專利名稱：：麥角堿衍生物及其作為抑生長素受體拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型麥角堿衍生物，其制備方法，其作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。更具體地說，本發(fā)明提供了一種游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物其中R1為氫、(C1-4)烷基或下式的基團其中n為1-4且R7為氟、氯、羥基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R2為氫、氯、溴、碘、(C1-4)烷基或(C1-4)烷硫基，R3為氫或(C1-4)烷基，R4為(i)下式基團其中R8為氟、氯、硝基或氰基，R9和R10獨立地為氫、氟、氯、硝基或氰基且R11為(C1-4)烷基或(C2-5)鏈烯基，或(ii)下式基團其中X獨立地為O或S，以及R5和R6各自為氫或一起在其所處的兩個碳原子之間形成另一鍵，條件是若R1，R2，R9和R10為氫，R3為甲基且R5和R6一起在其所處的兩個碳原子之間形成另一鍵，則R8不為4-NO2，而且若R1，R2，R9和R10為氫且R3為甲基，則R8不為氯。本發(fā)明包括因5、8和10位上的不對稱碳原子而可能存在的對映體及其混合物，如差向異構(gòu)體或外消旋混合物。優(yōu)選構(gòu)型[5R，10R](5R對應(yīng)于5β氫)。構(gòu)型8β也是優(yōu)選的。上面定義的烷基、烷氧基和烷硫基優(yōu)選表示甲基、甲氧基和甲硫基。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物及其酸加成鹽的方法，包括使式II化合物其中R1、R2、R3、R5和R6如上所定義且M為H或堿金屬，與式III化合物反應(yīng)，其中R4如上所定義，以及以游離堿或酸加成鹽形式回收如此得到的式I化合物。該反應(yīng)可按已知的酰胺形成方法(例如如實施例1所述)進(jìn)行。在式II中，作為堿金屬的M例如為鈉?？砂匆阎椒ㄌ幚碛缮厦娴姆椒ǖ玫降姆磻?yīng)混合物并提純?nèi)绱说玫降幕衔?。可以已知方式由游離堿生產(chǎn)酸加成鹽，反之亦然。用于本發(fā)明的合適酸加成鹽包括例如鹽酸鹽。式III的原料化合物可通過使哌嗪與式R4-Cl化合物反應(yīng)而生產(chǎn)，例如如實施例1所述。式II和R4-Cl的化合物是已知的或可按類似于已知方法的方式制備。本發(fā)明的化合物，如式I化合物及其可藥用的酸加成鹽，下文稱為本發(fā)明的試劑，在體外使用SRIF受體表達(dá)細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行測試和在動物中進(jìn)行測試時表現(xiàn)出有趣的藥理性能，因此可用作藥物。具體而言，本發(fā)明的試劑與抑生長素受體結(jié)合。更具體地說，它們是抑生長素sst1受體，以前稱為SSTR-1受體(參見Hoyer等人，TiPS，1995，16；86-88)的選擇性拮抗劑，正如在放射配體結(jié)合和第二信使研究中所測定的[例如參見K.Kaupmann等人，F(xiàn)EBSLETTERS，1993，33153-59]。因此，本發(fā)明的試劑可用于治療焦慮、抑郁、精神分裂癥、神經(jīng)變性疾病如癡呆，治療腫瘤以及血管疾病和免疫疾病。本發(fā)明的試劑在這些適應(yīng)癥中的有用性如下所述在一系列標(biāo)準(zhǔn)實驗中證實在約0.3-3mg/kgp.o.劑量下，本發(fā)明的試劑增加小鼠在半開半閉平臺(theopenhalfofthehalfenclosedplatform)中的探究行為，這是可預(yù)測抗焦慮活性的模型(精神藥理學(xué)(Psychopharmacology)，1986，8931-37)。在相同的半封閉平臺模型中，本發(fā)明的試劑在上面所示劑量下還增加小鼠的警惕性。因此這些化合物可用于治療抑郁、精神分裂癥和癡呆，尤其是阿爾茨海默式老年性癡呆(SDAT)。在入侵者小鼠試驗(theintrudermousetest)中[Triangle，1982，2195-105；臨床精神病學(xué)雜志(J.Clin.Psychiatry)，1994，559(增刊B)4-7]，本發(fā)明的試劑以約1-10mg/kgs.c.的劑量增加非群居行為(non-socialbehaviour)、社交研究(socialinvestigation)和性行為，并在治療的入侵者小鼠中降低防御性矛盾心理，這表明其象卡馬西平和鋰一樣具有抗抑郁特性，象氯扎平一樣具有精神抑制特性且象地西泮一樣具有抗焦慮特性。此外，在約3-30mg/kgp.o.的劑量下，本發(fā)明的試劑在小鼠的配對情形(theMatchedPairsSituation)試驗中[Dixon等人，臨床精神病學(xué)雜志，55(9)[增刊B]4-7(1994)]降低攻擊行為(進(jìn)攻、追逐、撕咬)。因為如上所述它們還在入侵者小鼠試驗中降低防御行為，本發(fā)明化合物呈現(xiàn)與卡馬西平、氯化鋰和氯扎平非常類似的行為藥理(ethopharmacological)特性。因此它們可用于治療情感性精神病，包括雙極疾病如躁狂抑郁性精神病、極端精神病狀態(tài)，如躁狂、精神分裂癥以及過度情緒不定，其中需要行為的穩(wěn)定。此外，這些化合物可用于治療焦慮狀態(tài)，一般性焦慮以及社交和恐曠癥，以及那些特征在于離群(socialwithdrawal)如消極癥狀的行為狀態(tài)。