專利名稱：治療心血管病和良性前列腺增生的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療心血管系統(tǒng)疾病和良性前列腺增生(以下簡(jiǎn)稱BPH)的含有以拮抗α1-AR為主并兼有較弱鈣拮抗作用藥物組合物，主要涉及治療高血壓和BPH的含鹽酸非洛普即1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷鹽酸鹽(以下簡(jiǎn)稱DDPH)的藥物組合物。
現(xiàn)在用于抗高血壓藥物有幾十種，大致具有相似的降壓作用，但其作用機(jī)制、毒副反應(yīng)、血藥動(dòng)力學(xué)、脂質(zhì)和糖代謝及對(duì)血管的生物學(xué)作用都有較大的差別，患者的情況千差萬別，醫(yī)生選擇藥物進(jìn)行治療也越來越細(xì)。但是病人的實(shí)際情況和癥狀不會(huì)象藥理模型那么單一，臨床需要對(duì)心血管系統(tǒng)疾病尤其是高血壓病癥適應(yīng)性較廣的治療藥物。目前作為一線抗高血壓藥物之一的α1-AR拮抗劑如哌唑嗪、特拉唑嗪等均對(duì)α1-AR有強(qiáng)親和力，即降壓效果非常好。但高血壓患者服藥后常因血壓驟降往往產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，常見有頭昏、惡心、反射性心跳加快、心悸等，少數(shù)患者常拌有發(fā)生首劑效應(yīng)和體位性低血壓。
而且，許多男性老年高血壓患者伴有BPH。前列腺良性增生目前仍以手術(shù)治療為主，目的是解除梗阻。然而前列腺能夠產(chǎn)生多種免疫球蛋白，可以合成具有抗菌作用的含鋅多肽，并且還有保護(hù)生殖系統(tǒng)免遭細(xì)菌和其它病原微生物侵襲的局部免疫功能，因此十分需要良好的治療良性前列腺增生的藥物。實(shí)驗(yàn)證明α1-AR受體拮抗劑可用于治療BPH，但其對(duì)心血管系統(tǒng)的強(qiáng)烈作用往往產(chǎn)生諸多副作用，影響到臨床應(yīng)用。例如特拉唑嗪，首例用它治療BPH的臨床驗(yàn)于1988年進(jìn)行，劑量為10mg/day，結(jié)果尿流速度明顯提高。主要的副作用為輕度的頭疼、昏厥、無力、心悸和低血壓等。(LEPOR H,AUERBACHS,PURAS-BAEZ A,NARAYAN P,SOLOWAY M,et al.A randomized,placebo-controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in thetreatment of benign prostatic hyperplasia.J.Urol.1992；148:1467～74；陳全林編心血管藥物十講，重慶出版社1990。
本發(fā)明的目的在于發(fā)明既有穩(wěn)定、平和的降壓作用，又有緩解老年前列腺患者的排尿困難，從而適用于患前列腺疾病的高血壓患者的藥物。避免其服用多種藥物以及服用多種藥物產(chǎn)生的不良的藥物相互作用。
本發(fā)明的目的還在于發(fā)明一種同時(shí)兼有較強(qiáng)α1-受體阻斷作用和較弱鈣拮抗作用雙重作用機(jī)制的抗高血壓藥，從而臨床適應(yīng)性廣，且降壓緩和、平穩(wěn)，不會(huì)引起反射性心跳等心血管副作用本發(fā)明的目的尚在于發(fā)明一種對(duì)心血管系統(tǒng)疾病適應(yīng)性較廣、安全性較好的藥物，不但可以治療高血壓，預(yù)防和治療前列腺肥大而且還具有廣泛的心血管方面的藥理活性，如抗心律失常、抑制血管平滑肌增殖，抑制高血壓引起的左心室肥厚從而防止猝死，抑制肺動(dòng)脈高壓以及抑制血小板聚集等作用。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種治心血管病/或良性前列腺增生的藥物組合物，其特征在于含有鹽酸非洛普，又稱1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷鹽酸鹽為活性成分，同時(shí)還含有可藥用的載體。
所述的藥物組合物，其特征在于可用制藥業(yè)中熟知的方法制備成各種藥物劑型，包括片劑、丸劑、針劑、膠囊劑、輸液劑、控釋劑、緩釋劑和透皮控釋膜劑。
