專利名稱：用于眼科疾病治療的?；撬嵫苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于醫(yī)療的藥用化合物和方法，更具體地講涉及眼科疾病治療的某些氨基酸牛磺酸衍生物的組合物、合成方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜是一層單層細(xì)胞，該細(xì)胞形成哺乳動(dòng)物的眼底內(nèi)襯。所述視網(wǎng)膜包括某些特異性的可將光能轉(zhuǎn)換為電沖動(dòng)的感光細(xì)胞。視網(wǎng)膜的這些特異性感光細(xì)胞包括“視桿”，其發(fā)放的沖動(dòng)與黑白影象有關(guān)，以及“視錐”，其發(fā)放的沖動(dòng)與彩色影象有關(guān)。
許多視網(wǎng)膜疾病和障礙是以視網(wǎng)膜組織的變性為特征或是引起的，其結(jié)果是視力喪失。這些變性的視網(wǎng)膜病的實(shí)例包括色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病。對(duì)于這些變性視網(wǎng)膜病還沒(méi)有完善的、適用的醫(yī)藥和手術(shù)治療，許多病人繼續(xù)因?yàn)檫@些疾病而完全或部分地喪失了視力。
在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的外部已驗(yàn)證有相對(duì)高濃度的氨基酸牛磺酸，并且已證實(shí)在對(duì)光刺激的反應(yīng)中，視網(wǎng)膜可釋放?；撬?。又進(jìn)一步證實(shí)視網(wǎng)膜中高水平的牛磺酸可保護(hù)感光細(xì)胞的外部免受光引起的結(jié)構(gòu)的損害。這種光防護(hù)效應(yīng)的假定機(jī)制是某些牛磺酸衍生物(如由視網(wǎng)膜對(duì)?；撬峄衔锏奶烊蛔饔眯纬傻拇x產(chǎn)物或分解產(chǎn)物)促進(jìn)某些與維生素A(已知為視黃醇)有關(guān)的光保護(hù)化合物在色素上皮和視網(wǎng)膜感光細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)。具體而言，申請(qǐng)人的研究已驗(yàn)證一種已知為retinyliden tauret的具體的?；撬嵫苌?，該物質(zhì)天然存在于視網(wǎng)膜和色素上皮中，并且該物質(zhì)在體外的蛙視網(wǎng)膜進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中顯示出一些光保護(hù)作用。因此假定通過(guò)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外部的微管，retinyliden tauret的順式和反式異構(gòu)體可促進(jìn)視黃醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)。(Tauret視網(wǎng)膜中?；撬嶙饔玫倪M(jìn)一步研究；Petrosian，A．M，F(xiàn)unctional Neurochemistry and Cardiology，第471-475頁(yè)(Wiley-Liss，1990)。
給出的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了retinyliden tauret對(duì)光引起的視網(wǎng)膜損害的潛在影響，因此需要設(shè)計(jì)合成大量的retinyliden tauret的方法并開(kāi)發(fā)給人類或其它哺乳動(dòng)物的視網(wǎng)膜給予外源的retinyliden tauret以防止或治療變性視網(wǎng)膜病或保護(hù)視網(wǎng)膜免受傷害的治療方法。
發(fā)明摘要本發(fā)明提供通過(guò)使視網(wǎng)膜組織與有效量的化合物如retinylidentauret接觸來(lái)治療或保護(hù)哺乳動(dòng)物眼視網(wǎng)膜的方法，所述化合物可促進(jìn)至少一種視黃醇在色素上皮和上皮的感光細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供合成全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]和11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]的方法，以及給予哺乳動(dòng)物眼視網(wǎng)膜此類化合物以治療或保護(hù)視網(wǎng)膜的制劑和方法。
