專利名稱：青藤堿緩釋劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明是關于青藤堿的新藥物劑型，具體說是有關青藤堿緩釋劑及其制備工藝的發(fā)明，屬于藥物領域。
青藤堿是從傳統(tǒng)中藥青風藤中提取的有效成份制劑，是治療風濕、類風濕性關節(jié)炎及慢性腎炎的有效中藥。1996年被正式批準為國家中藥保護品種，收載于衛(wèi)生部藥品標準(中藥成方制劑)第十八冊。由于該品種療效顯著，市場推廣好，現(xiàn)已成為全國常用藥物。從近幾年臨床與市場的反饋來看，單一劑型已遠遠不能滿足市場需求，臨床醫(yī)生更是提出，開發(fā)長效(緩釋)制劑，延長該品種市場壽命，增加品種劑型，更大地適應市場需求。但是由于青藤堿特別是鹽酸青藤堿的水溶性較好，在選擇緩釋劑骨架材料方面并不是一件簡單的事情。其難度在于一方面是不容易控制青藤堿的釋放速度，另一方面是產(chǎn)品批與批之間的差異大，產(chǎn)品質量難以控制，不能夠進行工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明目的就是為了克服現(xiàn)有的制劑工藝困難，通過對適合于青藤堿的緩釋制劑骨架材料、輔料及各組份用量進行選擇，發(fā)明一種工藝穩(wěn)定，給藥方便，延長藥效，減少副作用的緩釋劑。
本發(fā)明在研制過程中進行了一系列篩選實驗研究。首先對緩釋劑種類進行選擇。
目前適用于工業(yè)生產(chǎn)的有①滲透泵控釋片；②膜包衣片；⑦骨架控釋片。
由于，膜包衣片在生產(chǎn)過程中批與批之間的差異較大，也就是包衣層的厚薄對藥物溶出度影響很大，不宜選用。而滲透泵控釋片需要激光打孔的專門定型設備，生產(chǎn)條件要求較高，因此，我們選擇了制備青藤堿的骨架緩釋片。
由于可以作為骨架緩釋片的骨架材料的物質很多，但并不是每一種都適合于制備鹽酸青藤堿的緩釋制劑，為此發(fā)明人經(jīng)過一系列的篩選試驗，對骨架材料進行了選擇。
開始用乙基纖維素為骨架材料，經(jīng)過一系列實驗發(fā)現(xiàn)，由于鹽酸青藤堿的水溶性較好，用乙基纖維素為骨架材料難以控制其釋放速度。
后又選用脂肪性骨架材料，實驗結果表明以此材料制備而成的緩釋片，不僅生產(chǎn)操作麻煩，而且產(chǎn)品批與批之間的釋放度差異很大。不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
在一系列實驗篩選之后，發(fā)明人選擇了羥丙基甲基纖維素為骨架材料，制備親水性凝膠骨架緩釋片。
另外，發(fā)明人在輔料選擇的基礎上，對于各組份的用量通過正交實驗法進行選擇，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明緩釋劑的組成為青藤堿50-70重量份淀 粉15-25重量份糊 精60-80重量份乳 糖50-70重量份羥丙基甲基纖維素 80-100重量份硬脂酸鎂 5-10重量份。
上述組合物在制備成緩釋片時，可以加入適量80％乙醇，作為潤濕劑，其加入的量以能夠將各組份混合后制成軟材為宜。
本發(fā)明所說的青藤堿，可以是人體能夠接受的其藥用鹽，如鹽酸青藤堿。
上述組合物的優(yōu)選重量配比為青藤堿58-61重量份淀 粉18-20重量份糊 精68-72重量份乳 糖62-66重量份羥丙基甲基纖維素 95-98重量份硬脂酸鎂 5-7重量份。
80％乙醇適量。
本發(fā)明選用的乙醇濃度可以是70-90％，但優(yōu)選80％。
本發(fā)明藥物的制法如下將藥物與淀粉、糊精、乳糖、羥丙基甲基纖維素分別粉碎后過篩，混合均勻，用80％的乙醇為潤濕劑制軟材，用16目篩制粒，濕顆粒在55℃干燥，14目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂混勻后壓片，即得。
鹽酸青藤堿是治療風濕及類風濕性關節(jié)炎的藥物，目前的制劑為腸溶薄膜衣片。將其制成緩釋制劑后，與普通制劑比較，其主要特點是體內血藥濃度平穩(wěn)，副作用減小，給藥次數(shù)減少，藥效持續(xù)時間長等。
實驗表明，青藤堿的普通制劑服藥初期一段時間內，血藥濃度很低，此后，快速釋放，血藥濃度突然升高，出現(xiàn)一個明顯的峰值。而新制劑緩釋片在溶出介質中平穩(wěn)釋放，在4小時內達50％左右，12小時基本達完全釋放。原制劑與新制劑體外釋放度情況見表1和表2。
表1鹽酸青藤堿片在磷酸緩沖液中的釋放度
表2鹽酸青藤堿緩釋片在不同介質中的釋放度
從理論上講，緩釋制劑較普通制劑，具有體內血藥濃度平穩(wěn)，有效血藥濃度維持時間長；減少血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，從而減輕藥物的毒副反應；減少給藥次數(shù)，方便給藥和服用等特點。
