發(fā)現(xiàn)布地奈德在減輕節(jié)段性回腸炎癥狀的效力上低于氫化潑尼松。
在研究布地奈德在治療節(jié)段性回腸炎中的效力和安全性的其它臨床試驗[Greenberg等，新英格蘭醫(yī)學雜志(The New England Journal ofMedicine)，331(13)836-841(1994)]中，受試者組每天接受總量為3、9或15mg的兩次每日劑量。所述劑量以包含在用于在回腸釋放的控釋明膠膠囊中的布地奈德微顆粒的制劑形式給藥。Greenberg等發(fā)現(xiàn)9mg是緩解節(jié)段性回腸炎的最低有效劑量。Greenberg等還發(fā)現(xiàn)，在該劑量下，盡管與甾體有關的副作用的嚴重程度低于潑尼松，但仍有相當比例的受試者存在這些副作用。
人們仍在尋找能夠有效治療胃腸炎癥并且同時能夠有效減輕與皮質類固醇治療有關的全身性副作用的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療胃腸炎癥的口服制劑，該制劑含有懸浮于食用油、特別是植物油如鱷梨油中的有效量的布地奈德。在本發(fā)明的一個實施方案中，布地奈德的懸浮液被包封在用于在胃腸道的特定部位釋放的控釋包衣中。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動物胃腸炎癥的方法。該方法包括向哺乳動物口服給藥本發(fā)明的組合物。在一個實施方案中，每天以起始劑量給藥約2-4周，然后根據癥狀的減輕逐漸減少劑量，通常以大約兩周為間隔。劑量的減少可以從起始劑量的大約1/3至大約1/2，直至確定控制癥狀的最小劑量。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療胃腸炎癥的布地奈德的口服制劑。該制劑可在比現(xiàn)有技術制劑低的劑量下有效地控制炎性腸疾病的癥狀，從而使與皮質類固醇治療有關的副作用減至了最小。本發(fā)明還提供了治療方法。
用于治療胃腸炎癥的本發(fā)明的口服制劑含有懸浮于食用油中的有效量的布地奈德。本文所用的術語“胃腸炎癥”、“炎性腸疾病”和“胃腸道炎癥”可以彼此互換地使用以表示從食道至乙狀結腸彎曲或直腸中的結腸末端的胃腸道任何部位的炎癥。炎癥可以是急性的，但本發(fā)明的組合物通常用于治療慢性病癥。
布地奈德是由Astra Draco(Lund，Sweden)生產的皮質類固醇。布地奈德可以以顆粒狀粉末的形式購買到，該粉末不用進一步加工即可懸浮于油中。但是，可以進行進一步的加工以確保所有顆粒均具有適于制備懸浮液的小的粒度。所述加工包括將顆粒過篩以獲得具有所需粒度的顆粒，或者進一步粉化或研磨以使大顆粒的量減至最少。
將布地奈德懸浮于食用油中。任何食用油均適用于該制劑。通常，所述的油在室溫和略低于室溫的溫度下是液體。優(yōu)選的油是植物油。但是，魚油和其它食用動物油也可使用。適宜的食用油包括推薦用于飲食應用的植物油如玉米油、紅花油、橄欖油和鱷梨油，以及所述油的混合物。對油的選擇可與任何特定的飲食指標相一致。優(yōu)選多不飽和油。當將懸浮液置于食物上或食物盤碟中向所治療的動物給藥時，最好采用對動物適口的油如鱷梨油。當將懸浮液以包封的形式給藥時，無需考慮油的適口性。
布地奈德以有效量存在于制劑中。有效治療所需的量根據多種公知的因素而改變，例如疾病的嚴重程度和長期性、種類、病理組織學類型以及所治療動物的體重、療程的長度和過程、所要治療的胃腸道的部位和所治療動物的反應。以下將詳細描述有效劑量的確定。
優(yōu)選將布地奈德以約1mg/ml至約2mg/ml的濃度懸浮在油中。所述濃度適于治療人和家畜如狗和貓所需的一般劑量的給藥。懸浮液在濃度高于2mg/ml時相對較為粘稠。因此，2mg/ml或更低的濃度易于給藥。但當制劑是包封的形式時，較少考慮這一點。當濃度遠低于1mg/ml時，則需要給藥較大體積的懸浮液以獲得對較大動物如大型狗或人的有效劑量。因此，約1mg/ml至約2mg/ml的濃度對于有效劑量的給藥和配制是適宜的。