在閱讀和理解列了下述的優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明后，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，本發(fā)明的另外的方面和優(yōu)勢(shì)是顯而易見(jiàn)的。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是合成全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]的優(yōu)選方法的圖解。
圖2是合成11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]的優(yōu)選方法的圖解。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明有關(guān)retinyliden tauret和某些實(shí)驗(yàn)證實(shí)此類化合物在視網(wǎng)膜的色素上皮和感光細(xì)胞之間的類維生素A的轉(zhuǎn)運(yùn)中起作用的信息已在過(guò)去的一年里由申請(qǐng)者和同事在Advances in Experimental Biology上發(fā)表(視網(wǎng)膜中與?；撬嵯嚓P(guān)的內(nèi)源性物質(zhì)及其在視覺(jué)中的作用，403卷，35章，1996年12月，并且在此引入此在先發(fā)表物的全部?jī)?nèi)容在參考。A．合成所需的3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的異構(gòu)體的方法具有式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的retinyliden tauret的順式和反式異構(gòu)體可通過(guò)使選擇的具有通式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)的視黃醛的順式和／或反式異構(gòu)體在甲醇鈉(即CH3OH/CH3ONa)存在下與氨基酸?；撬?即2-氨基乙磺酸)反應(yīng)而合成。這一反應(yīng)優(yōu)選在基本黑暗下、在氬氣中、于溫度在-5到-20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
圖1顯示這樣的方法，其中所述合成方法被應(yīng)用于合成retinylidentauret的全-反式異構(gòu)體(即全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸))。如圖所示，這個(gè)特異性-異構(gòu)體的合成利用全-反式-視黃醛(即全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)作為原料。
圖2顯示的這樣的方法，其中所述合成方法被應(yīng)用于合成retinyliden tauret的11-順式異構(gòu)體(即11-順式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸))。如圖所示，這個(gè)特異性-異構(gòu)體的合成利用11-順式-視黃醛(即11-順式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)作為原料。
應(yīng)用的具體溶劑，以及所述反應(yīng)進(jìn)行的條件可以進(jìn)行某些改變的。然而，一般說(shuō)來(lái)必需在基本無(wú)光(如在黑暗處或在暗淡的紅光下)、于溫度在30℃以下進(jìn)行所述反應(yīng)。下述分部i．和ii．給出合成全-反式-retinyliden tauret和11-順式-retinyliden tauret的具體合成方法的實(shí)例，包括可能應(yīng)用的具體溶劑和具體條件，在該條件下，可以進(jìn)行這些反應(yīng)。i．全-反式-retinyliden tauret的優(yōu)選合成法1．將60mg牛磺酸(即2-氨基乙磺酸)溶于5．0ml無(wú)水甲醇中。
2．向步驟1制備的牛磺酸／甲醇溶液中加入2．0ml溶于無(wú)水甲醇中的0．8N的甲醇鈉(即甲醇鈉)。
3．將150mg所有的全-反式-視黃醛(即維生素A醛／Reffnaldehyde或3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)溶于3．5ml無(wú)水甲醇中。
4．將步驟2制備的溶液加入步驟3制備的溶液。將全-反式視黃醛與?；撬岬哪柋缺３衷?比1是重要的。