本發(fā)明的藥物組合物含有5％～95％(W/W)的活性成份DDPH及制劑中常用的無毒惰性藥用載體。常用的藥用載體有(a)填充劑、吸收劑和稀釋劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、三氧化硅、高嶺土和膨潤(rùn)土；(b)粘合劑和阻滯劑，如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、糊精、石蠟、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯；(c)保濕劑，如甘油、尿素、吡咯烷酮、凡士林；(d)崩解劑淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素、碳酸鈣、碳酸鎂和碳酸氫鈉；(e)吸收促進(jìn)劑，如吐溫、十二烷基硫酸鈉、季銨化合物、水楊酸鹽、磷脂、PVP；(f)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂、液狀石蠟、固態(tài)聚乙二醇；或者是前面所列舉的(a)至(f)組分的混合物。
本發(fā)明中緩/控釋制劑的活性成份含量在40％～90％(W/W)，所用阻滯劑為乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡巴姆(carbopol)、聚丙烯酸樹酯Ⅱ、Ⅲ、硬脂酸、蜂蠟、石蠟、液狀石蠟、海藻酸鈉、明膠、阿拉伯膠等，必要時(shí)可控制主藥的粒徑在5um以下，以加速主藥的溶出，可加0.1～2％(W/W)的表面活性劑，如吐溫80，十二烷基硫酸鈉?？捎?0％～50％乙醇做為濕潤(rùn)劑，或以5％淀粉漿做為粘合劑。
DDPH緩釋片劑可分骨架片(溶蝕型與不溶性)與膜控片(控釋膜與滲透泵型)。選用的主要輔料有羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙纖維素、乙基纖維素及其水性分散體、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、卡波姆、聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Eudragit RL.RS、黃原膠、殼多糖和脫乙酰殼多糖、海藻酸鈉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、硬脂酸、十八醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、聚乳酸、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡膠、鄰苯二甲醋酸纖維素、醋酸纖維素、阿拉伯膠等。骨架片的制備工藝采用干法或濕法制粒壓片工藝；膜腔片的制備采用先壓片芯，后包薄膜衣的工藝；滲透泵型采用壓片、包衣、激光打孔工藝。
DDPH緩釋膠囊劑可分緩釋顆粒與緩釋微丸兩種內(nèi)容物的膠囊劑選用的主要輔料有蔗糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素、低取代羥丙纖維素、乙基纖維素及其水性分散體、海藻酸鈉、羧甲淀粉鈉、鄰苯二甲酸二乙酯、氫化蓖麻油、聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Eudragit RL、RS、殼多糖和脫乙酰殼多糖、黃原膠、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、卡波姆、聚乙烯醇等。
緩釋顆粒的制備，可采用干法與濕法制粒工藝；緩釋微丸的制備可采用流化床或離心式造粒制丸與包衣或采用擠壓、切割、搓園制丸后包衣的工藝。微丸可為骨架型或膜控型，定量灌封膠囊即可。
DDPH透皮控釋膜劑有骨架型與藥庫(kù)膜控型，選用的主要輔料有乙基纖維素、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸類壓敏膠、硅橡膠壓敏膠、聚異丁烯類壓敏膠、明膠、海藻酸、羥甲基纖維素鈉、氮酮、油酸、月桂醇硫酸鈉、丙二醇、α-吡咯酮、異丙醇肉豆酯、聚乙二醇、薄荷油、桉葉油、α-氨基酸、環(huán)糊精、磷脂、膽酸鹽、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、石蠟、甲基硅油、羥丙甲纖維素、卡波姆、聚氯乙烯等。膜劑的制備，主要包括膜材的加工(溶蝕法、拉伸法、核輻射法制備控釋膜)與膜材的復(fù)合成型(涂布、干燥、復(fù)合壓制)。
DDPH是一個(gè)中等強(qiáng)度的α1-AR拮抗劑，同時(shí)兼有較弱的鈣拮抗作用，同一個(gè)分子中具有兩種不同的作用機(jī)制，使用其制備的藥物組合物具有下述良好的藥理作用。
1．含DDPH的藥物組合物是有中等強(qiáng)度作用的α1-AR受體拮抗作用同時(shí)兼有較弱的鈣拮抗作用的具雙重作用機(jī)制的降壓藥，臨床適應(yīng)性較廣，降壓緩和、平穩(wěn)，不會(huì)引起首劑效應(yīng)、反射性心跳心悸等副作用，連續(xù)給藥后也未出現(xiàn)耐受性和積蓄作用，可長(zhǎng)期服用。