此外，該濃度的布地奈德還可以配制成穩(wěn)定的膠體懸浮液。具體地講，布地奈德在各種植物油中的1mg/ml的膠體懸浮液可以在室溫下穩(wěn)定至少4個月而不會析出布地奈德。
當炎癥局限在胃腸道的特定區(qū)域時，可將該懸浮液包封在用于在感染的器官釋放藥物的控釋包衣中。用于在胃腸道特定部位釋放的控釋制劑可以局限對布地奈德的接觸并減少胃腸道其它部位對藥物的不必要的接觸，從而進一步減少了副作用。即使當靶器官是胃時，使用腸溶包衣也可以有利地消除口腔和食道與藥物的接觸，從而使副作用減至最小。控釋膠囊可以方便地配制成含有總量的布地奈德以易于向所需哺乳動物給藥。例如，常用于人類治療的膠囊可以含有劑量為3mg、6mg或9mg的布地奈德。
本發(fā)明的治療方法包括向哺乳動物口服給藥布地奈德在食用油中的懸浮液。在本申請中，哺乳動物可以是人，狗或貓。此外，該方法還包括適于治療具有商業(yè)價值的動物，包括家畜如馬、豬、牛和羊，以及稀有的和外來的哺乳動物例如動物園中的那些。
適宜的劑量和適宜的給藥方案根據多種公知的因素而改變，例如疾病的嚴重程度和長期性、種類、病理組織學類型以及所治療動物的體重、治療時間的長度和過程、所要治療的胃腸道的部位和所治療動物對皮質類固醇的敏感性。例如，貓的胃腸疾病通常牽涉胃和十二指腸。狗的胃腸疾病主要影響小腸和大腸，而人的回腸和腸最常牽涉。由于人對皮質類固醇的敏感性與狗類似，因此，用于治療人胃腸炎癥的適宜劑量比可以從用于治療狗胃腸炎癥的適宜劑量外推得到。
貓對皮質類固醇治療的反應與狗相似，但經歷的副作用較少。通常，貓的起始劑量大約是狗的4倍。更具體地講，貓從每天兩次0.2mg/kg的起始劑量開始，然后逐漸減少至每兩天一次0.1mg/kg的常規(guī)維持劑量。狗從每天兩次0.05mg/kg的起始劑量開始，然后根據對藥物的反應逐漸停止給藥或維持在每兩天一次0.05mg/kg的劑量。盡管優(yōu)選將每日劑量分兩次給藥，但也可以采用兩倍量的單次給藥。人的劑量與狗相似。
為了確定對其它哺乳動物的起始劑量，可以采用與其它皮質類固醇的相對劑量的比較。具體地講，布地奈德的效力大約是氫化潑尼松的約10-20倍。因此，布地奈德油懸浮液的一般劑量應為預期適于特定動物的潑尼松或氫化潑尼松的劑量的約1/10至1/20。以下將更全面地描述起始劑量和維持劑量的確定。
正如在治療胃腸炎癥中所公知的，通常根據疾病的嚴重程度以相對較大的起始劑量給藥2至4周或更長的時間。具體地講，由于未能控制的腹瀉導致起始劑量的一部分藥物無法被吸收。當疾病的癥狀被所吸收的那部分藥物緩解時，藥物的全部效力開始表現(xiàn)出來。然后將劑量減小，通常再用兩至四周的時間減少至起始劑量的大約一半。
但是，也可以采用較小的減少量，例如減少1/3，特別是當已經經過了一次或多次減少劑量之后。如果減少的劑量沒有導致癥狀的重現(xiàn)，則可以進一步減少劑量。如果癥狀重現(xiàn)，則可以重復早期的劑量，然后以較小的比例減少劑量。如果減少的劑量可以有效2-4周，則可以嘗試進一步減少劑量。眾所周知，每一劑量必需給藥一周或更長的時間，因為高劑量可以在撤藥后控制癥狀數天。優(yōu)選將起始劑量后的每一劑量給藥至少約2周。
為了在臨床上測定藥物劑量的效力，對腸進行觸診以測定腸是否變厚或者觸診是否會引起或加劇不適?？梢栽儐柣颊呋蛴蓜游锏闹魅朔奖愕卮_定的用于證實癥狀被有效控制的兩條線索是有成形的大便以及沒有嘔吐或不適。
胃腸炎癥的治療是個體特異性的，對皮質類固醇劑量的調節(jié)是技術人員熟知的。但是，該疾病通常周期性地出現(xiàn)，在周期的早期有癥狀加重的時期。通常，在疾病的任何時期，壓力均可使疾病加重。在早期，癥狀通常是間歇性的，因此很難給予有效的治療。然后，周期趨向于停止，癥狀持續(xù)出現(xiàn)。在疾病的晚期通常必需每天給予維持劑量。
