專利名稱：抗血栓性醫(yī)療材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血栓性優(yōu)良的醫(yī)療材料，特別是涉及適合用在那些與血液或體液組織直接接觸的醫(yī)療器具的內(nèi)、外兩面上使用的抗血栓性醫(yī)療材料。
血液一旦與醫(yī)療用材料相接觸，就會(huì)在該材料的表面引起血液凝固，從而形成血栓。由于這種血栓的影響，導(dǎo)致在使用醫(yī)療用具進(jìn)行治療或測(cè)定時(shí)，或者不能實(shí)施藥劑的送液，或者使測(cè)定靈敏度降低。另外，血栓可能導(dǎo)致血流停止，也可能隨著血液一起移動(dòng)，結(jié)果成為導(dǎo)致肺血栓癥、腦血栓癥和心肌梗塞等并發(fā)癥的原因。
因此，在實(shí)際上使用這些醫(yī)療材料時(shí)，一般都投與肝素、フサン、香豆素等抗凝血?jiǎng)?，以便防止形成血栓。但是，如果全身投與肝素等的抗凝血?jiǎng)?，就?huì)顯著地增大出血的危險(xiǎn)性，這是一個(gè)較大的缺點(diǎn)。
因此，如果利用肝素化材料來使醫(yī)療用材料表面具有抗血栓性，就能安全地進(jìn)行治療和診斷。
這樣的肝素化抗血栓性材料大體上可以分成三類。
第一類是單純地將肝素(通常以肝素鈉的形式)混合到材料中而獲得的材料。當(dāng)這類材料與血液接觸時(shí)，肝素會(huì)從材料中流出而進(jìn)入血液中，因此只能在短時(shí)間內(nèi)具有抗血栓性能，這是其缺點(diǎn)。
第二類是利用肝素的羥基、羧基或氨基與醫(yī)療材料進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合而形成的材料。例如，已知的方法有將肝素與抗凝血酶共存地在載體上固定化的方法，或者利用在絲心蛋白中的偶合劑來固定化的方法。但是，這樣的材料，其材料本身的合成工藝復(fù)雜，并且會(huì)使肝素本身的抗血栓性降低，這些是其存在的問題。
第三類材料是利用肝素的離子性殘基與醫(yī)療材料的陽離子性殘基進(jìn)行離子鍵結(jié)合而獲得的材料。例如，在特公平6-24592號(hào)公報(bào)和特公平6-24593號(hào)公報(bào)中公開了一種由具有季銨鹽的聚合性堿性化合物與肝素的離子鍵復(fù)合物。但是對(duì)于這些材料來說，其離子鍵復(fù)合物的聚合條件難以設(shè)定，并且容易引起材料變色，這是其缺點(diǎn)，因此難以獲得具有一定質(zhì)量的抗血栓性醫(yī)療材料。另外，在特開昭57-14358號(hào)公報(bào)中公開了一種在聚氯乙烯的表面上具有一層由含有季銨基團(tuán)的單體與親水性單體接枝而成的接枝共聚物構(gòu)成的覆膜的醫(yī)療用材料。雖然這種材料的抗血栓性尚屬優(yōu)良，但是仍不夠好，因此人們正在尋求一種具有更高度抗血栓性的材料。
本發(fā)明的目的是要解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種具有優(yōu)良抗血栓性，達(dá)到一定質(zhì)量，特別是不會(huì)引起覆膜變色的抗血栓性醫(yī)療材料。
本發(fā)明的抗血栓性醫(yī)療材料具有以下的構(gòu)成。也就是說，一種抗血栓性醫(yī)療材料，在其基材表面上具有一層由一種在疏水性聚合物中含有季銨基團(tuán)的單體與親水性單體接枝而成的接枝共聚物的覆膜，其特征在于，從該覆膜表面至45％以上深度的區(qū)域固定有抗凝血?jiǎng)夜潭ㄓ性摽鼓獎(jiǎng)┑哪ず裨?μm以上。
在本發(fā)明中，可以舉出如下的優(yōu)選實(shí)施方案。
(1)上述的抗凝血?jiǎng)楦嗡亍?br> (2)上述的疏水性聚合物是聚氯乙烯。
(3)上述含有季銨基團(tuán)的單體是乙烯系化合物。
(4)上述的親水性單體是乙烯系化合物。
(5)上述含有季銨基團(tuán)的單體是由通式[I]表示的丙烯酸衍生物。
(式中，R1是H或CH3；R2、R3、R4是H或C1～C3的烷基；X是能夠與胺中的氮形成鹽的負(fù)電性原子團(tuán)；n＝2～6)(6)上述的親水性單體是由通式[II]表示的丙烯酸衍生物。
(式中，R1是H或CH3；R2是H、CH3或C2H5；m＝1～90)

圖1是表示在實(shí)施例8～實(shí)施例10和比較例7中獲得的肝素溶出速度的曲線圖。
