專利名稱：治療睡眠呼吸暫停的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用天然或合成的肺表面活性劑包被咽粘膜以治療睡眠呼吸暫停。因此，本發(fā)明為具有對(duì)健康嚴(yán)重不利影響的醫(yī)學(xué)癥狀提供了治療性緩解方法。同時(shí)提供了治療性地使用表面活性劑的裝置。
背景技術(shù)：
減弱睡眠的失調(diào)的最大麻煩是持久地打鼾和相關(guān)的睡眠呼吸暫停，在這過(guò)程中正常呼吸中斷了足夠的時(shí)間以致產(chǎn)生缺氧。呼吸暫停事件出現(xiàn)的頻率足以使個(gè)體失去了休息睡眠的正常益處，并且經(jīng)常性導(dǎo)致長(zhǎng)久的白天昏睡，精神疲勞，和虛弱。打鼾發(fā)生在從會(huì)厭到鼻后孔的氣道包括軟腭，小舌，扁桃體，扁桃體的柱，和咽肌肉和粘膜的可折疊部分。在呼吸暫停中，氣道完全堵塞，中斷呼吸。通常高聲打鼾時(shí)期被安靜間歇中斷，這當(dāng)中氣道堵塞，接著是高聲蘇醒性噴鼻息，恢復(fù)呼吸和部分地使睡眠人蘇醒。
打鼾和呼吸暫停的溫和情況是容易忍受的小麻煩，但更嚴(yán)重的情況導(dǎo)致健康危險(xiǎn)，目前僅開(kāi)始進(jìn)行研究和了解。呼吸暫停事件持續(xù)10秒以上并且在1小時(shí)中發(fā)生7-10次以上就存在病理癥狀。當(dāng)氣流減少到正常的30％時(shí)，呼吸減弱或呼吸減弱事件接著發(fā)生。當(dāng)評(píng)估問(wèn)題的嚴(yán)重性時(shí)，可以將呼吸暫停和呼吸減弱的次數(shù)一起考慮。發(fā)生在1小時(shí)中的呼吸暫停和呼吸減弱總數(shù)稱為呼吸暫?！粑鼫p弱指數(shù)或呼吸干擾指數(shù)。
已經(jīng)將睡眠呼吸暫停與動(dòng)脈血壓過(guò)高，心電圖變化和心律不齊，甚至猝死相聯(lián)系。統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)與睡眠呼吸暫停相關(guān)的病理的常見(jiàn)綜述可以參見(jiàn)《睡眠與呼吸》，N.A.Saunders編輯，第二版，Marcel Dekker，N.Y.1994。在腦性氣喘，腦梗塞，和其它神經(jīng)病理之間存在其它的相關(guān)性。在一項(xiàng)芬蘭人的研究中，68％被研究的心臟病患者中有嚴(yán)重的打鼾和睡眠呼吸暫停史。在習(xí)慣性睡眠呼吸暫停和另一個(gè)與中風(fēng)可能性相關(guān)的癥狀動(dòng)脈血壓過(guò)高之間存在其它相關(guān)性。
Cahan等人，Chest，1990；98122s報(bào)道了在中度呼吸暫停—呼吸減弱指數(shù)(＞15)和胰島素水平的升高之間有明顯的相關(guān)性。在指數(shù)值大于40時(shí)，觀察到了禁食性高血糖癥和高胰島素血癥。Fairbanks等人，《打鼾和障礙性睡眠呼吸暫?！罚诙?，Raven出版社公司，紐約，1994敘述了庫(kù)欣病和肢端巨大癥是與睡眠呼吸暫停和胰島素抗性相關(guān)的另外兩種疾病。
有許多建議的方法可治療打鼾和睡眠呼吸暫停。在美國(guó)專利和商標(biāo)局已經(jīng)有300個(gè)以上的裝置和治療方法獲得專利。這些包括如美國(guó)專利1,216,679(設(shè)計(jì)為阻止仰臥睡眠的打鼾球)，2,339,998(下巴帶)，3,696,377(鼾聲激活話筒)，3,998,209(傳送電休克的鼾聲練習(xí)器)，5,284,829(掛嘴裝置)，和5,154,184(可調(diào)節(jié)打鼾裝置)的身體配件。一個(gè)有趣的裝置是舌頭保持裝置，它拉著舌頭的上面部分向前，從而保持舌頭遠(yuǎn)離開(kāi)咽的后壁。大多數(shù)這些裝置的價(jià)值有限，因?yàn)樗鼈冎皇腔诖蝼惋L(fēng)道堵塞的實(shí)際解剖學(xué)基礎(chǔ)，或產(chǎn)生比打鼾和呼吸暫停更不好的不舒服的攜帶癥狀。