鹽酸非洛普(DDPH)灌胃或靜注對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血壓大鼠及犬均有明顯的降壓作用。清醒自發(fā)性高血壓大鼠(SHR),DDPH 12.5,25,50,100mg/kg灌胃(ig)，劑量依賴性地降低收縮壓(SAP)及舒張壓(DAP)，使SAP及DAP分別降低5.6,10.3,20.7,31.7％及6,10,21,32.5％。12.5～50mg/kg對(duì)心率無明顯影響。100mg/kg ig在降壓同時(shí)使心率減慢。DDPH 25、50、100mg/kg ig對(duì)SHR進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療，連續(xù)7天，其降壓作用未出現(xiàn)耐受性。腎性高血壓犬，DDPH 2.5,5,10mg/kg及4mg/kg口服(P.O.)均有良好降壓作用，并呈劑量依賴性，單次口服DDPH 4mg/kg，降壓持效6h。心率無明顯變化，心電圖也未出現(xiàn)明顯異常。DDPH 5mg/kg P.O．對(duì)腎性高血壓犬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療，連續(xù)21天，其降壓作用也未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。
DDPH 12.5,25,50mg/kg ig能降低清醒腎性高血壓大鼠血壓；4,8mg/kgⅳ能降低麻醉腎性高血壓大鼠血壓，并使LVP、±dP/dtmax降低，但對(duì)T值及LVEDP無明顯改變，對(duì)心臟收縮功能及舒張功能無明顯影響。DDPH 2,4,8mg/kg iv或5,10,20mg/kg十二指腸給藥對(duì)麻醉開胸犬也有顯著而持久的降壓作用，對(duì)DAP的作用比對(duì)SAP的作用強(qiáng)，降壓同時(shí)伴心率(HR)輕度減慢，心輸出量短時(shí)下降或無明顯改變。
降壓機(jī)制分析，DDPH的降壓作用與其選擇性阻斷α1腎上腺素受體及較弱的鈣拮抗作用有關(guān)。放射配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明，DDPH對(duì)α1受體有較強(qiáng)的親和力，Ki為0.15μmol·L-1,IC50(α2/α1)為112。用毀脊髓大鼠實(shí)驗(yàn)、兔主動(dòng)脈、門靜脈和大鼠肛尾肌、大鼠輸精管實(shí)驗(yàn)等電生理實(shí)驗(yàn)證明，DDPH在兔主動(dòng)脈、門靜脈和大鼠肛尾肌拮抗α1受體激動(dòng)劑甲氧明的pA2為7.2,6.9和7.3，阻斷α受體的選擇比例(α1/α2)為162。在離體兔心乳頭狀肌、大鼠離體工作心臟、大鼠心肺裝置，也證實(shí)DDPH對(duì)α1受體有阻斷作用。放射自顯影術(shù)研究證實(shí)DDPH劑量依賴性阻斷大鼠心肌α1和α2受體，并以阻斷α1受體為主。
DDPH對(duì)家兔主動(dòng)脈條電壓依賴性鈣通道(PDC)有阻滯作用，但較維拉帕米弱，其作用強(qiáng)度約為后者的1/174；用膜片鉗及放射配體實(shí)驗(yàn)技術(shù)證實(shí)，DDPH對(duì)大鼠單個(gè)心室肌細(xì)胞膜的鈣電流有抑制作用，對(duì)大鼠心肌鈣通道有阻滯作用。
鹽酸非洛普(DDPH)除有降壓作用外，實(shí)驗(yàn)證明對(duì)麻醉貓及大鼠心肌缺血再灌注所致心律失常也有對(duì)抗作用。DDPH對(duì)犬心室肌和浦氏纖維動(dòng)作電位，縮短APD20、APD50，抑制Vmax，延長(zhǎng)APD90，并呈濃度和頻率依賴性；豚鼠心室乳頭狀肌動(dòng)作電位實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DDPH對(duì)心肌Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)具有抑制作用。
多種動(dòng)物模型證明其降壓效果確切，且起效快，維持時(shí)間長(zhǎng)(6h)。同時(shí)有較明顯的劑量依賴關(guān)系，降壓舒張壓(DAP)能力比收縮壓(SAP)略強(qiáng)。它具有良好的降壓作用。
(1)降壓作用迅速，一次用藥后45分鐘作用達(dá)高峰，且作用強(qiáng)度呈明顯的劑量依賴性，表明DDPH可能適用于各型高血壓病的治療。
(2)在用藥期間，每天的血壓均能較平穩(wěn)地得到控制，且于停藥后1天內(nèi)恢復(fù)，但未超過治療前水平。這說明DDPH的降壓作用無耐受性及蓄積作用，故可能適用于高血壓病人的長(zhǎng)期治療。