本發(fā)明的制劑可以通過公知的方法制備。具體地講，通過將達到理想濃度所需量的布地奈德加入到選定的油中然后振搖或者混合制劑直至形成懸浮液來將布地奈德懸浮在食用油中。通常，懸浮液是穩(wěn)定的膠體懸浮液。具體地講，膠體懸浮液可以通過將藥物以1mg/ml的濃度在油中手動或機械振搖2分鐘進行制備，事先無需對從生產商處購得的布地奈德進行任何加工。懸浮液一經制得便是穩(wěn)定的，無需特殊保藏。
在制得懸浮液后，可將其通過常規(guī)技術進行包封。包封技術是公知的，并且記載于Remington’s Pharmaceutical Sciences[Gennaro等編，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1658-1664(1990)]。此外，用于在腸中釋放布地奈德的制劑記載于Greenberg等，新英格蘭醫(yī)學雜志(The New England Journal of Medicine)331(13)836-841(1994)；Rutgeerts等，新英格蘭醫(yī)學雜志(The New England Journalof Medicine)331(13)842-845(1994)；和Reynolds等，消化疾病(Digestive Diseases)，11334-342(1993)。
可以理解，根據本發(fā)明的教導，將本發(fā)明的技術應用于具體的問題或情況是本領域普通技術人員熟知的。以下將給出本發(fā)明產品的例子及其分離、使用和生產的代表性方法，但不應將其看作是對本發(fā)明的限定。以過去時給出的實施例實際上已經用于實踐。以現(xiàn)在時給出的實施例是建設性地用于實踐。本文所引用的所有文獻均引入本文中作為參考。
實施例1在獸醫(yī)院對本發(fā)明制劑治療胃腸炎癥進行了臨床試驗。用患有胃腸道炎癥的狗和貓進行研究，所述炎癥經內窺鏡檢查和活組織檢查診斷為炎癥性腸疾病。按照以下描述進行研究。
制劑制劑為懸浮在鱷梨油或紅花油中的濃度為1mg/ml的布地奈德粉末(Sigma Chemical Company；St.Louis，MO；目錄號B-7777)。最初選擇鱷梨油是因為它對貓的適口性。但是，有一只貓對鱷梨油過敏，于是換成了紅花油。稱取少量藥物(約40mg)，加入到離心管中，然后加入足夠的油(總體積40ml)以達到所需的1mg/ml的濃度。
然后將離心管劇烈振搖直至所有物質全部懸浮。在靜置時，可能會有少量物質沉降下來并需要再次振搖以重新懸浮。這是由于原始粉末中粒度的不同造成的，較重的顆粒不能真正地進入膠體相。通常，在制得最初的懸浮液后，會有不超過約5％的布地奈德粉末沉降下來。
給藥以每天兩次0.2mg/kg的起始劑量開始對貓給藥。根據反應逐漸減少劑量，通常維持在每兩天0.1mg/kg。在2-4周后逐漸減少劑量。以每天兩次0.05mg/kg開始對狗給藥。同樣根據反應逐漸減少劑量，最后停止對動物給藥或維持在每兩天0.05mg/kg的劑量。將懸浮液通過用注射器直接送到口中或簡單地使動物單獨或與食物一起食用確定量的藥物進行給藥。
臨床數據開始時，用一只患有嚴重的炎性胃腸疾病的貓進行制劑的臨床試驗。大約7個月后，共有2只狗和8只貓登記進入了研究。所有動物以前均用潑尼松或氫化潑尼松治療過。潑尼松或氫化潑尼松的平均起始劑量為1mg/kg，每天口服給藥兩次，然后根據動物的反應逐漸減少劑量。
基于以下一種或多種原因選擇動物用于布地奈德油懸浮液的研究氫化潑尼松不能充分控制癥狀；氫化潑尼松的副作用；造成不便使用全身性甾族化合物的并發(fā)疾病，包括糖尿病、免疫抑制、病毒感染和胰腺炎。