正如Sanders等人，胸，1984；86835所述，最成功的治療裝置是利用連續(xù)的正氣道壓。但是，非常少的病人能耐受該裝置，因?yàn)楣茏映掷m(xù)地存在于口腔和咽道中。作為最后的手段，這一方法已經(jīng)證明對(duì)一些病人是有效的，但經(jīng)常是很難忍受的，難于適應(yīng)。
通過(guò)氣管食管術(shù)使障礙區(qū)暢通，或通過(guò)切除術(shù)消除障礙，外科手段已經(jīng)廣泛應(yīng)用。后一切除術(shù)可以包括切除過(guò)多的口咽組織如水腫的小舌，咽壁富余的粘膜折疊，軟腭過(guò)多的組織，過(guò)大的扁桃體，和富余的柱粘膜。根據(jù)氣道障礙中包含的特殊結(jié)構(gòu)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多外科方案。對(duì)于這樣的方案的一般敘述可以參見(jiàn)在打鼾和障礙性睡眠呼吸暫停中，F(xiàn)ujita“障礙性睡眠呼吸暫停和打鼾的咽外科”，第二版，出處同上。外科手段的缺點(diǎn)，除了產(chǎn)生吞咽，說(shuō)話，和其它日常活動(dòng)的問(wèn)題而沒(méi)有緩解打鼾和呼吸暫停以外，還包括侵入方法常見(jiàn)的危險(xiǎn)。觀察到的解剖學(xué)缺點(diǎn)常常與正常沒(méi)有大的偏差，以致外科的優(yōu)點(diǎn)不明顯。
好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐同時(shí)建議減少睡眠呼吸暫停的已知危險(xiǎn)因子，這些有時(shí)完全有效地消除了耐受問(wèn)題。這些包括消除肥胖(Smith等人，Ann.Int.Med.，1985，102850)，戒酒(Issa，等人，神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)外科和精神病學(xué)雜志1982，45353)，避免使用一些已知加劇問(wèn)題的藥物如氟安定和其它氟西泮，和控制睡眠位置。上面提到的許多裝置的應(yīng)用反應(yīng)了試圖強(qiáng)迫身體處于減少或消除打鼾和睡眠呼吸暫停的姿勢(shì)。
最后，通過(guò)給予治療性試劑已經(jīng)努力減少或消除打鼾和睡眠呼吸暫停。在幾個(gè)研究中，給予普羅替林，一種非鎮(zhèn)靜性三環(huán)抗鎮(zhèn)靜藥。雖然注意到呼吸暫停有一些減少，但與呼吸暫停相關(guān)的REM睡眠縮短對(duì)應(yīng)的呼吸減弱相應(yīng)地增加了。另外，觀察到了副作用包括猶豫，虛弱，急躁和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。還利用過(guò)乙酸甲羥孕酮，但沒(méi)有滿意的明顯的效果。同樣，給予色氨酸，一種羥色胺的前體顯示的效果也不大。