5．向步驟4中制備的反應(yīng)混合物中加入4．0克3埃大小的分子篩，并用磁力攪拌器攪拌所述反應(yīng)混合物。
6．在繼續(xù)攪拌下，使反應(yīng)物維持在a)在黑暗中或在暗淡的紅光下b)缺乏氧氣下c)在氬氣氛中d)溫度在-5到-20℃的范圍內(nèi)。
7．既可用薄層色譜(TLC)也可用高壓液相色譜(HPLC)監(jiān)測(cè)所述反應(yīng)的進(jìn)行直至完成。反應(yīng)的完成通常需花費(fèi)大約4個(gè)小時(shí)。
通過(guò)定期取出反應(yīng)混合物樣品并將其置于硅膠板上，用TLC監(jiān)測(cè)形成全-反式retinyliden tauret的反應(yīng)。采用氯仿∶甲醇∶三氟乙酸在20∶6∶1或10∶1∶0．1的比例下展開(kāi)色譜。然后可通過(guò)噴灑硫酸并加熱、或用碘蒸汽處理，使斑點(diǎn)顯影。
通過(guò)將所述反應(yīng)混合物的10μl樣品上樣于用于HPLC分析的u-Bondapack C18柱上，用HPLC監(jiān)測(cè)形成全-反式retinyliden tauret的反應(yīng)。可應(yīng)用甲醇作為移動(dòng)相。流速優(yōu)選1ml／分鐘。在360nm處監(jiān)測(cè)吸光度。
建議在過(guò)量的全-反式-視黃醛存在下進(jìn)行所述合成，因?yàn)檫@樣將在所述反應(yīng)完成時(shí)，很容易從反應(yīng)容器內(nèi)移出過(guò)量的全-反式-tauret。通過(guò)緩慢加熱反應(yīng)容器和在殘留液體上輕輕吸取，除去所有反應(yīng)溶劑。用乙醚或己烷洗滌沉淀，并通過(guò)一個(gè)與真空管連接的16cm玻璃濾器過(guò)濾沉淀。將洗滌步驟重復(fù)兩次。在10mmHg的真空下干燥最終的沉淀。這一反應(yīng)的產(chǎn)率通常為約90％。
在這一實(shí)施例中制備的retinyliden tauret的全-反式異構(gòu)體(即全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)具有下述特征a)最大吸光度在365um，b)365um的消光系數(shù)是40200，c)質(zhì)子化作用后，最大吸光度位移至444um，d)444um的消光系數(shù)是40050，e)熔點(diǎn)是115-116℃，水中溶解度是200mg／ml。
將用這種方法合成的retinyliden tauret的全-反式異構(gòu)體貯存于溫度在-10℃以下的冷凍條件下，并保存于干燥、無(wú)氧的棕色玻璃瓶中。應(yīng)將所述化合物持續(xù)保存于這樣的條件下至注射眼內(nèi)。ii．11-順式-retinyliden tauret的優(yōu)選合成法1．將100mg牛磺酸(即2-氨基乙磺酸)溶于5．0ml無(wú)水甲醇中。
2．向步驟1制備的?；撬?甲醇溶液中加入2．0ml溶于無(wú)水甲醇中的0．8 N的甲醇鈉(即甲醇鈉)中。
3．將400mg所有的11-順式-視黃醛(即維生素A醛/Retinaldehyde或11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛])溶于3．5ml無(wú)水甲醇中。
4．將步驟2制備的溶液加入步驟3制備的溶液中。將11-順式視黃醛與牛磺酸的摩爾比保持在1比1是重要的。
5．向步驟4制備的反應(yīng)混合物中加入4．0克3埃大小的分子篩，并用磁力攪拌器攪拌所述反應(yīng)混合物。
6．在繼續(xù)攪拌下，使反應(yīng)維持在a)在黑暗中或在暗淡的紅光下b)缺乏氧氣下c)在氬氣氛中d)溫度在-5到-20℃的范圍內(nèi)。
7．既可用薄層色譜(TLC)也可用高壓液相色譜(HPLC)監(jiān)測(cè)所述反應(yīng)的進(jìn)行直至完成。反應(yīng)的完成通常需大約4個(gè)小時(shí)。
通過(guò)定期取出反應(yīng)混合物的樣品并將其置于硅膠板上，用TLC監(jiān)測(cè)形成11-順式-retinyliden tauret的反應(yīng)。采用氯仿∶甲醇∶三氟乙酸在20∶6∶1或10∶1∶0．1的比例下進(jìn)行所述色譜展開(kāi)。然后可通過(guò)噴灑硫酸并加熱、或用碘蒸汽處理，使斑點(diǎn)顯影。
通過(guò)將所述反應(yīng)混合物的10μl樣品上樣于Separon SGX柱(7um；150×33mm)上，用HPLC監(jiān)測(cè)該形成11-順式-retinyliden tauret的反應(yīng)。移動(dòng)相是氯仿∶甲醇∶三氟乙酸比例為87∶13∶0．1。注射10ul樣品，流速優(yōu)選1．5ml／分鐘。在420nm或440nm處監(jiān)測(cè)吸光度。