在本發(fā)明的抗血栓性醫(yī)療材料中，形成一層由一種在疏水性聚合物中含有季銨基團(tuán)的單體與親水性單體接枝而成的接枝共聚物的覆膜，從該覆膜的表面至45％以上的深度必須固定有抗凝血?jiǎng)?，而且固定有該抗凝血?jiǎng)┑哪ず癖仨氃?μm以上。特別優(yōu)選是使該抗凝血?jiǎng)┕潭ㄔ趶母材け砻嬷?5％以上深度的區(qū)域內(nèi)，并且固定有該抗凝血?jiǎng)┑哪ず裨?μm～65μm以上。如果固定抗凝血?jiǎng)┑纳疃炔蛔?5％，則覆膜容易變色，難以保持其質(zhì)量。另外，如果固定抗凝血?jiǎng)┑哪ず癫蛔?μm，則抗血栓性能不夠充分，而如果超過100μm，則膜厚難以控制。因此作為抗血栓性醫(yī)療材料的膜厚，在實(shí)用上應(yīng)在100μm以下，優(yōu)選在65μm以下。
作為適用于本發(fā)明的疏水性聚合物，可以舉出氯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等的聚合物及以它們作為主成分的共聚物等，其中，從具有各種硬度和機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)良的觀點(diǎn)考慮，特別優(yōu)選為聚氯乙烯。
另外，作為可在本發(fā)明中使用的含有季銨基團(tuán)的單體，可以舉出乙烯基吡啶及其衍生物的季銨鹽、二甲基二烯丙基銨鹵化物和二乙基二烯丙基銨鹵化物等，其中優(yōu)選使用具有季銨基團(tuán)的乙烯系化合物。
作為具有季銨基團(tuán)的乙烯系化合物，特別優(yōu)選使用由通式[I]表示的丙烯酸衍生物。
(式中，R1是H或CH3；R2、R3、R4是H或C1～C3的烷基；X是能夠與胺中的氮形成鹽的負(fù)電性原子團(tuán)；n＝2～6)作為由通式[I]表示的丙烯酸衍生物的具體例，可以舉出甲基丙烯酸二乙氨基乙基酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和甲基丙烯酸二乙氨基丙基酯的季鹽等，從經(jīng)濟(jì)性和容易獲得的觀點(diǎn)考慮，特別優(yōu)選使用甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯的季鹽。
另外，作為可在本發(fā)明中使用的親水性單體，可以舉出具有親水性基團(tuán)的乙烯系化合物、二乙烯系化合物、環(huán)狀醚類化合物和環(huán)狀亞胺類化合物等。其中，優(yōu)選使用具有親水性基團(tuán)的乙烯系化物。
作為具有親水性基團(tuán)的乙烯系化合物，物別優(yōu)選使用由通式[II]表示的丙烯酸衍生物。
(式中，R1是H或CH3；R2是H、CH3或C2H5；m＝1～90)作為由通式[II]表示的丙烯酸衍生物的具體例，可以舉出甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯等，其中特別優(yōu)選使用甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯。這些化合物所具有的特征是其親水性強(qiáng)，并且其共聚能力也強(qiáng)。
作為含有季銨基團(tuán)的單體，優(yōu)選使用由通式[I]表示的丙烯酸衍生物，而作為親水性單體，優(yōu)選使用由通式[II]表示的丙烯酸衍生物。
如果使由通式[I]表示的丙烯酸衍生物和由通式[II]表示的丙烯酸衍生物同時(shí)進(jìn)行接枝聚合，則可以促進(jìn)通式[I]的接枝聚合，另外，可以提高所獲接枝聚合物的親水性，而且可使肝素等抗凝血?jiǎng)┤菀椎剡M(jìn)入聚合物鏈中，因此顯示出增大抗血栓性的效果。另外還能賦予使聚合物的柔軟性增加并使成形變得容易，而且即便長(zhǎng)時(shí)間地使用也不會(huì)損傷血管的內(nèi)部和組織等綜合的優(yōu)良特征。
在由通式[I]和通式[II]表示的丙烯酸衍生物的聚合物中，二者的總含量?jī)?yōu)選為全部聚合物的1～60重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。另外，由通式[I]表示的丙烯酸衍生物和由通式[II]表示的丙烯酸衍生物各自的含量特別優(yōu)選在0.5～40重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選是前者與后者之比為1∶2。
具有這樣的接枝率以及在接枝聚合物中具有上述通式[I]與通式[II]表示的丙烯酸衍生物比率的接枝聚合物，既能維持強(qiáng)度和可撓性等屬于疏水性聚合物的力學(xué)特性，而且也具有作為醫(yī)療用材料所應(yīng)具備的各種特性。