在人受試者中，如美國(guó)耳鼻咽喉科雜志8236(1987)所述在減少打鼾中利用了phophocholinamin作為局部潤(rùn)滑劑。美國(guó)專利號(hào)5,569,679公開(kāi)了局部利用來(lái)自配藥者的應(yīng)用于鼻通道的甲磺酰乙烷以便緩解打鼾。Widdlcombe等人歐洲呼吸雜志1785(1988)報(bào)道了Sonarex銷售的表面活性劑，在狗中減少了打鼾的聲音和降低了上氣道的阻塞。但是，至今，在人中沒(méi)有證實(shí)對(duì)睡眠打鼾特別有效的藥物治療。
發(fā)明概要打鼾和睡眠呼吸暫停之間的關(guān)系是相關(guān)性的但不是必要的因果關(guān)系。所以，集中于減少打鼾的治療可能不會(huì)明顯地減少呼吸減弱和呼吸暫停。使睡眠人和同伴煩惱的打鼾本身不一定是病理的或嚴(yán)重有害的。所以，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)導(dǎo)致明顯減少這樣的事件的睡眠呼吸暫停和呼吸減弱的治療方法，不管是否伴隨著打鼾的減少。另一個(gè)目的是提供利用該非侵入性的或令人分散注意的，不產(chǎn)生嚴(yán)重不舒服的治療方法的方便的方法和裝置。再另一個(gè)目的是提供在單次睡眠前治療減輕睡眠呼吸減弱和呼吸暫停事件而不會(huì)在正常休息的7-9小時(shí)中干擾睡眠者的有效治療方法。
根據(jù)本發(fā)明，在睡眠期之前，以藥物有效劑量對(duì)病人的后咽區(qū)應(yīng)用在生理相容液體載體中的肺泡表面活性劑制劑。這樣的藥物有效劑量的范圍可以是0.25到2.75毫克，通常以0.75到1.25毫升給藥，這一體積足以包被受影響的區(qū)域而不會(huì)過(guò)量流到咽部。該方法進(jìn)一步提供了應(yīng)用含有能夠降低水的表面張力到約15-50nM*-1的含磷脂成分的表面活性劑物質(zhì)的方法。本方法的表面活性劑制劑可以任選地包括藥物有效劑量的選自SP-A，SP-B，SP-C和SP-D的脫輔基蛋白，并且可以進(jìn)一步任選地包括中性脂。脫輔基蛋白的藥物有效劑量是從10微克到150微克的水平，但是功能上達(dá)到將包含在表面活性劑中的磷脂成分固定到咽組織的范圍內(nèi)。磷脂通常選自飽和磷脂酰膽堿，不飽和磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，和它們的聯(lián)合。
在本發(fā)明的裝置中，含有上述成分的液體被置于能夠推進(jìn)液體成氣霧的分散容器中，該容器具有保持液體的儲(chǔ)液器部分，能夠排列成使氣霧朝著受試者喉嚨的后咽區(qū)的噴嘴裝置部分，貼附于容器的儲(chǔ)液器部分給出了使用說(shuō)明的標(biāo)簽。噴嘴或輸送裝置可以是常規(guī)的吸入器頭或壓力流動(dòng)閥孔。
優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明在本發(fā)明中，在人受試者的后咽區(qū)應(yīng)用肺泡表面活性劑制劑可以明顯減少睡眠干擾指數(shù)(在睡眠中的呼吸減弱和呼吸暫停事件的小時(shí)總數(shù))，和降低氧去飽和的出現(xiàn)。表面活性劑制劑可以是市售的任何天然存在或人工復(fù)合的組合物，并且是食品和藥品管理局許可用于治療嬰兒呼吸疾病綜合癥或成人疾病的。表1給出了基本可購(gòu)買產(chǎn)品的商標(biāo)，來(lái)源，制造商，和活性成分。優(yōu)選的組合物是含有磷脂，中性脂，脂肪酸，包括SP-B和SP-C表面活性劑相關(guān)的蛋白質(zhì)的修飾的天然牛肺提取物，并且補(bǔ)充了colfosceril棕櫚酸酯(二棕櫚酰磷脂酰膽堿，DPPC)，棕櫚酸和三棕櫚酸甘油酯以模仿天然肺表面活性劑的減少表面張力的特性的Survanta(berectant)。在Merrit，等人，兒科肺學(xué)，141(1992)中評(píng)價(jià)了呼吸窘迫綜合癥中這些產(chǎn)品的性能。
