專利名稱：降低血小板數(shù)量的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于對(duì)人，特別是對(duì)絕經(jīng)后的婦女降低血小板數(shù)量的方法。
背景技術(shù)：
血小板被發(fā)現(xiàn)是血液中一種重要的細(xì)胞類型，它對(duì)于維持正常的止血作用是至關(guān)重要的。血小板來源于骨髓干細(xì)胞。通常發(fā)現(xiàn)它們存在于循環(huán)血液中，或者被分隔掩蔽在脾臟中。人血液中血小板的正常數(shù)量大約是每毫升血150,000-400,000，血小板數(shù)量明顯地下降至低于該水平的狀態(tài)被稱為血小板減小癥狀態(tài)，相反地，將血小板數(shù)量過多稱為血小板增多癥或thrombocythemia狀態(tài)。
血小板的一個(gè)重要功能是制止出血，通過形成血凝塊堵塞由于血管破裂造成的任何出血。血小板不僅作為血凝塊的不可缺少的結(jié)構(gòu)成分而發(fā)揮功能，而且還對(duì)周圍的狀態(tài)敏感，通過釋放可影響周圍細(xì)胞和組織的多種介體而起作用。當(dāng)遇到異常的情況，例如暴露的膠原或基底膜時(shí)，血小板將粘附，凝集，并釋放出含有介體如ADP，平滑肌促細(xì)胞分裂素，前列腺素，thromboxanes，兒茶酚胺和凝集因子等的顆粒。這些介體不僅可進(jìn)一步促進(jìn)血小板凝集和血凝塊形成，而且還可影響平滑肌細(xì)胞的行為，引起收縮和增殖。此外，這些介體還影響其它的循環(huán)細(xì)胞如淋巴細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，這可能引發(fā)完全不同于血凝塊形成的一些生物學(xué)后遺癥。在其它的這類后遺癥中，許多常常具有病理性后果。
具有足夠數(shù)量可用于凝血反應(yīng)的血小板，對(duì)止血作用是必不可少的。通常認(rèn)為，凝血系統(tǒng)的衰竭是非常嚴(yán)重的有生命威脅的狀態(tài)。在某些情況下，當(dāng)血小板的數(shù)量下降至每毫升血液低于100,000時(shí)，則有必要給予關(guān)注，并且可能需要進(jìn)行治療。血小板計(jì)數(shù)低于40,000是自發(fā)出血的閾限，必須積極治療，通常是進(jìn)行血小板輸注。這類血小板數(shù)量下降可能發(fā)生在用細(xì)胞毒性藥劑或放射作用治療的癌癥病人，創(chuàng)傷，特別是燒傷病人，或者有免疫異常的病人。(更進(jìn)一步的信息可參見例如“Harrison氏內(nèi)科學(xué)原理”Isselbacher，K.J.等編著，第9版，McGraw-HillBook Co.，NYC，1980，第54章，pp.273-276；第361章，pp.1555-1557，以及其中引用的參考文獻(xiàn))。
但是，矛盾的情況是，像血小板是重要的和必需的一樣，它們還經(jīng)?？赡芤l(fā)許多有害的狀況。例如，在不適當(dāng)?shù)难“逍纬墒录缭谠斐赏话l(fā)性局部缺血和組織損傷的動(dòng)脈和導(dǎo)管阻塞中，它們是參與成分，并且可能是致病成分。血小板不適當(dāng)?shù)丶せ羁梢允峭{生命的，存在許多增加這種激活危險(xiǎn)的疾病狀態(tài)，例如，患有動(dòng)脈粥樣硬化的病人，從手術(shù)或創(chuàng)傷恢復(fù)中的病人，以及正從血管形成手術(shù)中恢復(fù)的病人等，減少這種不適當(dāng)激活危險(xiǎn)的一種設(shè)想的方法是，降低循環(huán)中正常血小板的總數(shù)量。在新近的一個(gè)臨床報(bào)告中顯示，血小板的數(shù)量和功能，與冠心病致死性之間存在直接的關(guān)系，也就是說，具有最高血小板數(shù)量和凝血可能性的病人很可能死亡。因此，看來合理的想法是，可降低血小板數(shù)量的藥劑應(yīng)該證明對(duì)預(yù)防冠心病具有有益的作用(參見在外表健康的男人中，血液血小板數(shù)量和功能與總的和心血管病死亡的關(guān)系，Thaulow.E等，循環(huán)，84(2)，pp.631-617，1991，以及“血小板與冠心病”，Wilhelmsen，B.循環(huán)，84(2)，pp.936-937，1991)。