(3)降低舒張壓的作用較降低收縮壓的作用強(qiáng)，對(duì)心率無影響，有利于改善心臟的泵血功能和重要臟器的血液灌注。
2．DDPH對(duì)前列腺增生大鼠的影響實(shí)驗(yàn)一藥料DDPH(WM:379.92)由中國(guó)藥科大學(xué)提供，化學(xué)純度99％以上，以蒸餾水稍加溫溶解。雌二醇，丙酸睪丸素由上海第九制藥廠生產(chǎn)。橄欖油由上海化學(xué)試劑站分裝廠生產(chǎn)。♂Wistar大鼠，100～200g，由湖北省衛(wèi)生防疫站提供。
方法二大白鼠前列腺增生模型的建立和實(shí)驗(yàn)分組，按丙酸睪丸，一周后，皮下注射溶解于橄欖油的丙酰睪丸素0.5mg/0.1ml/rat。同時(shí)開始藥物處理。實(shí)驗(yàn)分5組①陽性對(duì)照組，手術(shù)后第2周開始50ug/kg sc。雌二醇，連續(xù)4周；②陰性對(duì)照組，手術(shù)后第2周開始灌胃0.25％西黃蓍膠混懸液(與給藥組等容積)，連續(xù)4wk；③DDPH1組，術(shù)后第2周灌胃DDPH(12.5mg·kg-1·d-1)，持續(xù)4wk；④DDPH2組，術(shù)后第2周灌胃DDPH(25mg·kg-1·d-1)，持續(xù)4wk；⑤DDPH3組，術(shù)后第2周灌胃DDPH(50mg·kg-1·d-1)，持續(xù)4wk。
結(jié)果(1)DDPH對(duì)前列腺增生大鼠前列腺體積的影響；(2)各葉前列腺的作用。
陰性對(duì)照組 陽性對(duì)照組 DDPH1組 DDPH2DDPH3例數(shù) 101010 10 10前列腺體積(ml) 0.948±0.038 0.718±0.041**0.909±0.031*0.859±0.033**0.721±0.036**頭葉濕重(g) 0.168±0.011 0.123±0.010**0.160±0.0070.156±0.007**0.131±0.012**頭葉干重(g) 0.0488±4.25×10-30.0346±2.84×10-30.0464±2.82×10-30.0452±2.82×10-3*0.0373±3.66×10-3**后側(cè)葉濕重(g)0.377±0.02560.282±0.0318**0.357±0.0279 0.3325±0.0304**0.299±0.0376**后側(cè)葉于重(g)0.0566±4.57×10-30.0424±4.78×10-3**0.0532±4.69×10-30.0499±4.564×10-3**0.0449±5.6410-3**前葉濕重(g) 0.401±0.03360.279±0.0227**0.3775±0.0325 0.362±0.319*0.311±0.0219**前葉干重(g) 0.0801±7.14×10-30.0558±4.53×10-3**0.0752±6.38×10-30.0723±6.37×10-3*0.0621±4.49×10-3**上皮細(xì)胞高度(um) 28.07±1.93 21.33±2.22**25.99±1.92*25.22±2.15**22.24±2.01**與陰性對(duì)照組比較，*P＜0.05,**P＜0.01；濕重和干重；(3)腺腔直徑和腺上皮細(xì)胞細(xì)胞高度。
與陰性對(duì)照組比較，DDPH三個(gè)給藥組使增生前列腺體積，各葉前列腺重量，腺上皮細(xì)胞高度不同程度降低，分別約降低5％、10％、20％；但陽性對(duì)照組，即用雌激素治療組，可使前列腺體積，各葉濕，干重降低25％以上。說明DDPH對(duì)前列腺增生有治療作用，但比對(duì)照組略低。
實(shí)驗(yàn)二(1)在大鼠脾(已證明僅含α1B亞型)與腦皮質(zhì)(含α1A、α1B與α1D三種亞型)，由DDPH拮抗125I-BEαα5U與α1-AR結(jié)合抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果(Mean±SEM，不同)npKi Aill系數(shù)腺 4 7.11±0.10 0.91±0.15腦皮層 4 6.87±0.06 0.79±0.10(2)在分別轉(zhuǎn)染α1A、α1B或α1DDNA并穩(wěn)定表達(dá)的克隆HEK293細(xì)胞，DDPH競(jìng)爭(zhēng)抑制125I-BEαα54與α1-AR結(jié)合的pK1值α1A(n=5):6.90±0.12α1B(n=4):6.58±0.04α1D(n=4):6.96±0.06(3)在離體R鼠主動(dòng)脈(僅為α1D亞型)與腎動(dòng)脈(僅為α1A亞型)膠功能實(shí)驗(yàn)中測(cè)得的DDPH拮抗腎上腺素收縮作用的pAInpAα斜率主動(dòng)脈 4 7.40±0.23 1.24±0.11腎動(dòng)脈 4 7.41±0.04 0.91±0.103．含DDPH的藥物組合物對(duì)心血管系統(tǒng)疾病適應(yīng)性較廣，具有廣泛的心血管方面的活性。