表1表面活性劑
肺表面活性劑也可以sh合成復(fù)合的純化的磷脂，脂肪酸和脫輔基蛋白，它們由于高度疏水的特性，有助于將磷脂成分固定于咽粘膜表面。已經(jīng)設(shè)計(jì)了各種化學(xué)方法影響這些表面活性劑成分的離子或甚至共價(jià)聯(lián)系。加拿大專利號(hào)，2,042,635(Sarin等人)公開(kāi)了脂肪酸/SP-C共軛物，該共軛物可以與磷脂和其它表面活性劑成分的聯(lián)合應(yīng)用。該共軛物具有的優(yōu)點(diǎn)是可以提供降低和穩(wěn)定表面張力值的疏水成分，并且同時(shí)提供極性溶劑。另一個(gè)用于本發(fā)明的實(shí)施的合成表面活性劑組合物公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)4,826,821，其含有二棕櫚酰磷脂酰膽堿，C-14到C-18脂肪醇和非離子表面活性劑，優(yōu)選地是四丁酚醛。
對(duì)天然存在的表面活性劑的磷脂部分進(jìn)行的分析揭示了一通常似乎成對(duì)而難于分開(kāi)的含有plasmenylcholine，磷脂酰膽堿，膽堿甘油磷脂，鞘磷脂，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺的復(fù)雜組合物。參見(jiàn)引入本文作為參考的Dugan等人，層析雜志，378317(1986)和美國(guó)專利號(hào)4,826,821。純化形式的這些磷脂的任一種以低百分含量(約0.5到約15％w/w)與主要的表面活性劑成分二棕櫚酰磷脂酰膽堿(約28到53％(w/w)的聯(lián)合應(yīng)用并且包括或缺失SP-A，SP-或SP-C是適用于本發(fā)明的合成形式的表面活性劑。根據(jù)引入本文作為參考的WO87/06943公開(kāi)的方法可以進(jìn)行純化的疏水蛋白質(zhì)如SP-C的制備。利用表面活性蛋白片段也是有效的，因?yàn)槿缑绹?guó)專利號(hào)5,547,937(Sarin)和其它相關(guān)系列的其它專利所述，這些片段具有不尋常的表面張力特性。親水脫輔基蛋白質(zhì)SP-A和疏水脫輔基蛋白質(zhì)SP-B，C的藥物有效劑量各是0.25-2.5％，總百分?jǐn)?shù)是4-6％。只要模仿天然表面活性劑的組織包被和粘連特性，并且最重要的是有效地降低膜的表面張力到10微牛頓或更少(優(yōu)選地從0.5到7微牛頓)，前面的成分的任何聯(lián)合在本發(fā)明中都將是有效的。
這些物質(zhì)的治療用途與油基潤(rùn)滑劑如Hoffstein等人美國(guó)耳鼻咽喉裝置，8236(1987)敘述的商標(biāo)為phospocholinamin的卵磷脂與輕質(zhì)烴餾分復(fù)合的混合物相反，后者在減少打鼾中具有一些效果。本方法也與其它的特異地減少打鼾的治療途徑如利用美國(guó)專利號(hào)5,569,679敘述的利用甲磺酰甲烷結(jié)合溫和的麻醉劑的方法相反。