雖然，隨著血小板數(shù)量減少其有益的作用看來是合理的，但是關(guān)鍵在于，血小板數(shù)量減少而不導(dǎo)致血小板減少癥。一個(gè)理想的藥劑必須是減少血小板數(shù)量而不損害適當(dāng)?shù)哪钚?，也就是說，血小板的數(shù)量需要保持在正常范圍內(nèi)。
據(jù)最近臨床研究報(bào)告，已證明給婦女服用化合物三苯氧胺可降低血小板數(shù)量。但是，已發(fā)現(xiàn)三苯氧胺實(shí)際上具有雌激素-激動(dòng)劑特性，特別是對(duì)子官，因此不是理想的藥劑。(參見三苯氧胺對(duì)健康婦女止血測(cè)定值的作用，Mannucci，P.M.，等，內(nèi)科文檔，156，增刊9.1996，pp.1806-1810)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了降低人血小板數(shù)量的方法，包括對(duì)需要這種治療的人給予有效劑量的結(jié)構(gòu)式I化合物，或者此化合物的可藥用的鹽或其溶劑化物，
其中R1和R3獨(dú)立地是-H，-CH3，-CO(C1-C6烷基)，或-COAr，在此Ar是任選取代的苯基；R3是選自吡咯烷，哌啶，和六亞甲基亞氨基；發(fā)明詳述本發(fā)明是關(guān)于如下發(fā)現(xiàn)一組選擇的2-芳基苯并[b]噻吩類化合物(結(jié)構(gòu)式I的化合物)可用于降低血小板的數(shù)量。
在此用于描述化合物的一般術(shù)語具有其通常的含義。例如，“C1-C6烷基”是指1-6個(gè)碳原子的脂肪族直鏈或支鏈，包括甲基，乙基，丙基，異-丙基，正-丁基，戊基，和己基等。
術(shù)語“取代的苯基”是指單獨(dú)的苯基，或者具有一個(gè)或幾個(gè)選自如下取代基的苯基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，硝基，氯，氟，或者三(氯或氟)甲基?！癘C1-C4烷基”是指通過例如氧橋附著的C1-C4烷基，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基和異-丙氧基等。
術(shù)語“可藥用的鹽”是指已知無毒性的，并在藥劑學(xué)文獻(xiàn)中通常使用的酸式或者堿式加成鹽。常用的酸式加成鹽是通過硫酸，硝酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，和亞磷酸等的加成作用形成的無機(jī)鹽，或者是通過乙酸，甲酸，苯甲酸，檸檬酸、甲磺酸等的加成作用形成的有機(jī)鹽。常用的堿式加成鹽是通過堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫氧化銨、烷基或芳香族胺等形成的鹽。本發(fā)明優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
術(shù)語“溶劑化物”是指結(jié)構(gòu)式I的化合物與一個(gè)或幾個(gè)溶劑分子的分子復(fù)合物。這類溶劑分子應(yīng)該是在藥劑學(xué)文獻(xiàn)中常用的，已知對(duì)接受者是無害的溶劑分子，例如水和乙醇等。
本發(fā)明的化合物是中心定位碳原子，即結(jié)構(gòu)式I中-CO-部分的衍生物，這類衍生物是甲酮類，例如一種A-CO-B化合物，可被稱為[A][B]甲酮。另一些結(jié)構(gòu)式I的化合物是苯并[b]噻吩的衍生物，可根據(jù)美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)的環(huán)索引(Ring Index)，按如下對(duì)此苯并[b]噻吩命名和進(jìn)行位次編號(hào)
這樣，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案鹽酸雷洛昔芬是結(jié)構(gòu)式I化合物的鹽酸鹽，在此R1和R3都是-H，R2是一個(gè)哌啶基環(huán)。鹽酸雷洛昔芬可被稱為[2-(4-羥苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽。
