專利名稱：：亞微細(xì)粒9－羥基雷士培力酮(Risperidone)脂肪酸酯類的含水懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于一種適合作為經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥的儲存調(diào)配物的醫(yī)藥組合物，其包含(1)一種作為活性成分的治療有效量的亞微細(xì)粒形式的9-羥基雷士培力酮(Risperidone)脂肪酸酯類或其鹽類，或者其立體異構(gòu)物或立體異構(gòu)混合物及(2)一種醫(yī)藥上可接受的載體；其中醫(yī)藥上可接受的載體是水，而該活性成分懸浮于其中；以及制備該組合物的方法。本發(fā)明另外包括此種藥物組合物用作治療精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、神經(jīng)變性癥引起的行為障礙如癡呆，智能遲鈍和自閉性的行為障礙，圖雷特(Tourette)綜合癥，兩極狂(bipolarmania)，沮喪，焦慮等的藥劑。雷士培力酮是3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮的總稱。其制法和藥理活性則描述于EP-0，196，132(相當(dāng)于US-4，804，663)中。其中列舉各種慣用藥物劑量形式，包括片劑、膠囊、點(diǎn)滴、栓劑、口服溶液和注射溶液等。事實(shí)上，雷士培力酮通常以片劑或緩沖、口服或肌內(nèi)溶液中的基料形式給藥。特別是口或肌內(nèi)給藥溶液是描述于WO-96／01652。雷士培力酮是一種治療指數(shù)相當(dāng)窄的高效能藥。過量時，其會產(chǎn)生不想要的副作用，最明顯的是錐體外癥候群(EPS)及較低程度的低血壓(由于周邊α-腎上腺素激導(dǎo)性的活性)。為了達(dá)到在病人身上產(chǎn)生抗精神病效果的目的，雷士培力酮每日總劑量范圍是從約2至約8毫克；為了減輕神經(jīng)變性癥所引起的行為障礙，每日總劑量范圍通常較低，-般范圍是從約0．5至約2毫克。個人間的差異和共-藥效可能需要對病人作劑量測定。已知雷士培力酮可代射成9-羥基雷士培力酮，后者具有可與原藥雷士培力酮相提并論的藥理和效力，且具有較長的消除半衰期。雷士培力酮比其新陳代謝產(chǎn)物9-羥基雷士培力酮更快速地分布和自腦組織消除。9-羥基雷士培力酮，其對應(yīng)異構(gòu)型及其C2-20烷酸酯皆描述于EP-0，368，388(相當(dāng)于US-5，158，952和US-5，254，556)。該酯類可被視為用于儲存調(diào)配物的雷士培力酮的活性新陳代謝產(chǎn)物的重要前藥。為了許多理由，要求持續(xù)或延遲釋放(儲存)調(diào)配物中的雷士培力酮，其有效性可持續(xù)一段相當(dāng)長的時間，最好是約3周或更久，特別是約1個月。WO-94／25460(相當(dāng)于EP-0，697，019)關(guān)于第一個此種儲存調(diào)配物并且關(guān)于雷士培力酮帕蒙酸鹽(pamoate)，即一種水溶解度極差的雷士培力酮鹽類形式，其可懸浮于醫(yī)藥上可接受的載體中，如水或油中并且可從皮下或肌內(nèi)給藥。但此鹽具有次佳的藥動力性質(zhì)?；钚猿煞葑哉{(diào)配物中釋放出來明顯很快，這造成相當(dāng)高的初血漿量和不適當(dāng)?shù)钠骄鶆幼鲿r限，應(yīng)在確實(shí)有效的儲存調(diào)配物中改善這兩個特點(diǎn)。WO-95／13814關(guān)于非經(jīng)腸給藥的持續(xù)釋放調(diào)配物，其中雷士培力酮是微包被在生物可配合性、生物可降級的薄壁形成物質(zhì)中(如一種聚合物如d1-(聚丙交酯-共-乙交酯))。經(jīng)微包被的調(diào)配物具有適合的藥動力性質(zhì)，但在設(shè)置工廠的目的下，其需要復(fù)雜的制備方法。PCT／EP97／02504揭示9-羥基雷士培力酮脂肪酸酯類于水中的含水懸浮液，其中活性成份的前藥是以微細(xì)粒形式存在。出乎意料之外地，這些調(diào)配物證明其可長期停留在人體內(nèi)使其可用于治療。因此，仍需要一種有效和容易獲得的雷士培力酮儲存調(diào)配物或似雷士培力酮的化合物。在先前技術(shù)中，毫微細(xì)粒子是為人所熟知的，例如曾被描述于EP-A-0，499，299。