在本發(fā)明中，作為用于制備接枝共聚物的方法沒有特殊限定，例如可以通過對(duì)疏水性聚合物進(jìn)行接枝活化處理，添加親水性的單體，并利用適當(dāng)?shù)木酆戏椒ㄟM(jìn)行聚合來獲得。
作為接枝活化處理法，例如在使用氯乙烯作為疏水性聚合物的情況下，優(yōu)選是使用一種以二硫代氨基甲酸根來取代氯原子的方法，該二硫代氨基甲酸根在受到光照射等作用時(shí)容易放出自由基。按照該方法，將氯乙烯聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，然后將所獲溶液在30～70℃下與二烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽反應(yīng)，從而使得氯原子的1～10％被二硫代氨基甲酸酸根取代。
作為聚合方法，可以使用光聚合法、熱聚合法和放射線聚合法等，其中，優(yōu)選使用光聚合法。作為光源，使用高壓汞燈即已足夠。作為溶劑，適宜使用上述那些有機(jī)溶劑。氯乙烯和乙烯系化合物的濃度，各自均優(yōu)選為2～20重量％，更優(yōu)選為5～10重量％左右。聚合溫度優(yōu)選為0～40℃，特別優(yōu)選為10～30℃。
在本發(fā)明中，在制造含有叔氨基的季鹽的共聚物時(shí)，不但可以使用以季化成分作為共聚成分的方法，而且也可以使用其他方法，例如在使含有該叔氨基的單體聚合后，使所獲的聚合物溶液與季化劑作用，或者在叔氨基化合物直接成形后，再使該成形體的表面與季化劑作用等方法。特別優(yōu)選是在成形后再進(jìn)行季化的方法，由于聚合物溶液很易操作，因此是一種簡(jiǎn)便的方法。下面對(duì)成形后再季化的方法進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
在本發(fā)明的實(shí)施中，可以將上述的接枝共聚物用于導(dǎo)管等那些與血液或體液組織直接接觸的各種基材上，優(yōu)選是使用一種能溶解該基材和共聚物的共同溶劑來涂覆在該基材上。此處，作為基材與共聚物的共同溶劑，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜、環(huán)已酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、氯仿等以及它們的混合溶劑，但是從容易成形等觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用那些沸點(diǎn)在30～80℃附近的溶劑，例如四氫呋喃。作為基材，可以使用聚氨酯或聚氯乙烯等的高分子材料。
在本發(fā)明中，由共聚物構(gòu)成的覆膜的厚度隨著涂覆溶液中的共聚物濃度(優(yōu)選為1～50重量％)和涂覆的次數(shù)而異，但是，為了在體內(nèi)長(zhǎng)期地發(fā)揮有效的抗血栓性，優(yōu)選使用3μm以上，更優(yōu)選5μm以上厚度的覆膜。覆膜厚度的上限沒有特別限定，但通常為100μm左右。
然后將這種經(jīng)過涂覆的基材干燥。干燥方法優(yōu)選是在空氣、氮或氬等惰性氣氛中進(jìn)行，干燥溫度隨著所用溶劑的種類而異，但是適宜在室溫～100℃的范圍內(nèi)。
然后進(jìn)行季化反應(yīng)，該季化反應(yīng)的方法是先將季化劑熔解于甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑中，再向其中加水，獲得混合溶劑，然后將上述經(jīng)過涂覆并已干燥的醫(yī)療用成型物等基材加入上述混合溶劑中進(jìn)行季化反應(yīng)。作為季化劑，可以使用溴乙烷等鹵代烷或溴化氫、一氯乙酸等公知的季化劑。此外，有機(jī)溶劑相對(duì)于水的比例優(yōu)選是5～90％，特別優(yōu)選為20～50％。另外，反應(yīng)溫度優(yōu)選為10～70℃，更優(yōu)選為40～60℃。
為了將抗凝血?jiǎng)┕潭ㄔ谌绱双@得的涂覆的共聚物層覆膜上，可以通過使涂覆的共聚物層覆膜與抗凝血?jiǎng)┑乃芤航佑|的方法來進(jìn)行。適用于本發(fā)明的抗凝血?jiǎng)┦悄切┚哂心芘c季銨結(jié)合的負(fù)電性離子的化合物，具體地可以舉出，肝素、替地肝素(フラグミン)等或它們的鹽，其中，優(yōu)選使用肝素或其鹽。
此處使用的肝素或其鹽設(shè)有特殊限定，但通常使用肝素鈉和苯扎肝素銨(ベンザルコニュウムヘパリン)等。