用于本發(fā)明的方法和制劑中的所有化合物，都可以按照例如在美國(guó)專利No.4,133,814和4,418,068中所評(píng)述的步驟制備，在此均被引入作為參考。概括地說，此制備法是以具有6-羥基基團(tuán)和2-(4-羥苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩開始。先對(duì)此起始化合物進(jìn)行保護(hù)，再烷基化，然后去保護(hù)形成結(jié)構(gòu)式I化合物。羧酸酯的結(jié)構(gòu)式I化合物可按照在美國(guó)專利No.5,393,763中所述的方法制備，在此引入作為參考。
結(jié)構(gòu)式I的化合物是一類以前稱為抗雌激素化合物的成員，但是，此化合物具有選擇性雌激素激動(dòng)劑的拮抗劑的藥理活性。例如，結(jié)構(gòu)式I化合物在治療婦女由于絕經(jīng)引起的病理性后遺癥中，作為雌激素激動(dòng)劑而起作用(參見Draper等，在健康的絕經(jīng)后婦女中“雷洛昔芬(LY 139481 HCl)對(duì)骨和脂質(zhì)代謝的生物化學(xué)標(biāo)記物的作用”，香港，第四層骨質(zhì)疏松癥國(guó)際討論會(huì)，1993年3月29日；美國(guó)專利Nos.5,393,763，5,464,845，和5,391,557)。此外還表明，結(jié)構(gòu)式I的化合物可抑制血管形成，參見美國(guó)專利No.5,610,166，在此引入作為參考。
如在此使用的術(shù)語“有效劑量”，意指能夠?qū)θ?，?yōu)選地是絕經(jīng)后的婦女，安全地降低血小板數(shù)量的本發(fā)明化合物的劑量。
如在本發(fā)明的方法中所使用的，術(shù)語“降低血小板數(shù)量”意指減少循環(huán)血液中血小板的數(shù)量，而沒有達(dá)到有可能引起嚴(yán)重出血傾向的血小板減少癥水平(＜100,000/ml血液)。
用“可藥用制劑”意指其載體，稀釋劑，溶劑，賦形劑和鹽，必須與該制劑的活性成分(結(jié)構(gòu)式I的化合物)是可配伍的，并且對(duì)其接受者是無害的。
可以借助于本領(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明的藥物制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物與通常的賦形劑，稀釋劑或載體進(jìn)行配制，形成片劑和膠囊劑等。適合于此制劑的賦形劑，稀釋劑和載體的例子包括如下幾種填充劑和膨脹劑如淀粉，糖，甘露醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物，藻酸酯，明膠，以及聚乙烯吡咯烷酮；濕潤(rùn)劑如甘油崩解劑如瓊脂，碳酸鈣和碳酸氫鈣；阻溶劑如石蠟，吸收加速劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇，甘油單硬脂酸；吸附載體如高嶺土和皂粘土；潤(rùn)滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固體聚乙基乙二醇。最后的藥劑形式可能是丸劑，片劑，粉劑，錠劑，糖漿劑，氣霧劑，藥囊劑，扁囊劑，酏劑，懸液，乳劑，軟膏劑，栓劑，無菌注射液或無菌包裝的粉劑，取決于所用賦形劑的類型。
根據(jù)本發(fā)明安全地降低血小板數(shù)量所需的結(jié)構(gòu)式I化合物的特定劑量，將取決于具體的癥狀和嚴(yán)重程度。需要考慮的問題如劑量，給藥途徑和給藥次數(shù)，最好由主治醫(yī)生決定。一般來說，對(duì)于口服或非經(jīng)腸道給藥，允許的有效劑量是10mg-800mg，更常用的是20mg-100mg。特別優(yōu)選的劑量是60mg/日，口服給藥，特別是對(duì)于絕經(jīng)后的婦女?？捎眠@些劑量對(duì)需要治療的病人每天給藥1-3次，或者根據(jù)有效和安全地降低血小板數(shù)量所需要的次數(shù)給藥。
僅為了說明的目的提供了下面的一些制劑，不打算以任何方式給予限制。這些制劑中含有活性成分的總量是乳劑重量的0.1％-99.9％。術(shù)語“活性成分”意指結(jié)構(gòu)式I的化合物，優(yōu)選的是鹽酸雷洛昔芬。
制劑1明膠膠囊劑成分含量(mg/膠囊)活性成分 50-600NF淀粉 0-500淀粉流動(dòng)性粉末 0-500350厘司的硅油液0-15
將所有的成分混合均勻，使之通過U.S.No.45目篩孔過篩，然后裝入硬質(zhì)明膠膠囊。