這些粒子實(shí)際上包含具有吸附在粒子表面上的表面改良劑的結(jié)晶藥劑物質(zhì)，使有效平均粒徑低于約400毫微米。也已知該粒子對于調(diào)配對水溶解度差的活性成份是特別有用的。本發(fā)明從研究中獲得一種有效、耐藥性佳、持續(xù)或延遲釋放(儲存)的9-羥基雷士培力酮烷酸酯調(diào)配物的發(fā)展，其中9-羥基雷士培力酮烷酸酯在治療上的有效期至少為三周或更長，特別是約一個月?！坝行谥辽贋槿芑蚋L”意指有效成份9-羥基雷士培力酮烷酸酯的血漿量(由烷酸酯水解釋放出的游離醇)應(yīng)高于約10毫微克／毫升。另一方面，該血漿量應(yīng)隨時保持在低于約100毫微克／毫升的極限值使可稱為調(diào)配物的“效力”。極限值是指在一段相當(dāng)長的時間內(nèi)如超過15分鐘，血漿量若高于此值，則病人可能會遭受不想要的副作用，或者相反地，血漿量值若低于此值，則調(diào)配物的系統(tǒng)耐藥性是仍可接受的。由于，例如出乎意料之外地大量釋放活性成份，使在短時間內(nèi)如低于15分鐘，短暫、高血漿量無法控制在極限值之下。前面所提的兩個特點(diǎn)-血漿量高于最低治療濃度但低于會造成副作用的極限值-是被視為基本需求，而其是當(dāng)代儲存調(diào)配物應(yīng)具備的條件以便欲使用的病人可以接受。限制藥物服用的數(shù)目和每次服藥后不想要的副作用的發(fā)生，毫無疑問地將可改善病人對治療的接受度。但是除了這些基本的要求之外，可指出許多其他需求以進(jìn)一步改善病人的接受度；兩個最重要的需求是好的局部耐藥性和服藥的容易性。好的局部耐藥性是指在注射位置所引起的刺激感和發(fā)炎最低；服藥的容易性關(guān)系到針頭尺寸和服用一劑量特定藥劑調(diào)配物所需的時間長短。而且，儲存調(diào)配物應(yīng)穩(wěn)定且在正常狀況下應(yīng)具有至少兩年的儲存壽命。對于發(fā)展一種符合上述條件的有效、耐藥性佳、持續(xù)或延遲釋放(儲存)的9-羥基雷士培力酮烷酸酯調(diào)配物的研究，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)一種適合作為經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥的儲存調(diào)配物醫(yī)藥組合物，此調(diào)配物應(yīng)包含一種粒子分散液，其基本上包含治療有效量的具有下式的結(jié)晶9-羥基雷士培力酮脂肪酸酯或其鹽類，或者其立體異構(gòu)物或立體異構(gòu)混合物于包括水的醫(yī)藥上可接受的載體中，其中R代表直鏈C9-19烷基；具有有效量的表面活性劑吸附在其表面上以保持比表面積＞4平方米／克(相當(dāng)于低于約2，000毫微米的有效平均粒徑)。令人驚訝的是其顯示出微?；?-羥基雷士培力酮C10-20烷酸酯類的含水懸浮液(其中R代表直鏈C9-19烷基)在人體中具有出乎預(yù)料之外的長期持續(xù)作用，但在試驗(yàn)動物，特別是在狗中則無。這是非常出乎預(yù)料之外的。因?yàn)樗幬镌谌梭w和在狗體中的藥動力學(xué)經(jīng)常是可比較的。9-羥基雷士培力酮烷酸酯類的含水懸浮液在人體中的藥動力學(xué)性質(zhì)則是視粒徑而定至比先前可能控制更大的程度。C10-20烷酸是選自癸酸、十一烷酸、十二烷酸(月桂酸)、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕欖酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸和二十烷酸。從藥動力學(xué)性質(zhì)和從耐藥性的觀點(diǎn)來看，發(fā)現(xiàn)C15(十五烷基)鏈和相當(dāng)于其的有效成分為9-羥基雷士培力酮棕欖酸酯的酯類是最佳酯類。本發(fā)明的毫微粒子具有吸附于其表面上的其量足以維持比表面積＞4平方米／克(即相當(dāng)于低于約2，000毫微米的平均粒徑)，優(yōu)選比表面積＞6平方米／克，特別是10至16平方米／克的表面活性劑或表面改良劑。相信可用的表面改良劑包括那些可物理性粘在活性成分表面上但不會化學(xué)鍵合其上的表面改良劑。適合的表面改良劑最好選自已知有機(jī)和無機(jī)醫(yī)藥賦形劑。此種賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。較佳的表面改良劑包括非離子和陰離子表面活性劑。