將肝素等的抗凝血?jiǎng)┕潭ǖ焦簿畚锔材ど系姆椒?，可以通過將共聚物覆膜浸漬于一種濃度優(yōu)選為0.5重量以上，更優(yōu)選是0.5～5重量％的抗凝血?jiǎng)┧芤褐胁⒃?0～80℃下維持?jǐn)?shù)小時(shí)至5天之間來進(jìn)行。隨著溫度的提高，肝素固定化率(固定化層的厚度)有增大的傾向。過去由于擔(dān)心①高溫化導(dǎo)致肝素的失活；②涂膜的龜裂；③基材的劣化、尺寸變化等，所以對(duì)于提高肝素的固定化溫度沒有進(jìn)行充分的研究。在使用肝素作為抗凝血?jiǎng)┑那闆r下，優(yōu)選是在肝素水溶液中含有0～0.3N的氯化鈉。
在抗凝血?jiǎng)┕潭ɑY(jié)束后，將基材在常溫下進(jìn)行真空干燥，再用環(huán)氧乙烷氣(EOG氣)等滅菌，最后在60℃下進(jìn)行一晝夜的脫EOG氣操作。
對(duì)于按以上方法制得的醫(yī)療材料，在其表面上的覆膜中的抗凝血?jiǎng)┕潭ɑ士梢酝ㄟ^下述方法求得，也就是將該材料制成斷面切片，使用甲苯胺藍(lán)等噻嗪染料類色素將該斷面染色，然后由染色部分的膜厚(肝素固定化的膜厚，簡(jiǎn)稱A)與接枝共聚物的膜厚(簡(jiǎn)稱B)之比(A/B×100)求出抗凝血?jiǎng)┑墓潭ɑ?。另外，覆膜的變色情況用目視法進(jìn)行觀察。對(duì)抗血栓性的評(píng)價(jià)是使用兔的新鮮血液進(jìn)行體外評(píng)價(jià)，并對(duì)肝素從肝素固定化試管中溶出的速度進(jìn)行測(cè)定。
從這些評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)可以看出，本發(fā)明的醫(yī)療材料具有十分優(yōu)良的抗血栓性，而且覆膜完全沒有變色。
如此獲得的抗血栓性醫(yī)療材料優(yōu)選用于與血液直接接觸的醫(yī)療用具的內(nèi)外面。作為醫(yī)療用具，例如可以舉出導(dǎo)管、多腔導(dǎo)管、體外循環(huán)用血液回路的點(diǎn)滴室的濾布網(wǎng)、帶護(hù)套導(dǎo)管、插管、導(dǎo)線、旁通管、人造心臟、人造心臟瓣膜、輔助循環(huán)裝置用體外循環(huán)回路、人造腎臟用AV分路人造血管、人造腎臟用薄膜或中空纖維狀的透析膜、人造肺用的薄膜狀或中空纖維狀的氧交換膜。用于連接導(dǎo)管的連接器等。特別優(yōu)選用于導(dǎo)管例如多腔導(dǎo)管、帶護(hù)套導(dǎo)管、體外循環(huán)用血液回路的點(diǎn)滴室的濾布網(wǎng)等內(nèi)外面的涂覆。
實(shí)施例以下根據(jù)實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
將一種聚合度為1,100的聚氯乙烯120g溶解于2升的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入2.704g二乙基二硫代氨基甲酸鈉鹽，在50℃下反應(yīng)3小時(shí)。在甲醇中再沉淀，然后將其干燥，獲得一種光接枝活化的聚氯乙烯(以下簡(jiǎn)稱為DTC化聚氯乙烯)。
將這種DTC化聚氯乙烯80g溶解于1250ml的四氫呋喃中，向其中加入200g甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯(聚乙二醇部分的聚合度為20～23)和80g甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯，將其置于一臺(tái)光源內(nèi)部浸漬型光反應(yīng)裝置中，使用一個(gè)100W的高壓汞燈(ウシオ電機(jī)UM-102)在30℃下照射9.5小時(shí)，如此進(jìn)行光接枝聚合。
該接枝共聚物的組成按重量比為氯乙烯54％、甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯30％、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯16％。
然后，將該接枝共聚物制成濃度為11重量％的四氫呋喃溶液，然后將其涂覆在一根聚氨酯管子(長(zhǎng)度70cm，外徑1.6φ)的外面。將此涂覆的管子在室溫下放置一晝夜，然后將其切成7cm的短管。這時(shí)測(cè)得其涂覆層的厚度為37.5μm。