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷鹽酸鹽驛內(nèi)皮素促血管平滑肌細(xì)胞增殖及癌基因表達(dá)的影響采用內(nèi)皮素-1(ET-10.1μmol·L-1)建立培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞增殖模型，用[3H]胸腺嘧啶核苷([3H]TdR)參入法，流式細(xì)胞術(shù)，免疫細(xì)胞化學(xué)及Northern blot方法，流式細(xì)胞術(shù)，免疫細(xì)胞化學(xué)及Northern blot方法，觀察了1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷鹽酸鹽(DDPH 0.1μmol·L-1)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用及對(duì)原癌基因及抑制癌基因的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DDPH能逆轉(zhuǎn)ET-1所致[3H]TdR參入量增多，阻止血管平滑肌細(xì)胞由靜止期(G0/G1期)進(jìn)入DNA合成期(S期)和有絲分裂期(G2/M期)，并能逆轉(zhuǎn)ET-1引起的c-fos,c-myc,c-sis原癌基因相關(guān)抗原及mRNA表達(dá)增強(qiáng)，P53抑癌基因相關(guān)抗原及mRNA表達(dá)增強(qiáng)，P53抑癌基因相關(guān)抗原及mRNA表達(dá)減弱，提示DDPH能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，與癌基因調(diào)控的分子生物學(xué)機(jī)理有關(guān)。
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷鹽酸鹽對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖及對(duì)PDGF-B,bFGF,c-sis,c-myc的影響。用氚-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)摻入法，電鏡，免疫組化，原位雜交方法，在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)觀察了1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙胺基)丙烷鹽酸鹽(DDPH)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖的作用及對(duì)生長(zhǎng)因子PDGF-B,bFGF及其相關(guān)癌基因c-sis與c-myc表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DDPH在降低SHR血壓同時(shí)，能減少腎動(dòng)脈VSMC的線粒體，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和3H-TdR摻入量，并能逆轉(zhuǎn)VSMC增殖時(shí)PDGF-B,bFGF抗原及c-sis與c-myc mRNA的表達(dá)增強(qiáng)。提示DDPH能抑制SHR的VSMC增殖，與生長(zhǎng)因子及癌基因調(diào)控的分子生物學(xué)機(jī)制有關(guān)。
DDPH對(duì)肺動(dòng)脈高壓大鼠肺血管構(gòu)形重建的影響。用測(cè)右心室收縮壓(RVSP)、右心室肥大指數(shù)(RVHI)、Feugen與彈力纖維復(fù)雜、圖像分析等方法，觀測(cè)1-(2,6-二甲苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基乙胺基)丙烷鹽酸鹽(DDPH)對(duì)野百合堿(M)誘發(fā)大鼠肺動(dòng)脈高壓和肺血管構(gòu)形重建的影響。結(jié)果①DDPH對(duì)M引起大鼠RVSP升高的抑制作用達(dá)38.95％。②RVHI和肺小動(dòng)脈中膜厚度，M加DDPH(MD)組較M組分別低33.49％和47.28％。③環(huán)肌形肺動(dòng)脈數(shù)目，MD組較M組少50.81％。④血管壁細(xì)胞核DNA的OD值，MD組也較M組低50.00％左右，可以認(rèn)為，DDPH也具有抑制肺動(dòng)脈高壓和肺血管構(gòu)形重建的作用。