賦形劑代表性實(shí)例包括明膠、酪朊、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化芐基烷銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油、十六烷基硬脂酰基醇、十六烷基巨醇乳化蠟、山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚，如聚乙二醇醚如十六烷基聚乙二醇1000、聚氧亞乙基蓖麻油衍生物、聚氧亞乙基山梨糖醇脂肪酸酯如商業(yè)上可獲得的TweensTM、聚乙二醇、聚氧亞乙基硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯基醇(PVA)、波洛克渣模(poloxamer)、太洛渣波(tyloxapol)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。這些賦形劑大部分被詳細(xì)地描述在1986年，醫(yī)藥出版社所出版美國醫(yī)藥協(xié)會和英國醫(yī)藥聯(lián)合發(fā)表的醫(yī)藥賦形劑手冊中。表面改良劑為商業(yè)上可獲得和／或可藉已知技術(shù)制成。兩種或多種表面改良劑可合并使用。特佳的表面改良劑包括聚乙烯吡咯烷酮；太洛渣波(tyloxapol)；波洛克渣模(poloxamer)，如PluronicTMF68、F108和F127，其是從BASF取得的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物；波洛克渣模(poloxamer)，如TetronicTM908(T908)，其是從BASF取得衍生自連續(xù)加成環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷至乙二胺的四官能基嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；AerosolOTTM(AOT)，其是從Cytec工業(yè)技術(shù)公司取得磺基琥珀酸鈉的二辛基酯；DuponolTMP，其是從杜邦(DuPont)取得的月桂基硫酸鈉；TritonTMX-200，其是從Rohm和Haas取得的烷基芳基聚醚磺酸酯；TweensTM20、40、60和80，其是從ICI特殊化學(xué)公司取得的聚氧亞乙基山梨糖醇脂肪酸酯；SpanTM20、40、60和80，其是脂肪酸的山梨糖醇酯；ArlacelTM20、40、60和80，其是從Hercules公司取得的脂肪酸的山梨糖醇酯；CarbowaxTM3550和934，其是從UnionCarbide公司取得的聚乙二醇；CrodestaTMF110，其是從Croda公司取得的蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物；從Croda公司所獲得的CrodestaTMSL-40；氯化十六烷基三甲基銨(CTAC)；牛血清蛋白和SA90HCO，其為C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2。已發(fā)現(xiàn)特別有用的表面改良劑包括太洛渣波(tyloxapol)和波洛克渣模(poloxamer)。較佳為PluronicTMF108和PluronicTMF68。PluronicTMF108相當(dāng)于poloxamer338并且其是聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，其一般適用于式HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]2H，其中x、y和z的平均值各為128、54和128。其他poloxamer338的商品名稱為取自Hodag的HodagNonionicTM1108-F和取自ICI美國公司的SynperonicTMPE／F108?？咕癫┍砻娓牧紕┑淖罴严鄬α渴且暩鞣N變數(shù)而定。表面改良劑的最佳量例如可視特定的抗精神病劑和所選的表面改良劑、表面改良劑形成微胞時的臨界微胞濃度、抗精神病劑的表面積等而定。對于每平方米表面積抗精神病劑，特定表面改良劑最好是以0．1至1毫克的量存在。如果使用9-羥基雷士培力酮棕欖酸酯作為抗精神病劑和PluronicTMF108作為表面改良劑，兩成份的相對量(重量／重量)是以約6∶1為佳。