通過(guò)緩慢加熱反應(yīng)容器和在殘留液體上仔細(xì)抽吸，除去所有反應(yīng)溶劑。用乙醚或己烷洗滌沉淀，并通過(guò)一個(gè)與真空管連接的16cm玻璃濾器過(guò)濾沉淀。將洗滌步驟重復(fù)兩次。在10mmHg的真空下干燥最終的沉淀。這一反應(yīng)的產(chǎn)率通常約為90％。
將用這種方法合成的retinyliden tauret的11-順式異構(gòu)體貯存于溫度在-10℃以下的冷凍條件下，并保存于干燥、無(wú)氧的棕色玻璃瓶中。應(yīng)將所述化合物持續(xù)保存于這樣的條件下至注射眼內(nèi)。B．用于注射或局部給予眼內(nèi)的retinyliden tauret的制劑可將全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，以得到用于注射眼?nèi)的溶液。然而，這種溶液必須貯存于無(wú)光線和大約4℃的冷凍條件下，甚至即便是貯存于這種條件下，該溶液的儲(chǔ)存期限可能仍相對(duì)較短。下述是注射眼內(nèi)的合適的retinyliden tauret溶液的一個(gè)實(shí)施例
注射用液體溶液Retinyliden tauret………………………1-50mmol磷酸鹽緩沖液至pH7．0……………………0．5-50mmol注射用無(wú)菌等滲鹽水溶液…………………90-99％(按重量算)作為注射用的上述液體溶液的另一種制備和轉(zhuǎn)運(yùn)方法，最優(yōu)選在合成后立即將所述全-反式-retinyiden tauret和／或11-順式-retiny-liden凍干，并在注射眼內(nèi)之前即刻進(jìn)行復(fù)制。所述凍干物質(zhì)也必須保存于無(wú)光和大約-10℃冷凍條件下直至被復(fù)制并使用。但是，當(dāng)貯存于這些條件下時(shí)這種凍干制劑可能比上述注射用液體溶液具有更長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限。下述是本發(fā)明的全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret的凍干制劑的四個(gè)實(shí)施例凍干制劑ⅠRetinyliden tauret………………………………1μmol-500mmol乳糖………………………………………………2-50mg磷酸鹽緩沖液至pH 6．5-7．4……………………0．1μmol-50mmol凍干制劑ⅡRetinyliden tauret………………………………1μmol-500mmol山梨醇………………………………………………2-50mg磷酸鹽緩沖液pH 6．5-7．4………………………0．1μmol-50 mmol凍干制劑ⅢRetinyliden tauret………………………………100mmol乳糖…………………………………………………5mg磷酸鹽緩沖液pH 7．0………………………………0．2 mmol
凍干制劑ⅣRetinyliden tauret………………………………100mmol山梨醇………………………………………………5mg磷酸鹽緩沖液pH 7．0………………………………0．2mmol目前，凍干制劑Ⅲ是優(yōu)選的凍干制劑。制劑凍干藥用產(chǎn)物領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到可應(yīng)用多種其它的緩沖液體系，如檸檬酸鹽或硼酸鹽緩沖液，來(lái)代替列于上述實(shí)施例中的磷酸鹽緩沖液。
也可將本發(fā)明的retinyliden tauret制成局部用藥的制劑。下述是適于局部用藥的retinyliden tauret的液體溶液的實(shí)施例局部用藥或眼球后注射的液體溶液Retinyliden tauret…………………………1μmol-500mmol磷酸鹽緩沖液pH 7．0…………………………0．1mmol-10mmol聚乙二醇………………………………………99％(按重量算)下述是也適用于局部用藥的膠凝劑的實(shí)施例局部用藥的膠凝劑Retinyliden tauret…………………………1μmol-500mmol磷酸鹽緩沖液pH 7．0…………………………0．1mmol-10mmol羥丙基甲基纖維素……………………………99％(按重量算)也可將本發(fā)明的retinyliden tauret配制成局部用藥或眼球后注射的脂質(zhì)體(lyposomal)制劑，如在下面題為“用全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret治療視網(wǎng)膜疾病的給藥方法和途徑”中有更全面說(shuō)明。下述是一個(gè)這樣的脂質(zhì)體制劑的實(shí)施例