干燥結(jié)束后，向一個(gè)直徑為25φ，長(zhǎng)度為20cm的玻璃管中加入經(jīng)涂覆的管子和季化劑(在300ml甲醇中加入10ml溴乙烷，再加入700ml水并攪拌均勻而獲得的溶液)50ml，在50℃下反應(yīng)1小時(shí)。使用甲醇1對(duì)水3的溶液在60℃下將季化劑置換2次，以便將未反應(yīng)的溴乙烷抽提掉。水洗后，用0.1N-食鹽水洗滌，加入肝素0.69重量％的0.1N-食鹽水溶液，在80℃下進(jìn)行肝素化反應(yīng)22.5小時(shí)。這時(shí)，用目視法判定覆膜的龜裂剝離情況，結(jié)果示于說明書末尾的表1中。
反應(yīng)結(jié)束后，用60℃的水將來結(jié)合的肝素和殘留的鹽除去，真空干燥一晝夜。將該管子切成兩段，一段作為從覆膜表面的肝素固定化率的測(cè)定用試樣，另一段作為覆膜變色的評(píng)價(jià)用試樣。
對(duì)肝素固定化率的測(cè)定按如下的方法進(jìn)行。也就是說，沿管子周邊將管子切成0.5mm以下的薄片，然后將其放置于玻璃載片上。向試樣上滴加0.02％甲苯胺藍(lán)的水溶液，放置10分鐘。用濾紙吸取甲苯胺藍(lán)的水溶液，用顯微鏡觀察試樣的斷面，測(cè)定試樣上的膜厚。求出甲苯胺藍(lán)染色的膜厚(肝素固定化膜厚，簡(jiǎn)稱A)和接枝共聚物膜厚(簡(jiǎn)稱B)，計(jì)算肝素固定化率(A/B×100)。結(jié)果示于表1中。
另一方面，將試樣裝入滅菌袋中，在42℃下進(jìn)行7小時(shí)的EOG氣滅菌，然后在60℃下加熱14小時(shí)，觀察覆膜的變色情況。有無變色的結(jié)果也示于表1中。
比較例1除了在60℃的溫度下進(jìn)行肝素化反應(yīng)之外，其余按照與實(shí)施例1同樣的方法實(shí)施。對(duì)肝素固定化率、覆膜是否變色和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的研究結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例2除了將實(shí)施例1的季化反應(yīng)時(shí)間改為4小時(shí)以及將肝素化反應(yīng)改為在70℃下進(jìn)行15小時(shí)之外，其余按照與實(shí)施例1同樣的方法實(shí)施。測(cè)定了肝素固定化率并對(duì)覆膜是否變色和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離進(jìn)行了評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
比較例2除了在60℃的溫度下進(jìn)行肝素化反應(yīng)之外，其余按照與實(shí)施例2同樣的方法實(shí)施。對(duì)肝素固定化率、覆膜是否變色和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的研究結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例3除了將接枝共聚物制成濃度為9重量％的四氫呋喃溶液并使用該溶液進(jìn)行涂覆之外，其余按照與實(shí)施例2同樣的方法進(jìn)行。測(cè)定了肝素固定化率并對(duì)覆膜是否變色和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離進(jìn)行了評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
比較例3除了在60℃的溫度下進(jìn)行肝素化反應(yīng)之外，其余按照與實(shí)施例3同樣的方法進(jìn)行。對(duì)肝素固定化率、覆膜是否變色和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的研究結(jié)果示于表1中。
比較例4除了不進(jìn)行肝素化反應(yīng)之外，其余按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行。測(cè)定了肝素固定化率并對(duì)覆膜是否變色和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離進(jìn)行了評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例4將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為9重量％的四氫呋喃溶液，使用該溶液來涂覆一種TYGON管子(NORTON公司制，長(zhǎng)度50cm，內(nèi)徑12.5φ)的內(nèi)面，將其在室溫下干燥一晝夜。