以約0.5到1.5毫升的方便劑量體積輸送表面活性劑溶液。如果最后利用氣凝膠噴霧，體積可以降低到小到0.2毫升。只要均勻連續(xù)地包被后咽表面，任何量都是有效的。大于1.5毫升的體積應(yīng)該避免因?yàn)檫^(guò)量將匯合或流走并且被咽下。各種成分的濃度通常模擬天然表面活性劑，在優(yōu)選的實(shí)施方案中二棕櫚酰磷脂酰膽堿是主要成分，含量為37-48％。藥物有效劑量是含有分散在0.75到1.5毫升溶液中的0.25到2.75毫克總成分的表面活性劑的量。沒(méi)有稀釋該組合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑組合物包含在適于將表面活性劑氣凝膠輸送到后咽區(qū)的容器中。容器可以是三種類型壓力氣凝膠罐，擠壓瓶，或泵瓶。表面活性劑通常通過(guò)口腔應(yīng)用，但當(dāng)受試者仰臥時(shí)，它可以從鼻內(nèi)輸送。引入本文作為參考的美國(guó)專利號(hào)5,569,679描述了適于鼻輸送的容器的例子。對(duì)于口腔給藥，泵或擠壓瓶可以裝備伸長(zhǎng)的帶帽的嘴(3到6英寸長(zhǎng))以便將表面活性劑在咽區(qū)局部特異性地施用。方便地，附帶適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽說(shuō)明的含有預(yù)測(cè)量量的表面活性劑的噴霧瓶可以作為市售物品分發(fā)。當(dāng)在無(wú)菌條件下包裝時(shí)，表面活性劑可以冷凍或在室溫下儲(chǔ)藏。
本發(fā)明的另外的優(yōu)點(diǎn)從下面的實(shí)施例中可以明了。
實(shí)施例根據(jù)威斯康星大學(xué)人體委員會(huì)同意的研究方案，在至少間隔5天的2個(gè)夜晚研究6個(gè)具有不同程度睡眠呼吸暫停的個(gè)體。給予這些志愿受試者鹽水(對(duì)照)一個(gè)夜晚和berectant(Survanta；天然牛表面活性劑)另一個(gè)夜晚。一旦受試者如他們的EEG證實(shí)進(jìn)入睡眠，不加干擾地監(jiān)測(cè)他們60分鐘。在如腦電圖(EEG)監(jiān)測(cè)證實(shí)受試者進(jìn)入睡眠后，通過(guò)小的導(dǎo)管(外直徑2.5毫米，并且穿鼻放置)將1毫升體積的鹽水或berectant輸送到后咽。在滴注鹽水或berectant之前60分鐘和滴注之后60分鐘，通過(guò)EEG檢測(cè)睡眠階段(I，II，III，IV或REM)，通過(guò)附著于密封鼻罩的呼吸速率計(jì)監(jiān)測(cè)吸入和呼出的氣流，通過(guò)放置于腋前線中的右前緣上面2到4厘米的兩個(gè)表面電極經(jīng)肌電掃描術(shù)監(jiān)測(cè)呼吸肌活性，通過(guò)耳血氧術(shù)連續(xù)地監(jiān)測(cè)動(dòng)脈氧合血紅蛋白飽和度，并且測(cè)量每次呼吸的末端潮汐CO2。
呼吸減弱定義為在3個(gè)或更多個(gè)連續(xù)的呼吸與前面的呼吸比較潮汐體積下降了20％，呼吸暫停定義為氣流暫停≥5秒，去飽和定義為氧飽和度從基線下降≥2％。呼吸干擾指數(shù)(RDI)定義為每小時(shí)睡眠的呼吸減弱，呼吸暫停和氧去飽和度的數(shù)目。也計(jì)算了每個(gè)事件的不飽和程度(ΔSpO2％)。詳細(xì)的睡眠評(píng)估技術(shù)討論，參見(jiàn)Mitler等人“睡眠評(píng)估技術(shù)”，睡眠干擾，Yancy出版社，紐約1991。
在滴注berectant但沒(méi)有隨后滴注鹽水之后，睡眠階段II，III，和IV合并的RDI，或階段II單獨(dú)的RDI，明顯降低了(表2和3)。睡眠階段II，III和IV過(guò)程中合并的去飽和事件，或睡眠階段II單獨(dú)過(guò)程中的去飽和事件的出現(xiàn)也下降了(表4和5)。另外，每個(gè)事件的不飽和程度(ΔSpO2％)經(jīng)berectant而不是鹽水處理而消失，雖然這一變化沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性(p＝0.09，表6)。