脂質(zhì)體制劑Retinyliden tauret…………………………1μmol-500mmol磷酸鹽緩沖液pH 7．0…………………………0．1mmol-10mmol脂質(zhì)體(Lyposome)……………………………99％(按重量算)C．用全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret治療視網(wǎng)膜疾病的給藥方法和途徑將含有本發(fā)明的全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret的溶液與眼的視網(wǎng)膜組織接觸以保護(hù)該視網(wǎng)膜組織免受損害并且／或者治療對(duì)視網(wǎng)膜的損害或視網(wǎng)膜疾病。通過(guò)給予全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret，可預(yù)防、阻止或治療的視網(wǎng)膜疾病的實(shí)施例包括，但不限制于色素性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和其它哺乳動(dòng)物眼的視網(wǎng)膜病變。
盡管可使用任何顯示出適當(dāng)安全性和非毒性的劑量，但目前用于治療視網(wǎng)膜疾病(如色素性視網(wǎng)膜炎)的全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret的優(yōu)選劑量是，tauret的每次給藥量為1μmol-50mmol。所述治療可采用單劑量傳遞，或者需要時(shí)，在6個(gè)月內(nèi)，該治療可重復(fù)給予1μmol-50mmol的劑量。
給藥的優(yōu)選途徑是玻璃體內(nèi)的注射。然而，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到可以采用其他給藥途徑來(lái)傳遞治療量的全-反式-retinyliden tauret和／或11-順式-retinyliden tauret到視網(wǎng)膜。這些給藥的其它途徑可包括在眼睛上局部給予retinyliden tauret溶液；在眼睛上局部給予retinyliden tauret的脂質(zhì)體制劑；在眼睛上局部給予retinyliden tauret的膠凝劑；或在眼球后注射retinyliden tauret的溶液或脂質(zhì)體制劑。
為進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射治療時(shí)，可將上述“凍干制劑3”的凍干制劑用美國(guó)藥典的注射用無(wú)菌等滲鹽水溶液復(fù)制，得到具有這樣一種濃度的retinyliden tauret溶液，即該濃度使得可將選擇劑量的retinyliden tauret(優(yōu)選1μmol-50mmol)直接注射入玻璃體，注射體積為30-100ul，更優(yōu)選約50ul。隨后監(jiān)測(cè)病人的視力和臨床狀態(tài)，并在6個(gè)月內(nèi)，重復(fù)玻璃體內(nèi)注射一或多次，以中斷或阻止視網(wǎng)膜的變性。
進(jìn)行眼球后注射治療時(shí)，將一種或多種眼球后注射劑以能夠轉(zhuǎn)運(yùn)或分布治療量的retinyliden tauret的制劑或傳遞系統(tǒng)的形式向視網(wǎng)膜組織傳遞足量的retinyliden tauret。優(yōu)選通過(guò)應(yīng)用如上述“脂質(zhì)體制劑3”中的復(fù)制凍干產(chǎn)物、如上述的“局部給藥或眼球后注射的液體溶液”中的用于注射的液體溶液或如上述的“脂質(zhì)體制劑”中的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行眼球后注射。
進(jìn)行在眼睛上或眼睛周圍的局部治療時(shí)，將一種或多種局部應(yīng)用制劑以能夠轉(zhuǎn)運(yùn)或分布治療量的retinyliden tauret的制劑或傳遞系統(tǒng)的形式向視網(wǎng)膜組織傳遞足量的retinytiden tauret。優(yōu)選通過(guò)應(yīng)用如上述“局部給藥的膠凝劑”中的膠凝劑形式的產(chǎn)物、如上述“局部給藥的液體溶液”或“眼球后注射液”中的液體形式的產(chǎn)物或如上述的“脂質(zhì)體制劑”中的脂質(zhì)體形式的產(chǎn)物，進(jìn)行所述局部給藥。