在干燥結(jié)束后，向一個(gè)直徑40φ，長(zhǎng)1m的玻璃管中加入該涂覆過的管子和季化劑(在600ml甲醇中加入20ml溴乙烷，再加入1400ml水并攪拌均勻而獲得的溶液)的全量。在50℃下反應(yīng)1小時(shí)。使用甲醇1對(duì)水3的溶液在60℃下將季化劑置換2次，以便將未反應(yīng)的溴乙烷抽提掉。水洗后，用0.1N-食鹽水洗滌，加入肝素0.75重量％的0.1N-食鹽水溶液，在80℃下進(jìn)行肝素化反應(yīng)16小時(shí)。這時(shí)，用目視法判定覆膜的龜裂剝離情況，結(jié)果示于表1中。
反應(yīng)結(jié)束后，用60℃的水將未結(jié)合的肝素和殘留的鹽除去，真空干燥一晝夜，將其作為測(cè)定肝素固定化率、評(píng)價(jià)覆膜是否變色以及進(jìn)行抗血栓性試驗(yàn)用的試樣。
對(duì)肝素固定化率的測(cè)定和對(duì)覆膜是否變色的評(píng)價(jià)按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行，對(duì)抗血栓性的評(píng)價(jià)按照如下方法進(jìn)行。
將上述管子切斷成8.6cm的長(zhǎng)度，用夾子夾住管子的一端，向其中加入2.5ml兔子的新鮮血液(從兔子動(dòng)脈取出的新鮮血液)，將管子的另一端堵塞以便將血液封閉在管子中。將該管子在19℃下緩慢振動(dòng)一小時(shí)，一小時(shí)后將血液取出。將管子用生理食鹽水洗滌后，按照與加入兔子新鮮血液時(shí)的同樣方法向該管子中加入3％戊二醛的生理鹽水溶液，在冷庫(4℃)中保存一晝夜。然后，將管子用水洗滌，接著在室溫下真空干燥一晝夜。在管子的內(nèi)面用Pt-Pd蒸鍍二分鐘后，用掃描型電子顯微鏡(SEM，日立S-800)觀察紅細(xì)胞的附著情況，對(duì)在445μm×515μm的面積上粘附的紅細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。對(duì)肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色、覆膜的龜裂剝離和紅細(xì)胞粘附數(shù)(測(cè)定2次)的結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例5除了將實(shí)施例1的接枝共聚物制成一種濃度為5重量％的四氫呋喃溶液并用該溶液涂覆管子的內(nèi)面之外，其余按照與實(shí)施例4同樣的方法實(shí)施。進(jìn)行了肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)、覆膜是否發(fā)生龜襲剝離的評(píng)價(jià)和對(duì)紅細(xì)胞粘附數(shù)的測(cè)定，結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例6除了將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為2重量％的四氫呋喃溶液并用該溶液涂覆管子的內(nèi)面之外，其余按照與實(shí)施例4同樣的方法實(shí)施。進(jìn)行了肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)、覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)和對(duì)紅細(xì)胞粘附數(shù)的測(cè)定，結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例7除了將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為1重量％的四氫呋喃溶液并用該溶液涂覆管子的內(nèi)面之外，，其余按照與實(shí)施例4同樣的方法實(shí)施。進(jìn)行了肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)、覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)和對(duì)紅細(xì)胞粘附數(shù)的測(cè)定，結(jié)果示于表1中。