如在此所使用的，低于2，000毫微米的有效平均粒徑意指至少90％粒子的直徑是低于2，000毫微米，其直徑是以如沉積場流體分離、質(zhì)子校正光譜法或圓盤離心等技術(shù)上已知的慣用技術(shù)所測得。關(guān)于有效平均粒徑，最好至少95％和較佳至少99％粒子的粒徑是低于有效平均粒徑，如2，000毫微米。基本上最好所有粒子的粒徑皆低于2，000毫微米。本發(fā)明粒子可以一種包括分散抗精神病劑于液體分散介質(zhì)中，以及在研磨介質(zhì)的存在下應(yīng)用機(jī)械裝置將抗精神病劑的粒徑降低至有效平均粒徑低于2，000毫微米等步驟的方法制成。在表面改良劑的存在下，可降低粒子的尺寸。或者，粒子磨碎后與表面改良劑接觸。制造本發(fā)明粒子的一般程序包括(a)獲得微細(xì)粒形式的抗精神病劑；(b)將微細(xì)粒化抗精神病劑加入液體介質(zhì)中以形成一種預(yù)混物；和(c)在研磨介質(zhì)的存在下，將預(yù)混物送入機(jī)械裝置中以降低有效平均粒徑。所選的微細(xì)粒形式的抗精神病劑可自商業(yè)界獲得或利用技術(shù)上已知的技術(shù)制得。微細(xì)?；咕癫┑牧阶詈檬堑陀诩s100微米，其中粒徑是經(jīng)篩析所測得。若微細(xì)粒化抗精神病劑的粒徑大于約100微米，最好將抗精神病劑粒子的尺寸降低至低于100微米。然后將微細(xì)粒化抗精神病劑加入液體介質(zhì)中，其中微細(xì)?；咕癫┗旧鲜遣蝗苡谄渲?，而形成一種預(yù)混物?？咕癫┰谝后w介質(zhì)中的濃度(重量／重量％)可廣泛地變化并且視所選的抗精神病劑、所選的表面改良劑和其他因素而定。組合物中適合的抗精神病劑濃度從0．1變化至60％，較佳是從0．5變化至30％及最佳為約7％(重量／體積)。一種較佳程度包括在預(yù)混物送入機(jī)械裝置中以降低有效平均粒徑之前，將表面改良劑加入預(yù)混物中。表面改良劑的濃度(重量／重量％)可從0．1變化至90％，較佳是從0．5％變化至80％及最佳為約7％(重量／體積)。通過將預(yù)混物送入機(jī)械裝置中以降低其在分散液中的有效平均粒徑至低于2，000毫微米以直接使用預(yù)混物。當(dāng)使用球磨機(jī)進(jìn)行研磨時最好直接使用預(yù)混物。或者，抗精神病劑和視情況選用的表面改良劑可利用適合的攪拌器例如軋制機(jī)或Cowles型混合器將其分散于液體介質(zhì)中，直到獲得一均勻分散液。以降低抗精神病劑的有效平均粒徑的常用機(jī)械裝置可采用分散碾磨機(jī)形式。適合的分散碾磨機(jī)包括球磨機(jī)、磨碎機(jī)、振動碾磨機(jī)、行星式碾磨機(jī)、介質(zhì)碾磨機(jī)如砂碾磨機(jī)和顆粒碾磨機(jī)。較佳為介質(zhì)碾磨機(jī)，因?yàn)樘峁┫胍牧浇档退璧难心r間相對較短。對于介質(zhì)碾磨機(jī)，預(yù)混物的表觀粘度最好是介于0．1和1帕秒之間。對于球磨機(jī)預(yù)混物的表觀粘度最好是介于1和100毫帕秒之間。粒徑降低步驟中的研磨介質(zhì)可選自剛硬介質(zhì)，較佳為平均粒徑低于3毫米和較佳系低于1毫米的球狀或顆粒形式。此種介質(zhì)可理想地提供本發(fā)明粒子較短操作時間及給研磨裝置帶來較少的磨損。相信研磨介質(zhì)物的選擇并不嚴(yán)格。但是，95％以氧化鎂穩(wěn)定的ZrO、硅酸鋯和玻璃研磨介質(zhì)提供對制造醫(yī)藥組合物而言是可接受的污染物量的粒子。另外，可使用其他介質(zhì)如聚合顆粒、不銹鋼、二氧化鈦、氧化鋁和95％以釔穩(wěn)定的ZrO。較佳研磨介質(zhì)的密度是大于2．5克／立方厘米及包括95％以氧化鎂穩(wěn)定的ZrO和聚合顆粒。研磨時間可廣泛地變化并且主要是視特定機(jī)械裝置和所選的加工條件而定。對于軋制機(jī)，可能需要長達(dá)2天或更長的加工時間。粒子必須在不會明顯降解抗精神病劑的溫度下縮小尺寸。操作溫度一般偏好低于30至40℃。若想要，操作裝置可用冷卻裝置冷卻。此方法通常是在室溫條件下和對碾磨程序是安全和有效的操作壓力下進(jìn)行。若表面改良劑不存在于預(yù)混物中，則表面改良劑必須在研磨后以上面預(yù)混物所描述的量加至分散液中。之后，分散液可通過例如激烈搖晃予以混合。視情況，將分散液送入利用例如超聲波電力供應(yīng)器的聲波步驟。根據(jù)本發(fā)明的含水組合物習(xí)慣地另外包含一種懸浮劑和一種緩沖劑及視情況選用一種或多種防腐劑和等滲透劑。