參考部分優(yōu)選的實(shí)施方案在上面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是并沒(méi)有試圖詳盡無(wú)遺地描述本發(fā)明的所有可能的實(shí)施方案。事實(shí)上，在不背離本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)，可對(duì)此描述的具體的實(shí)施方案進(jìn)行各種添加或修改。所附的權(quán)利要求的范圍意欲包括所有此類對(duì)上述優(yōu)選實(shí)施方案的添加和修改。
權(quán)利要求
1．治療或防止哺乳動(dòng)物眼視網(wǎng)膜疾病的方法，該方法包括下列步驟A．使所述視網(wǎng)膜與有效量的化合物接觸，該化合物具有式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)。
2．權(quán)利要求1的方法，其中在步驟A中與視網(wǎng)膜接觸的化合物包括全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]。
3．權(quán)利要求1的方法，其中在步驟A中與視網(wǎng)膜接觸的化合物包括11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]。
4．權(quán)利要求1的方法，其中在步驟A中與視網(wǎng)膜接觸的化合物的劑量是1μmol-50mmol。
5．權(quán)利要求5的方法，其中以大約月的間隔，將步驟A重復(fù)大約6到12次。
6．權(quán)利要求1的方法，其中步驟A通過(guò)在玻璃體內(nèi)注射所述化合物來(lái)進(jìn)行。
7．權(quán)利要求1的方法，其中步驟A通過(guò)將含有所述化合物的溶液在眼睛上局部給藥來(lái)進(jìn)行。
8．權(quán)利要求1的方法，其中步驟A通過(guò)將含有所述化合物的脂質(zhì)體(lyposomal)制劑在眼睛上局部給藥來(lái)進(jìn)行。
9．權(quán)利要求1的方法，其中步驟A通過(guò)將含有所述化合物的膠凝劑在眼睛上局部給藥來(lái)進(jìn)行。
10．權(quán)利要求1的方法，其中步驟A通過(guò)眼球后注射含有所述化合物的溶液來(lái)進(jìn)行。
11．權(quán)利要求1的方法，其中步驟A通過(guò)眼球后注射含有所述化合物的脂質(zhì)體制劑來(lái)進(jìn)行。
12．合成3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的方法，該方法包括下列步驟A．使式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的視黃醛與?；撬岬姆磻?yīng)。
13．權(quán)利要求12的方法，其中步驟A在-5℃到-20℃之間進(jìn)行。
14．權(quán)利要求12的方法，其中步驟A基本上在黑暗中進(jìn)行。
15．權(quán)利要求12的方法，其中步驟A在氬氣氛中進(jìn)行。
16．權(quán)利要求12的方法，其中步驟A在分子篩存在下進(jìn)行。
17．改進(jìn)的適用于全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]的合成的權(quán)利要求12的方法，其中步驟A包括使全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛]與式CH3OH/CH3Ona的甲醇鈉反應(yīng)。
18．改進(jìn)的適用于11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的合成的權(quán)利要求12的方法，其中步驟A包括使11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛]與具有式CH3OH/CH3ONa的甲醇鈉反應(yīng)。
19．預(yù)防、阻止或治療哺乳動(dòng)物眼視網(wǎng)膜疾病的方法，該方法包括下列步驟使視網(wǎng)膜與促進(jìn)至少一種視黃醇在色素上皮與視網(wǎng)膜之間轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物接觸。
20．權(quán)利要求19的方法，其中所述在步驟A中與視網(wǎng)膜接觸的化合物具有式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)。
21．權(quán)利要求20的方法，其中所述在步驟A中與視網(wǎng)膜接觸的化合物包括全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]。