比較例5將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為2重量％的四氫呋喃溶液，使用該溶液涂覆管子的內(nèi)面。使用該樣品，按照與實(shí)施例4同樣的方法進(jìn)行覆膜是否變色的評(píng)價(jià)、覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)以及對(duì)紅細(xì)胞粘附數(shù)的測(cè)定。結(jié)果示于表1中。
比較例6除了使用內(nèi)面沒有涂覆的管子之外，其余按照與實(shí)施例4同樣的方法實(shí)施。測(cè)定了紅細(xì)胞的粘附數(shù)，所獲結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例8在進(jìn)行實(shí)施例1的肝素固定化后，將管子切斷成6根各長(zhǎng)6.7cm的管子，將管子的兩端熔合(管子表面積為20cm2)。在無菌狀態(tài)下向一組15ml的離心管(コ-ニング社制)中分別注入10ml兔血清(GibcoLaboratories公司制)，用于浸漬上述管子。在37℃下振動(dòng)1小時(shí)(76次/分鐘)然后將該管子加入已預(yù)先加熱至37℃的另一份兔子血清1.0ml中，再次振動(dòng)。按同樣的操作振動(dòng)3、5、8、24、120小時(shí)之后制成了肝素溶出速度測(cè)定用的試樣。
使用自動(dòng)測(cè)定裝置COBAS FARA(ロツシユ社制)，利用試驗(yàn)系列“肝素”(第一化學(xué)藥品社制)來定量分析兔子血清中的肝素(按照臨床檢查機(jī)構(gòu)SRL社的方法進(jìn)行)。
以肝素的溶出速度作縱軸以溶出時(shí)間作橫軸作圖，制成溶出曲線，將該曲線示于圖1中，另外，將肝素的溶出持續(xù)時(shí)間示于表1中。另外，使用肝素固定化后的試樣，按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例9將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為7重量％的四氫呋喃溶液，使用該溶液進(jìn)行涂覆，然后按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化。使用所獲的肝素固定化管子測(cè)定肝素溶出速度。測(cè)定結(jié)果示于圖1中，肝素溶出的持續(xù)時(shí)間示于表1中。另外，使用肝素固定化后的試樣，按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
實(shí)施例10將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為5重量％的四氫呋喃溶液，使用該溶液進(jìn)行涂覆，然后按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化。使用所獲的肝素固定化管子測(cè)定肝素溶出速度。測(cè)定結(jié)果示于圖1中，肝素溶出的持續(xù)時(shí)間示于表1中。另外，使用肝素固定化后的試樣，按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
比較例7將實(shí)施例1的接枝共聚物制成濃度為3重量％的四氫呋喃溶液，使用該溶液進(jìn)行涂覆，然后按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化。使用所獲的肝素固定化管子測(cè)定肝素溶出速度。測(cè)定結(jié)果示于圖1中，肝素溶出的持續(xù)時(shí)間示于表1中。另外，使用肝素固定化后的試樣，按照與實(shí)施例1同樣的方法進(jìn)行肝素固定化率的測(cè)定、覆膜是否變色的評(píng)價(jià)和覆膜是否發(fā)生龜裂剝離的評(píng)價(jià)，所獲結(jié)果示于表1中。
比較例8向一個(gè)150ml的反應(yīng)容器中加入40g甲基丙烯酸甲酯、40g甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、20g甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯，使其溶解于50g甲醇中。向該溶液中加入0.1g V-65(聚合引發(fā)劑)，將其混合均勻，然后吹入氮?dú)?分鐘，在50℃下進(jìn)行無規(guī)共聚反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入甲醇中進(jìn)行沉淀，過濾收集生成的無規(guī)共聚物。將該無規(guī)共聚物用水充分洗滌，在40℃下真空干燥兩晝夜。