此外，本發(fā)明的試劑在小鼠中在實驗前(p.o.)和試驗后(i.p.)給藥約0.01-10mg/kg后改善在低速被動躲避試驗(step-downpassiveavoidanceparadigm)中的行為表現(xiàn)，在通過(step-through)被動躲避試驗(p.o.)中提高恢復(fù)行為表現(xiàn)(retrieval-performance)[Mondadori等人，Behav.Neural.Biol.6062-68(1993)]且部分地對抗電休克導(dǎo)致的記憶缺失(p.o.)[Mondadori等人，Physiol.&Behav.181103-1109(1997)]。最后，本發(fā)明的試劑在約0.03-3mg/kgp.o.的劑量下特別可提高熟悉，但不是陌生幼鼠的社會認(rèn)知能力。這些發(fā)現(xiàn)表明本發(fā)明的試劑可在低劑量下促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶。這些特征與顯著的抗抑郁性能和親群體(sociotropic)效應(yīng)結(jié)合表明本發(fā)明的試劑可有效地用于治療注意力缺乏和功能亢進(jìn)疾病(ADHD)。本發(fā)明的試劑也可有效用于治療各種腫瘤，特別是治療帶有sst1受體的腫瘤，正如在使用各種不同的癌細(xì)胞系的增殖試驗中和在使用患有激素依賴型腫瘤的裸鼠的腫瘤生長試驗中顯示的[參見例如G.Weckbecker等人，癌研究，1994，546334-6337]。因此本發(fā)明的化合物可用于治療例如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腦癌和肺癌(小細(xì)胞肺癌)。對于所有的上述適應(yīng)癥，合適的劑量當(dāng)然可以隨所用的化合物、宿主、給藥方式以及待治療疾病的本質(zhì)和嚴(yán)重程度而變化。然而，以約0.1-10mg/kg動物體重的日劑量給藥表明通常可以在動物中得到令人滿意的結(jié)果。在更大的哺乳動物例如人中，所示日劑量為約5-200mg，優(yōu)選約10-100mg化合物，方便的是每天至多分4次給藥或以緩釋形式給藥。本發(fā)明試劑可以游離形式或可藥用鹽的形式給藥。此類鹽可以常規(guī)方式制備且與游離化合物具有相同的活性。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含本發(fā)明的試劑和至少一種可藥用稀釋劑或載體。此類組合物可以常規(guī)方式配制。單位劑型例如包括約0.25-50mg的本發(fā)明試劑。本發(fā)明的試劑可以由任何便利的途徑給藥，例如以可注射溶液或懸浮液的形式胃腸外給藥，以片劑或膠囊的形式腸內(nèi)給藥，優(yōu)選口服給藥，或經(jīng)鼻給藥。對于所有上述適應(yīng)癥，優(yōu)選的化合物是下面實施例1的化合物。所述化合物對天然大鼠sst1受體(pIC50＝9.7)以及天然和重組人sst1受體(pIC50分別為9.0和8.8)具有高親和性，而對寬范圍的神經(jīng)遞質(zhì)受體無顯著活性。在3-30mg/kgp.o.劑量下，該化合物在上述配對情形試驗中明顯降低攻擊行為且在上述入侵者小鼠試驗中逆轉(zhuǎn)離群。這些效果在以3-30mg/kgs.c.使用標(biāo)準(zhǔn)抗躁狂藥物如鋰和卡馬西平時也可觀察到，這表明在人中的治療效果相似。然而，鋰和卡馬西平被發(fā)現(xiàn)效力較低且已知具有明顯的缺點如治療范圍較窄且作用開始慢。優(yōu)選的適應(yīng)癥是抑郁、焦慮、情感性精神病，包括雙極疾病，如躁狂癥，以及ADHD。根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了本發(fā)明試劑作為用于治療抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD的藥物的用途。此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明試劑在制備用于治療任何上述癥狀如抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD的藥物中的用途。本發(fā)明另一方面提供了一種在需要治療的個體中治療任何上述癥狀如抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD的方法，包括給予該個體治療有效量的本發(fā)明試劑。下列實施例說明本發(fā)明。溫度以攝氏度給出且未經(jīng)校正。實施例1[5R，8R，10R]-2-溴-9，10-二氫麥角酸-4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪-酰胺a)2-氯-1-甲基吡啶-6-酮使51.82g2-氯吡啶-6-酮(400mmol)與12.7g氫化鈉在礦物油中的83％懸浮液(440mmol)在氬氣和室溫下于400ml無水二甲基甲酰胺中反應(yīng)15分鐘。滴加32.4ml碘甲烷(520mmol)并在50℃下繼續(xù)攪拌5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)反應(yīng)混合物，直到溶劑開始從60℃的浴中蒸餾出來。b)4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪將在a)下得到的2-氯-1-甲基吡啶-6-酮的粗溶液與103g哌嗪(1.2mol)混合并在110℃下反應(yīng)6小時。