特定成份可同時擔(dān)任一種或多種這些試劑的功能，如作為防腐劑和緩沖劑或作為緩沖劑和等滲透劑。適合用于本發(fā)明的含水懸浮液的懸浮劑是纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡啶烷酮、藻酸鹽、聚氨基萄糖、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧基乙烯-和聚氧基丙烯醚。優(yōu)選使用濃度為0．5至2％，最優(yōu)選1％(重量／體積)的羧甲基纖維素鈉。適合用于根據(jù)本發(fā)明的含水懸浮液的潤濕劑是山梨糖醇酯的聚氧基乙烯衍生物如多乙氧基醚20和多乙氧基醚80、卵磷脂、聚氧基乙烯-和聚氧基丙烯醚、脫氧膽酸鈉。優(yōu)選使用濃度為0．5至3％，更優(yōu)選0．5至2％，最優(yōu)選1．1％(重量／體積)的多乙氧基醚20。適合的緩沖劑是弱酸鹽類且使用量應(yīng)足以使分散液呈中性至非常弱的堿性(高至pH8．5)，較佳為7至7．5的pH范圍內(nèi)。特別優(yōu)選使用磷酸氫二鈉(無水)(一般約0．9％(重量／體積))。和磷酸二氫鈉單水合物(一般約0．6％(重量／體積))。此緩沖劑也賦予分散液等滲透壓，而且降低懸浮于其中的酯的絮凝作用的傾向。防腐劑是殺菌劑和抗氧化劑，其可選自包含苯甲酸、苯甲基醇、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、三氯甲基叔丁醇、培酸鹽、羥基苯甲酸鹽、EDTA、酚、氯甲酚、間-甲酚、苯索氯銨、肉豆蔻基-γ-皮考啉鎓氯化物、苯基醋酸汞和乙基汞硫代水楊酸鈉。特別是可使用濃度高至2％(重量／體積)，較佳高至1．5％(重量／體積)的苯甲醇。等滲劑是例如氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、硫酸鈉。懸浮液一般包含從0至10％(重量／體積)的等滲劑。可使用濃度從0至7％的甘露糖醇。但是，較佳使用從約1至約3％，(重量／體積)，特別是從約1．5至約2％(重量／體積)的一種或多種電解質(zhì)以賦予懸浮液等滲壓，清楚地因?yàn)殡x子可幫助防止懸浮酯的絮凝作用。特別是緩沖劑的電解質(zhì)作為等滲劑。特別想要的可注射儲存調(diào)配物的特點(diǎn)是關(guān)于其服藥的容易性。特別是此種利用盡可能細(xì)的針頭在盡可能短的時間內(nèi)注射應(yīng)是可行的。這可以本發(fā)明含水懸浮液的粘度保持在低于75毫帕秒，較佳低于60毫帕秒而完成。此種粘度或粘度值更低的含水懸浮液兩者皆可容易地以注射針筒吸取(如從小玻璃瓶中)并經(jīng)由極細(xì)的針頭(如21G11／2、22G2或22G11／4針頭)注射。理想地，為了保持注射體積至最低量，根據(jù)本發(fā)明的含水懸浮液將包含可忍受量的前劑和盡可能少量的其他成份。特別地，此種組合物將包含以組合物總體積為基準(zhǔn)的重量所表示的(a)從3至20％(重量／體積)的前劑；(b)從0．5至2％(重量／體積)的潤濕劑；(c)一種或多種緩沖劑足以賦予組合物中性至非常低的堿性(pH8．5)；(d)從0．5至2％(重量／體積)的懸浮劑；(e)高至2％(重量／體積)的防腐劑；和(f)加入適量的水至100％。從9-羥基雷士培力酮在治療許多病癥上的可用性來看，本發(fā)明也關(guān)于一種如先前所描述的醫(yī)藥組合物，用于作為治療精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、神經(jīng)變性癥引起的行為障礙如癡呆，智能遲鈍和自閉性的行為障礙，圖雷特(Tourette)綜合癥，兩極狂(bipolarmania)，沮喪，焦慮等的藥劑。而且，本發(fā)明關(guān)于使用先前所描述的組合物以制備治療精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、神經(jīng)變性癥引起的行為障礙如癡呆，智能遲鈍和自閉性的行為障礙，圖雷特(Tourette)綜合癥，兩極狂(bipolarmania)，沮喪，焦慮等的藥劑。本發(fā)明另外關(guān)于一種治療承受精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、神經(jīng)變性癥引起的行為障礙如癡呆，智能遲鈍和自閉性的行為障礙，圖雷特(Tourette)綜合癥，兩極狂(bipolarmania)，沮喪，焦慮等痛苦的溫血動物，特別是人類的方法，該方法包括服用治療上有效量的如先前所描述的含水懸浮液。