從治療學的順應上講，原制劑一日三次服藥，患者白天經(jīng)常容易忘記服藥，一日三次服藥，理論上講應是每8小時給藥一次，但實際上很困難，白天服藥三次的時間間隔較短，晚上服藥后到早上時間長，造成清晨和早起時血濃度低。緩釋片一日兩次服藥，減少服藥次數(shù)，早晚各一次，容易按時服藥，維持24小時血藥濃度的平穩(wěn)，故可以克服上述矛盾，利于患者治療。
上述實驗結果證明，本緩釋片較原片劑，有較顯著的特點1體外溶液作出試驗結果顯示緩釋片在水，0.1M鹽酸溶液和PH6.8磷酸緩沖液三種介質中均能在12小時內平穩(wěn)釋放；而原制劑(腸溶片)在水和0.1M鹽酸液中不溶出，只在PH6 8磷酸緩沖液中溶出，結果是在前30分鐘溶出率很低，僅為15％左右，在40-60分鐘內快速溶出，在60分鐘內基本達到完全溶出。
人體藥代動力學及相對生物利用度結果顯示緩釋片與原片劑的Cmax值分別為88.7±25.5ng/ml和143 8±34.2ng/ml，證明服藥后原劑型血藥濃度峰值遠遠大于緩釋片；當血藥濃度達穩(wěn)定狀態(tài)后，Cssmax緩釋片低于普通片(142.2±45.3ng/ml VS 176.2±43.6ng/ml,P＜0.05)；而Cssmin緩釋片高于普通片(78.9±17.7 VS 65.2±13.5ng/ml,P＜0.05)；緩釋片的DF值明顯小于普通片(59.3％±20.0％ VS 104.9％±22.7％P＜0.05)，結果證明，緩釋片較原劑型克服了明顯的“峰谷”差。和普通片相比，緩釋片的相對生物利用度為104％±9％。試驗證明鹽酸青藤堿緩釋片與原普通片具有生物等效性，緩釋片具有明顯的緩釋特征。
實施例1處方鹽酸青藤堿 60.0g淀 粉19.3g糊 精70.7g乳 糖64.0g羥丙基甲基纖維素96.0g硬脂酸鎂6.4g80％乙醇500ml制法將藥物與淀粉、糊精、乳糖、羥丙基甲基纖維素分別粉碎后過篩，混合均勻，用80％的乙醇為潤濕劑制軟材，用16目篩制粒，濕顆粒在55℃干燥，14目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂混勻后壓片，制成1000片即得。
實施例2處方鹽酸青藤堿 580克淀 粉180克糊 精680克乳 糖600克羥丙基甲基纖維素 900克硬脂酸鎂 600克制法將藥物與淀粉、糊精、乳糖、羥丙基甲基纖維素分別粉碎后過篩，混合均勻，用80％的乙醇適量為潤濕劑制軟材，用16目篩制粒，濕顆粒在55℃干燥，14目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂混勻后壓片，制成10000片即得。
實施例3處方鹽酸青藤堿 61克淀 粉 18克糊 精 68克乳 糖 62克羥丙基甲基纖維素 98克硬脂酸鎂7克制法將藥物與淀粉、糊精、乳糖、羥丙基甲基纖維素分別粉碎后過篩，混合均勻，用80％的乙醇適量為潤濕劑制軟材，用16目篩制粒，濕顆粒在55℃干燥，14目篩整粒，干顆粒加硬脂酸鎂混勻后壓片，制成1000片即得。
權利要求
1.一種青藤堿緩釋劑，其特征在于它由下述組份組成青藤堿 50-70重量份淀 粉 15-25重量份糊 精 60-80重量份乳 糖 50-70重量份羥丙基甲基纖維素 80-100重量份硬脂酸鎂 5-10重量份。
2.根據(jù)權利要求1的青藤堿緩釋劑，其特征在于它由下述組份組成青藤堿 58-61重量份淀 粉 18-20重量份糊 精 68-72重量份乳 糖 62-66重量份羥丙基甲基纖維素 95-98重量份硬脂酸鎂 5-7重量份。
3.根據(jù)權利要求1或2的青藤堿緩釋劑，其特征在于所述的青藤堿為其藥用鹽。
4.根據(jù)權利要求3的青藤堿緩釋劑，其特征在于所說的青藤堿的藥用鹽為鹽酸青藤堿。
5.根據(jù)權利要求1或2的青藤堿緩釋劑，其特征在于還含有適量的80％醇。
6.根據(jù)權利要求4的青藤堿緩釋劑，其特征在于各組份的重量配比為鹽酸青藤堿 60.0份淀 粉 19.3份糊 精 70.7份乳 糖 64份羥內基甲基纖維素 96.0份硬脂酸鎂6.4份80％乙醇適量。
7.一種鹽酸青藤堿緩釋片的制備方法，其特征在于方法包括原料處方鹽酸青藤堿 60.0g淀 粉 19.3g糊 精 70.7g乳 糖 64.0g羥丙基甲基纖維素96.0g硬脂酸鎂 6.4g80％乙醇 適量制法將藥物與淀粉、糊精、乳糖、羥丙基甲基纖維素分別粉碎后過篩，混合均勻，用80％的乙醇為潤濕劑制軟材，用16目篩制粒，濕顆粒在55℃干燥，14目篩整粒，于顆粒加硬脂酸鎂混勻后壓片，制成1000片即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了青藤堿緩釋劑及其制備方法,設緩釋劑的組成為鹽酸青藤堿、淀粉、糊精、乳糖、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂。所制成的緩釋劑具有體內血藥濃度平隱、副作用減小、給藥次數(shù)減少、藥效持續(xù)時間長等優(yōu)點。
文檔編號A61P13/12GK1226424SQ9812565
公開日1999年8月25日 申請日期1998年12月24日 優(yōu)先權日1998年12月24日
發(fā)明者高順國, 仇萍, 謝昭明, 向華, 滕健 申請人:湖南正清制藥集團股份有限公司