在0.01乇下于70℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過在16％氯化鈉水溶液和甲苯/1-丙醇-50/50之間分配而除去過量的哌嗪。標(biāo)題化合物以草酸氫鹽的形式從2-丙醇中結(jié)晶且以游離堿的形式從甲苯中結(jié)晶。Mp＝108℃。c)[5R，8R，10R]-2-溴-9，10-二氫麥角酸-4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪-酰胺將2.794g(8mmol)[5R，8R，10R]-2-溴-9，10-二氫麥角酸懸浮于19.1ml丙烷-膦酸酐的38％二甲基甲酰胺溶液(24mmol)和8ml無水吡啶中，并在室溫下攪拌15分鐘。加入1.546g4-(1-甲基-1H-吡啶-6-酮-2-基)哌嗪(8mmol)后，繼續(xù)攪拌一夜。將反應(yīng)混合物分配在甲苯/2-丙醇-60/40和2M氨水之間，蒸發(fā)有機層并在24g硅膠上色譜分離，使用甲苯/乙醇/濃氨水-90/0.9/0.1洗脫。主組分用乙酸乙酯重結(jié)晶。Mp＝250-253℃(分解)；[α]D，20＝-94.3°(0.5％，在二甲基甲酰胺中)。下面所定義的其中構(gòu)型為[5R，8R，10R]的式I化合物以類似于實施例1的方式制備。在下列化合物中，R5和R6為氫。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="678">實施例R1R2R3R4Mp[α]D，20**2HClCH3(c)；R8＝H210*-99.73＂H＂(d)；R11＝CH3250*-66.04(a)；n＝1，R7＝4-FCl＂(c)；R8＝H無定形-64.65(a)；n＝3，R7＝4-F＂＂＂＂-54.26HBr＂＂181-54.57＂HH＂230*-46.28＂Br＂＂166*-40.19(a)；n＝1，R7＝4-F＂CH3＂無定形-56.910HCH3＂＂135-102.511＂SCH3＂＂130-101.712(a)；n＝1，R7＝2-CH3Br＂＂111-88.413H＂丁基＂121-84.314(a)；n＝1，R7＝4-FCH3CH3＂無定形-93.215HH＂(b)；R8＝4-NO2；R9＝R10＝H240-105.6</table></tables>在下列化合物中，R5和R6一起形成另一鍵*分解**°(0.5％，在DMF中)***鹽酸鹽權(quán)利要求1.一種游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物其中R1為氫、(C1-4)烷基或下式的基團其中n為1-4且R7是氟、氯、羥基、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，R2為氫、氯、溴、碘、(C1-4)烷基或(C1-4)烷硫基，R3為氫或(C1-4)烷基，R4為(i)下式基團其中R8為氟、氯、硝基或氰基，R9和R10獨立地為氫、氟、氯、硝基或氰基且R11為(C1-4)烷基或(C2-5)鏈烯基，或(ii)下式基團其中X獨立地為O或S，以及R5和R6各自為氫或一起在其所處的兩個碳原子之間形成另一鍵，條件是若R1，R2，R9和R10為氫，R3為甲基且R5和R6一起在其所處的兩個碳原子之間形成另一鍵，則R8不為4-NO2，而且若R1，R2，R9和R10為氫且R3為甲基，則R8不為氯。2.一種制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物或其鹽的方法，該方法包括使式II化合物其中R1，R2，R3，R5和R6如權(quán)利要求1所定義且M為H或堿金屬，與式III化合物反應(yīng)其中R4如權(quán)利要求1所定義，以及以游離堿或酸加成鹽形式回收如此得到的式I化合物的步驟。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物，用作藥物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物，用于治療抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD。5.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物和藥物載體或稀釋劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物作為藥物在治療抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD中的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物在制備用于治療抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD的藥物中的用途。8.一種在需要治療的個體中治療抑郁、焦慮、雙極疾病和ADHD的方法，包括給予該個體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。全文摘要本發(fā)明提供了式Ⅰ的化合物及其制備方法,其中R文檔編號A61P25/28GK1259946SQ98805488公開日2000年7月12日申請日期1998年5月27日優(yōu)先權(quán)日1997年5月29日發(fā)明者P·普法夫利,P·紐曼,R·斯沃波達(dá),P·斯圖茲申請人:諾瓦提斯公司