一般而言，大約每三周或甚至更長的時間服用一次該調(diào)配物。劑量范圍應(yīng)從約2至4毫克／公斤體重。以下實(shí)例用以說明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分A．9-羥基雷士培力酮棕欖酸酯的制備將N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(1．39克；6．8毫摩爾)加入于含十六烷酸(1．54克；6毫摩爾)的二氯甲烷(140毫升)溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘。將9-羥基雷士培力酮(2．13克；5毫摩爾)加入于反應(yīng)混合物中，接著加入4-吡咯烷并吡啶(93毫克；0．63毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枞?。將水(200毫升)加入于反應(yīng)混合物中，其并以氯仿(100毫升)萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相、過濾和蒸發(fā)。在二異丙基醚(100毫升)中碾制混合物、過濾并在異丙醇(60毫升)中重結(jié)晶。過濾結(jié)晶并干燥之，產(chǎn)生9-羥基雷士培力酮棕欖酸酯(2．67毫克；80．4％)。B．組合物實(shí)例根據(jù)下列一般方法制備以下調(diào)配物在室溫下將表面活性劑、懸浮劑和緩沖劑攪拌溶解于水中，并且此溶液在121℃下加熱30分鐘予以殺菌?；钚猿煞?微細(xì)?；?以25kGY的γ射線殺菌并且在無菌狀況下懸浮在先前所制備的溶液中。以懸浮液和研磨介質(zhì)將適當(dāng)?shù)男〔Ａ刻畛渲疗淇傮w積約30％，然后以約50rpm的速度搖晃數(shù)小時。然后亞微粒調(diào)配物過篩以除去研磨介質(zhì)并在無菌狀態(tài)下貯存。調(diào)配物A(微細(xì)?；?是搖晃0小時，B是搖晃4小時，C是搖晃7小時，D是搖晃38小時。調(diào)配物(重量／體積)9-羥基雷士培力酮棕欖酸酯7．02％(4．5％9-羥基雷士培力酮)多乙氧基醚201．1％羧甲基纖維素鈉30毫帕秒1％苯甲基醇，非經(jīng)腸的1．5％無水磷酸氬二鈉0．9％磷酸二氫鈉單水合物0．6％加適量的水100％所得亞微粒分散液A-D的粘度和pH值如下<tablesid="table1"num="001"><table>調(diào)配物pH粘度ABCD8．197．98．027．98±7毫帕秒±8毫帕秒±9毫帕秒±10毫帕秒</table></tables>粒徑分布是利用MastersizerX所測得和比表面積是利用MastersizerS所測得。下列數(shù)值是由調(diào)配物A-D所獲得<tablesid="table2"num="002"><table>調(diào)配物粒徑(微米)10％50％90％比表面積(平方米／克)ABCD2．510．620．520．436．031．380．740．527．646．831．150．651．36．513．5＞15</table></tables>取調(diào)配物C和D進(jìn)行三個月的穩(wěn)定性試驗(yàn)和下列數(shù)值是獲自經(jīng)儲存的調(diào)配物C和D<tablesid="table3"num="003"><table>調(diào)配物粒徑(微米)10％50％90％比表面積(平方米／克)CD0．270．520．400．750．621．1813．5未測定</table></tables>C．藥理實(shí)例C．1．F1和類似油調(diào)配物的藥理試驗(yàn)利用21G11／2BDMicrolance針頭個別在四條小獵犬的右后腿的m。股二頭肌處經(jīng)肌內(nèi)注射2．5毫克／公斤體重的四種調(diào)配物A-D；注射針筒施打無困難。在兩個月間吸取血液樣品以測定9-羥基雷士培力酮血漿含量。下列藥動力學(xué)參數(shù)是由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)算得<tablesid="table4"num="004"><table>調(diào)配物Cmax(毫微克／毫升)Tmax(天)AUC0-t(毫微克時／毫升)ABCD41．1(±22．1)86．4(±30．