在患有睡眠紊亂呼吸(睡眠呼吸暫停/呼吸減弱)的志愿受試者的上氣道中滴注人工表面活性劑具有中等的但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的減少的RDI。粘膜表面因子可以調(diào)節(jié)患有睡眠呼吸暫停/呼吸減弱的病人的上氣道的開(kāi)放，減少粘膜表面張力的治療可以在患有睡眠呼吸暫停/睡眠呼吸減弱綜合癥的許多病人中作為輔助治療。
表2呼吸干擾指數(shù)(睡眠階段II，III，和IV)
p＜0.05表3呼吸干擾指數(shù)(睡眠階段II )
<p>表4去飽和度(睡眠階段II，III，和IV)
表5去飽和度(睡眠階段II)
表6ΔSpO2％
權(quán)利要求
1.治療睡眠呼吸暫停的方法，包括在睡眠期之前對(duì)病人的后咽區(qū)施用藥物學(xué)有效劑量的肺泡表面活性劑制劑。
2.治療睡眠呼吸暫停的方法，包括在睡眠期之前對(duì)病人的后咽區(qū)施用藥物學(xué)有效劑量的能夠降低水的表面張力到約15-50mN*-1的含磷脂表面活性劑制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的表面活性劑制劑進(jìn)一步包括藥物學(xué)有效劑量的選自SP-A，SP-B，SP-C和SP-D的蛋白質(zhì)部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的磷脂選自飽和磷脂酰膽堿，不飽和磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，和其聯(lián)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的表面活性劑制劑進(jìn)一步包括中性脂。
6.用于治療睡眠呼吸暫停的物品，包括具有儲(chǔ)液器部分和噴嘴部分的吸入器容器，所述的吸入器容器能夠推進(jìn)液體成氣凝膠；包含在所述容器中的具有磷脂表面活性劑的組合物的液體；和貼附于所述吸入器容器的提供在治療睡眠呼吸暫停中的應(yīng)用指導(dǎo)的標(biāo)簽，其中所述的噴嘴部分的排列能使所述的氣凝膠給病人的后咽區(qū)提供一層包被。
7.治療睡眠呼吸暫停的裝置，包括能夠推進(jìn)液體成氣凝膠的吸入器容器，所述的吸入器容器包括能夠保持液體的儲(chǔ)液器部分；能夠排列成使氣凝膠噴向病人的后咽區(qū)的噴嘴部分；具有磷脂表面活性劑組合物的液體；和貼附于所述儲(chǔ)液器的提供在治療睡眠呼吸暫停中的應(yīng)用指導(dǎo)的標(biāo)簽。
全文摘要
在睡眠期之前對(duì)后咽區(qū)應(yīng)用合成的或天然存在的肺表面活性劑明顯減少導(dǎo)致呼吸暫?；蚝粑鼫p弱的陣發(fā)性睡眠干擾。本發(fā)明提供了易于使用和儲(chǔ)藏的在方便的應(yīng)用容器中的肺表面活性劑。減少了氧去飽和的出現(xiàn),從而降低了呼吸暫停相關(guān)的病情的危險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K35/42GK1252727SQ98804244
公開(kāi)日2000年5月10日 申請(qǐng)日期1998年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月16日
發(fā)明者基思·C·邁耶, M·薩夫萬(wàn)·巴德?tīng)?申請(qǐng)人:威斯康星校友研究基金會(huì)