在開始使用布地奈德油懸浮液后，對所有動物均觀察至少6個月，只有一只貓由于不相關的原因被其它獸醫(yī)診所施行了安樂死。治療時間最短的為2個月，最長的為6個月。在研究中向所有用藥動物的主人發(fā)放調查表，持續(xù)約4個月。調查表詢問與治療有關的信息。調查表包括客觀標準(嘔吐的頻率和糞便的質量)和更為主觀的標準(易于給藥、食欲、精力水平和總的舒適性)。要求寵物的主人對布地奈德油懸浮液的治療與以前用氫化潑尼松治療的比較以及與未治療的比較評定等級，并對使用氫化潑尼松與未治療的比較評定等級，對治療的分級從非常壞到大大改善。更具體地講，將治療分級為非常壞(評分為-3)；比較壞(評分為-2)；不好(評分為-1)；未改變(評分為0)；輕微改善(評分為1)；中度改善(評分為2)和大大改善(評分為3)。
對各項目的平均評分列表。結果如下表1所示。
表1氫化潑尼松與 布地奈德與 布地奈德與項目 不用藥物的比較不用藥物的比較 氫化潑尼松比較易于給藥 NA*NA*2.0總的舒適性0.02.22.1嘔吐頻率 1.21.91.2糞便質量 0.61.81.7精力水平 -0.11.61.9食欲 0.01.51.6
NA*不適用(未詢問該信息)根據評分可以看出，對于治療狗和貓的炎性腸疾病，布地奈德制劑比潑尼松和氫化潑尼松有明顯改善。該改善歸因于制劑的效力更強并且相關副作用較少。
研究證實，布地奈德在食用油中的懸浮液制劑不僅使副作用比氫化潑尼松明顯減少，而且控制疾病的效力優(yōu)于氫化潑尼松以及配制成除油懸浮液之外的其它布地奈德制劑。
實施例2用其它制劑對一只貓和一只狗進行了試驗，但結果比植物油制劑差得多。一種制劑是布地奈德(同樣為1mg/ml)在40％甘油、60％水中的懸浮液。另一種載體是10％聚乙二醇(分子量800)和90％水，在其中懸浮有1mg/ml的布地奈德。在兩種情況下，布地奈德看上去均可均勻懸浮，形成乳白色的懸浮液。但是，兩種制劑的效力比植物油制劑差得多，以致于不再適于繼續(xù)使用而將動物按照實施例1的描述進行治療。
權利要求
1．一種用于治療胃腸炎癥的口服制劑，該制劑含有有效量的布地奈德在食用油中的懸浮液。
2．權利要求1的口服制劑，其中布地奈德的濃度為約1.0-2.0mg/ml。
3．權利要求1的口服制劑，其中的懸浮液是膠體懸浮液。
4．權利要求1的口服制劑，其中的食用油是多不飽和油。
5．權利要求1的口服制劑，其中的食用油是植物油。
6．權利要求5的口服制劑，其中的植物油選自鱷梨油、橄欖油和紅花油。
7．權利要求1的口服制劑，其中的懸浮液被包封在控釋包衣中。
8．權利要求7的口服制劑，其中的控釋包衣用于在小腸中釋放。
9．權利要求7的口服制劑，其中的控釋包衣用于在大腸中釋放。
10．權利要求7的口服制劑，其中的控釋包衣用于在胃中釋放。
11．治療哺乳動物胃腸炎癥的方法，該方法包括向哺乳動物口服給藥含有有效量布地奈德在食用油中的懸浮液。
12．權利要求11的方法，其中，將懸浮液每日給藥至少4周。
13．權利要求11的方法，其中的哺乳動物是狗并且每日以0.1mg/kg布地奈德的起始劑量給藥。
14．權利要求11的方法，其中的哺乳動物是貓并且每日以0.4mg/kg布地奈德的起始劑量給藥。
15．權利要求11的方法，其中的哺乳動物是人并且每日以0.1mg/kg布地奈德的起始劑量給藥。
16．權利要求11的方法，其中，將起始劑量每日兩次給藥約2-4周，隨后根據癥狀的減輕減少劑量。
17．權利要求16的方法，其中，隨后以起始劑量的約1/3至1/2減少劑量。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療胃腸炎癥的口服制劑,該制劑含有懸浮于食用油,一般是植物油中的有效量的布地奈德。本發(fā)明還描述了治療哺乳動物胃腸炎癥的方法,該方法包括向哺乳動物口服給藥本發(fā)明的組合物。在一個實施方案中,每天以起始劑量給藥約2—4周,隨后根據癥狀的減輕逐漸減少劑量,通常以大約兩周為間隔,直至達到控制癥狀的最小劑量。
文檔編號A61P1/00GK1284869SQ98813532
公開日2001年2月21日 申請日期1998年2月9日 優(yōu)先權日1998年2月9日
發(fā)明者喬爾·博朗尼克, 艾倫·斯圖爾特 申請人:喬爾·博朗尼克, 艾倫·斯圖爾特