22．權(quán)利要求20的方法，其中所述在步驟A中與視網(wǎng)膜接觸的化合物包括11-順式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)]。
23．權(quán)利要求19的方法，其中以大約月的間隔，將步驟A重復(fù)大約6到12次。
24．權(quán)利要求19的方法，其中步驟A通過(guò)在玻璃體內(nèi)注射所述化合物來(lái)進(jìn)行。
25．權(quán)利要求19的方法，其中步驟A通過(guò)將含有所述化合物的溶液在眼睛局部給藥來(lái)進(jìn)行。
26．權(quán)利要求19的方法，其中步驟A通過(guò)將含有所述化合物的脂質(zhì)體制劑在眼睛上局部給藥來(lái)進(jìn)行。
27．權(quán)利要求19的方法，其中步驟A通過(guò)將含有所述化合物的膠凝劑在眼睛上局部給藥來(lái)進(jìn)行。
28．權(quán)利要求19的方法，其中步驟A通過(guò)在眼球后注射含有所述化合物的溶液來(lái)進(jìn)行。
29．權(quán)利要求19的方法，其中步驟A通過(guò)在眼球后注射含有所述化合物的脂質(zhì)體制劑來(lái)進(jìn)行。
30．合成3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的方法，該方法包括下列步驟A．提供每5ml含有50-100mg牛磺酸的?；撬崛芤?；B．提供當(dāng)量濃度為0．7-0．8的甲醇鈉溶液；C．通過(guò)向步驟A中的牛磺酸溶液中加入步驟B的1．5-2．0的甲醇鈉溶液，形成第一混合物；D．提供每ml含有150-500mg視黃醛的視黃醛溶液；E．通過(guò)向步驟C中的第一混合物的每2-4份(按重量算)中加入步驟D中的視黃醛溶液1份(按重量算)，形成第二混合物。F．將所述第二混合物混合，與此同時(shí)將溫度保持在-20和15℃之間，并保持基本無(wú)光和無(wú)氧條件直至形成含有3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)的沉淀。
31．權(quán)利要求30的方法，用于合成全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)，其中步驟D包括提供每ml含有150-500mg全-反式-視黃醛的全-反式-視黃醛溶液。
32．權(quán)利要求30的方法，用于合成11-順式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亞氨基-(N-乙磺酸)，其中步驟D包括提供每ml含有150-500mg11-順式-視黃醛的11-順式-視黃醛溶液。
33．權(quán)利要求30的方法，其中步驟F還包括對(duì)形成沉淀的反應(yīng)進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
34．權(quán)利要求33的方法，其中通過(guò)選自下列的分析方法對(duì)形成沉淀的反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)高壓液相層析；和薄層層析。
全文摘要
通過(guò)使視網(wǎng)膜組織接觸有效量的retinyliden tauret即(3,7－二甲基－9－(2,6,6－三甲基－1－環(huán)己烯－1－基)－2,4,6,8－壬四烯－1－亞氨基－(N－乙磺酸))來(lái)治療或保護(hù)哺乳動(dòng)物眼視網(wǎng)膜的組合物、合成、制劑和方法。本發(fā)明包括合成retinyliden tauret的兩個(gè)特殊性異構(gòu)體即(A)全－反式－[3,7－二甲基－9－(2－6,6－三甲基－1－環(huán)己烯－1－基)－2,4,6,8－壬四烯－1－亞氨基－(N－乙磺酸)]和(B)11－順式－[3,7－二甲基－9－(2,6,6－三甲基－1－環(huán)己烯－1－基)－2,4,6,8－壬四烯－1－亞氨基－(N－乙磺酸)]的方法,也包括將此類化合物給予哺乳動(dòng)物眼視網(wǎng)膜以治療或預(yù)防視網(wǎng)膜病發(fā)展的制劑和方法。
文檔編號(hào)A61K9/127GK1290162SQ98813502
公開(kāi)日2001年4月4日 申請(qǐng)日期1998年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月10日
發(fā)明者A·M·佩特洛斯安, J·E·哈洛托尼安, A·瓦塔尼安 申請(qǐng)人:漢帕·卡拉喬齊恩