該無規(guī)共聚物的組成按重量比為甲基丙烯酸甲酯59％、甲基丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯30％、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯11％。
然后，將該無規(guī)共聚物2g溶解于9g四氫呋喃中，再向其中加入由溴乙烷2.2g與四氫呋喃6g形成的混合溶液，在50℃下進(jìn)行季化反應(yīng)3小時(shí)。
將季化反應(yīng)液涂覆在聚氨酯管子(長(zhǎng)20cm，外徑1.6φ)的外面，在室溫下放置一晝夜。干燥結(jié)束后，向試管中加入涂覆后的管子和肝素濃度為2重量％的0.3N-食鹽水溶液，在60℃下進(jìn)行肝素化反應(yīng)三晝夜。
在反應(yīng)結(jié)束后對(duì)管子進(jìn)行觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)，在無規(guī)共聚合物層中發(fā)生了龜裂并從管子上剝離。結(jié)果示于表1中。
根據(jù)以上的比較例可以看出，本發(fā)明的抗血栓性醫(yī)療材料不會(huì)發(fā)生覆膜的變色和龜裂剝離，其抗血栓性優(yōu)良。
工業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明，可以獲得一種具有優(yōu)良的抗血栓性，能夠維持一定質(zhì)量，而且特別是不會(huì)引起覆膜變色的抗血栓性醫(yī)療材料。
表權(quán)利要求
1.一種抗血栓性醫(yī)療材料，在其基材表面上具有一層由一種在疏水性聚合物中含有季銨基團(tuán)的單體與親水性單體接枝而成的接枝共聚物構(gòu)成的覆膜，其特征在于，從該覆膜表面至45％以上深度的區(qū)域固定有抗凝血?jiǎng)?，而且固定有該抗凝血?jiǎng)┑哪ず裨?μm以上。
2.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，上述的抗凝血?jiǎng)┦歉嗡亍?br> 3.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，上述的疏水性聚合物是聚氯乙烯。
4.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，上述含有季銨基團(tuán)的單體是乙烯系化合物。
5.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，上述的親水性單體是乙烯系化合物。
6.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，上述含有季銨基團(tuán)的單體是由通式[I]表示的丙烯酸衍生物，
其中，R1是H或CH3；R2、R3、R4是氫或C1～C3的烷基；X是能夠與胺中的氮形成鹽的負(fù)電性原子團(tuán)；n＝2～6。
7.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，上述的親水性單體是由通式[II]表示的丙烯酸衍生物，
(式中R1是H或CH3；R2是H、CH3或C2H5；m＝1～90)。
8.權(quán)利要求1所述的抗血栓性醫(yī)療材料，其特征在于，該醫(yī)療材料是導(dǎo)管。
全文摘要
本發(fā)明的抗血栓性醫(yī)療材料在其基材表面上具有一層由一種在疏水性聚合物中含有季銨基團(tuán)的單體與親水性單體接枝而成的接枝共聚物構(gòu)成的覆膜,其特征在于,從該覆膜表面至45%以上深度的區(qū)域固定有抗凝血?jiǎng)?而且固定有抗凝血?jiǎng)┑哪ず裨?μm以上。本發(fā)明提供了一種具有優(yōu)良的抗血栓性,具有一定品質(zhì),特別是不會(huì)引起覆膜變色的抗血栓性醫(yī)療材料。
文檔編號(hào)A61L33/10GK1229363SQ98800795
公開日1999年9月22日 申請(qǐng)日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月18日
發(fā)明者小山義廣, 井上悟 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社