1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷鹽酸鹽對(duì)心肌肥厚大鼠左心室N-ras,P53 mRNA表達(dá)的影響。為研究1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷鹽酸鹽(DDPH)對(duì)心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)作用，用部分狹窄腹主動(dòng)脈方法造成大鼠心肌肥厚模型，從術(shù)后wk 4開始，ig DDPH 25和50mg·kg-1·d-1，持續(xù)8wk。術(shù)后12wk，各組大鼠體重?zé)o顯著性差異，但模型組心重/體重，左心室重/全心重明顯高于對(duì)照組。模型組心肌組織N-rasmRNA表達(dá)比對(duì)照組高，DDPH可逆轉(zhuǎn)上述變化。表明DDPH可逆轉(zhuǎn)腹主動(dòng)脈狹窄所致心肌肥厚。
實(shí)驗(yàn)證明它對(duì)復(fù)灌所致的心律失常作用的治療作用，試驗(yàn)還證明具有逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善血管壁病理變化等重要藥理作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明它具有降低肺動(dòng)脈和門靜脈高血壓作用，這對(duì)患有肝硬化和肺心病的高血壓病人是十分有益的。
藥理、毒理及藥代實(shí)驗(yàn)證明該藥具有較好的安全性。
根據(jù)大鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)所提供的數(shù)據(jù)LD50/Ic30=1346/31=43.4表明有較大的安全性。
動(dòng)物(begle狗)長(zhǎng)期毒性(6個(gè)月)實(shí)驗(yàn)證明12mg/kg為無毒劑量，4mg/kg為臨床推薦劑量，12～60mg/kg為安全范圍，180mg/kg為中毒劑量。在中毒反應(yīng)中表現(xiàn)為驚厥、抽搐，但均可逆轉(zhuǎn)，并呈劑量依賴性。
微核實(shí)驗(yàn)、Ames試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)均為陰性。
從急性毒性、慢性毒性和已做的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，鹽酸非洛普(DDPH)在正常劑量范圍內(nèi)對(duì)動(dòng)物的重要器官，如心、肺、肝、腎以及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
實(shí)施例1:DDPH緩釋片處方量(毫克/升)DDPH30～150羥丙甲纖維素(HPMC) 適量卡巴姆(Carbopol)適量乳糖(Lactose) 適量硬脂酸鎂(M.S) 1％羥丙甲纖維素為阻滯劑，其規(guī)格可用K4M,E5、K100等低、中、高粘度按不同比便混合而成，其用量為主藥量的5～85％；卡巴姆亦為阻滯劑，其規(guī)格有934,971……等，用量為主藥量的0.5～10％；乳糖為稀釋劑與致孔劑，其用量為主藥量的5～50％，亦可用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氯化鈉等作致孔劑；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，用量為干顆粒重1％。
將DDPH、Lactose、Caxbopol、部分HPMC混合均勻，以4％HPMC 70％乙醇溶液作粘合劑制軟材，以18～28目篩制濕顆粒，于50℃以下干燥，整粒后以硬脂酸鎂混勻后壓片。
本骨架片的骨架材料除上述處方中的HPMC、Carbopol、為主組成外，亦可由HPMC與乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂等組成。
實(shí)施例2:DDPH膜控片處方 量(毫克/片)DDPH 30～150乳糖 7～36
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)適量HPMC 14～65硬脂酸鎂(M.S) 1％乙基纖維素包衣液乙基纖維素(EC) 2g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP) 0.5g95％乙醇 100ml硬脂酸鎂 1g將DDPH、Lactose、HPMC混勻，以5～10％PVP乙醇溶液制軟材過28目篩制濕顆粒，50℃以下干燥，整粒后加M.S混勻壓片，以EC包衣液包衣，至溶出試驗(yàn)符合控釋要求，通常衣膜增重為5～8％左右。