5)139(±33)132(±60)12(±5)7(±3)1．8(±1．5)6．3(±1．5)19487(±7697)25769(±9782)28603(±4305)34852(±14055)</table></tables>權(quán)利要求1．一種適合作為經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥的儲存調(diào)配物的醫(yī)藥組合物，其包含一種粒子分散液，其基本上包含治療有效量的具有下式的結(jié)晶9-羥基雷士培力酮脂肪酸酯或其鹽類，或者其立體異構(gòu)物或立體異構(gòu)混合物，其中R代表直鏈C9-19烷基；具有有效量的吸附在其表面的表面活性劑，以在包含水的醫(yī)藥上可接受的載體中保持比表面積＞4平方米／克(相當(dāng)于低于約2，000毫微米的有效平均粒徑)。2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R代表直鏈C15(十五烷基)鏈且有效成份是9-羥基雷士培力酮棕欖酸酯。3．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中組合物另外包含一種懸浮劑和視情況選用一種或多種防腐劑、緩沖劑和等滲劑。4．根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中懸浮劑是羧甲基纖維素鈉和表面活性劑是多乙氧基醚20。5．根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中防腐劑是苯甲醇和等滲劑是甘露糖醇或磷酸鹽緩沖劑。6．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其粘度是低于75毫帕秒。7．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其包含以組合物總體積為基準(zhǔn)的重量表示的(a)從3至20％(重量／體積)的前藥；(b)從0．5至2％(重量／體積)的潤濕劑；(c)一種或多種緩沖劑足以賦予組合物中性至非常輕微的堿性(高至pH8．5)；(d)從0．5至2％(重量／體積)的懸浮劑；(e)高至2％(重量／體積)的防腐劑；和(f)加入適量的水至100％。8．根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的醫(yī)藥組合物，其作為治療精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、神經(jīng)變性癥引起的行為障礙如癡呆，智能遲鈍和自閉性的行為障礙，圖雷特(Tourette)綜合癥，兩極狂，沮喪，焦慮等的藥劑。9．根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的醫(yī)藥組合物在制備治療精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、神經(jīng)變性癥引起的行為障礙如癡呆，智能遲鈍和自閉性的行為障礙，圖雷特(Tourette)綜合癥，兩極狂(bipolarmania)，沮喪，焦慮等藥劑上的用途。全文摘要本發(fā)明關(guān)于一種適合作為經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥的儲存調(diào)配物的藥物組合物,其包含(1)一種作為活性成份的治療有效量的亞微細(xì)粒形式的9－羥基雷士培力酮(Risperidone)脂肪酸酯類或其鹽類,或者其立體異構(gòu)物或立體異構(gòu)混合物及(2)一種醫(yī)藥上可接受的載體;其中醫(yī)藥上可接受的載體是水而該活性成份則懸浮于其中;以及制備該組合物的方法。本發(fā)明另外關(guān)于此種藥物組合物用于作為治療精神病、精神分裂癥、感情分裂癥、非精神分裂癥、與神經(jīng)變性癥有關(guān)的行為障礙如癡呆,智能遲鈍和自閉性的行為障礙,圖雷特(Tourette)綜合癥,兩極狂(bipolarmania),沮喪,焦慮等的藥劑。文檔編號A61K9/08GK1278730SQ98811155公開日2001年1月3日申請日期1998年11月10日優(yōu)先權(quán)日1997年11月17日發(fā)明者M(jìn)·K·J·弗蘭科伊斯,W·M·A·C·德里斯,E·D·G·巴斯塔尼申請人:詹森藥業(yè)有限公司