制劑2片劑成分 含量(mg/膠囊)活性成分 50-600淀粉 10-50微晶纖維素 10-20聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 5羧甲基纖維素鈉 5硬脂酸鎂 1滑石粉 1-5使活性成分，淀粉和纖維素通過U.S.No.45目篩孔過篩，然后徹底混勻。將聚乙烯吡咯烷酮液同所得到的粉末混勻之后，使之通過U.S.No.14目篩孔過篩。在50-60℃使這樣產(chǎn)生的顆粒干燥，然后通過U.S.No.18目篩孔過篩。將預(yù)先通過U.S.No.60目篩孔過篩的羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂和滑石粉，加到上面的顆粒中并徹底混勻。將所得到的混合物在制片機(jī)中壓制成片劑。
制劑3氣霧劑成分 重量％活性成分 0.50乙醇 29.50拋射劑22(二氟氯甲烷) 70.00總量 100.00先將活性成分與乙醇混合，再將此混合物加到一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃后轉(zhuǎn)移至灌充裝置內(nèi)。然后將所需量輸入一種不銹鋼容器內(nèi)，并以拋射劑的剩余部分稀釋。然后給此容器安裝閥門。
制劑4懸液劑每5ml劑量的懸液各含有結(jié)構(gòu)式I化合物100mg。成分 重量活性成分 100mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25mL苯甲酸液(0.1M)0.10mL香料 適量色料 適量加純水至總量 5mL使結(jié)構(gòu)式I的化合物通過U.S.No.45目篩孔過篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均勻的糊狀。加入以水稀釋的苯甲酸液，香料和色料，徹底攪拌混勻。補(bǔ)充加入水，形成所需體積的均勻混合液。
試驗(yàn)選擇2043位健康的絕經(jīng)后婦女。將這些受試者隨機(jī)分組，對(duì)照組584位，以及如下三個(gè)試驗(yàn)組鹽酸雷洛昔芬30mg/日-288位，鹽酸雷洛昔芬60mg/日-584位，鹽酸雷洛昔芬120或150mg/日-590位。對(duì)照組中的受試者每日口服安慰劑。臨床試驗(yàn)時(shí)間為2年。作為受試者綜合評(píng)價(jià)的一部分，每隔一段時(shí)間作一次各種臨床檢驗(yàn)，測(cè)定各種參數(shù)。其中定期的檢測(cè)參數(shù)是血小板計(jì)數(shù)。
將起始血小板計(jì)數(shù)同終止值相比較證明，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組受試者循環(huán)血液中的血小板減少了7-9％。在試驗(yàn)研究期間，未出現(xiàn)任何異常出血事件，血小板計(jì)數(shù)也從未降低至低于每毫升血液100,000。
權(quán)利要求
1.一種降低人血小板數(shù)量的方法，包括對(duì)需要這種治療的人給予有效劑量的結(jié)構(gòu)式I化合物，或者此化合物的可藥用鹽或其溶劑化物，
其中R1和R3獨(dú)立地是-H，-CH3，-CO(C1-C6烷基)，或-COAr，在此Ar是任選取代的苯基；R3選自吡咯烷，哌啶，和六亞甲基亞氨基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是[2-(4-羥苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的人是絕經(jīng)后的婦女。
4.權(quán)利要求3的方法，其中的化合物是按60mg/日劑量經(jīng)口服途徑給藥。
全文摘要
一種安全地降低人血小板數(shù)量的方法,包括對(duì)需要這種治療的人給予有效劑量的結(jié)構(gòu)式(1)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物,其中R
文檔編號(hào)A61P7/00GK1275886SQ98810105
公開日2000年12月6日 申請(qǐng)日期1998年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月21日
發(fā)明者M·C·拉克斯馬南 申請(qǐng)人:伊萊利利公司