實(shí)施例3:DDPH滲透泵片處方 量(毫克/片) 量DDPH 30～150 5～10％HPMC醇液乳糖 7～36 硬脂酸鎂 1％氯化鈉 10～70包衣液醋酸纖維素 3～5g聚乙二醇400(PEG400)1～2g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)1g乙醇 20ml丙酮 80ml將DDPH、乳糖、氯化鈉混勻，以5～10％HPMC醇液制軟材，過28目篩制粒，50℃以下干燥、整粒，加M.S混勻壓片，以醋酸纖維素包衣液包衣，使膜厚達(dá)40～100μm，激光打孔，使孔徑為0.5～1.0mm。
實(shí)施例4:DDPH緩釋微丸膠囊處方量(毫克/粒) 包衣液DDPH 30～150 EC 2g淀粉 30～150 DEP 0.5g糊精 60～300 M.S 1g十二烷基硫酸鈉(SLS) 2～12 95％乙醇 100ml聚乙烯吡咯烷(PVP)3～150將淀粉、糊精先制成空白丸芯(亦可用蔗糖或微晶纖維素制丸花)，以40～80％乙醇濕潤(rùn)空白丸芯后加DDPH、十二烷基硫酸納、聚乙烯吡咯烷酮及適量糊精的混合粉制成含芳素丸，50℃以下干燥，再包EC衣膜，增重約5～8％,50℃以下干燥后裝膠囊。
實(shí)施例5 量(毫克/粒)DDPH30～150SLS 0.8～48PVP 3～150HPMC2～130淀粉30～15040～80％乙醇適量將DDPH、SLS、PVP、HPMC、淀粉混勻，以40～80％乙醇作濕潤(rùn)劑，制成骨架型微丸。
實(shí)施例6:DDPH緩釋膠囊處方 量(毫克/粒)DDPH 30～150HPMC 2～15Lactose 7～364％EC乙醇液 適量
M.S 1％將DDPH、Lactose、HPMC混勻，以4％EC醇液制軟材，過18目篩制粒，50℃以下干燥，整粒，加M.S混勻后裝膠囊。
實(shí)施例7:DDPH透皮控釋膜劑處方 量(毫克/貼片)DDPH 30～500氮酮(Ayonl) 0.3～25丙二醇(PG) 1～10EC 1～595％乙醇 適量將DDPH溶于適量95％乙醇中，加EC攪拌至溶，加Azse、PG混勻，倒入固定有模圈口背材料上，50℃以下干燥，取出模圈，在藥膜周轉(zhuǎn)涂以壓敏膠，覆蓋不粘紙，裝鋁塑包裝袋封口。藥膜(貼片)直徑為10～20cm2實(shí)施例8:DDPH片劑的處方及其制備方法處方1000片用量DDPH: 50g微晶纖維素 40g羥甲基淀粉納 5g15％淀粉與2％十二烷基硫酸鈉混合漿適宜硬脂酸鎂 1％(W/W)制法按處方量標(biāo)取DDPH過10號(hào)篩，微晶纖維素，羥甲基淀粉納混勻，加十二烷基硫酸鈉與淀粉的混合漿制軟材，2號(hào)尼龍篩制粒，于60℃干燥4小時(shí)，整粒后加1％硬脂酸鎂混勻，壓片。
實(shí)施例9:DDPH硬膠囊的處方與制備方法處方 1000粒用量 1000粒用量
DDPH 50g 30g微晶纖維素 10～40g 10～50g羥甲基淀粉鈉 5g 5g淀粉 4～34g 14～54g硬脂酸鎂 1g 1g制法按處方量稱取過10號(hào)篩的DDPH細(xì)粉，微晶纖維素(過5號(hào)篩)，羥甲基淀粉鈉(過5號(hào)篩)，淀粉(過5號(hào)篩)混合均勻，再將過6號(hào)篩的硬脂酸鎂細(xì)粉加入混勻，裝4號(hào)膠囊。
權(quán)利要求
一種治心血管病和/或良性前列腺增生的藥物組合物，其特征在于含有鹽酸非洛普，又稱1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4二甲氧基苯乙胺基)丙烷鹽酸鹽為活性成分，同時(shí)還含有可藥用的載體。權(quán)利要求1所說的藥物組合物，其特征在于可用制藥業(yè)中熟知的方法制備成各種藥物劑型，包括片劑、丸劑、針劑、膠囊劑、輸液劑、控釋劑、緩釋劑和透皮控釋膜劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用鹽酸非洛普制備的治療心血管病和/或良性前列腺增生的藥物組合物。該組合物包括各種藥物劑型。尤其適用于伴有良性前列腺增生的心血管病患者。
文檔編號(hào)A61K31/138GK1231174SQ9811121
公開日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1998年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月3日
發(fā)明者夏霖, 倪沛洲, 錢家慶, 張均壽, 唐偉方 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)