專利名稱：血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，特別是涉及多種劑型的處方及其制備工藝。
血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利系具有治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病、腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥(CN 1127113A)。然而，迄今僅報道了該藥的普通片劑，難以適應臨床治療的需要。
本發(fā)明的目的是克服上述血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利普通片單一劑型的不足，提供適應臨床治療需要的針劑、膠囊劑、膜劑、緩釋制劑、復方制劑、透皮制劑和栓劑等多種劑型。
本發(fā)明通過下述方法實施的以血管緊張素轉化酶抑制酰托普利為主藥，加不同的輔料、其他藥物分別制成針劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋片、緩釋膠囊、復方酰托普利片和膠囊、透皮制劑和栓劑等多種劑型，以適應臨床治療的需要。
酰托普利注射劑制備取酰托普利0.01～50％，置容器內，加適量注射用水，攪拌，加氯化鈉0.45～2.7％，苯甲醇1～3％，在攪拌下緩緩加入添加劑堿(如碳酸鈉)、弱堿或弱堿鹽組成的緩沖液0.01～10％至酰托普利完全溶解，加注射用水10～99％至全量。溶液經微孔膜過濾，灌封于玻璃安瓿內，120℃滅菌30分鐘。成品每ml含酰托普利0.1～100mg。
酰托普利硬膠囊制備取酰托普利0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％。乳糖0～80％，硫酸鈣0～40％，磷酸氫鈣0～20％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，硬脂酸或其金屬鹽(如硬脂酸鎂)0.3～1％，滑石粉0～6％，微粉硅膠0～3％，純水0～10％。將藥物磨成細粉，過80～120目篩。將原輔料充分混勻(過40～80目篩1～5次)，填充入硬膠囊內，或將藥物制成顆粒后填充入硬膠囊內。每粒膠囊含酰托普利0.1～300mg。
酰托普利軟膠囊制備取酰托普利0.1～50％，甘露醇0～30％，聚乙二醇1～60％，甘油0.1～30％，聚乙烯吡咯烷酮0～20％，山梨醇0～30％，表面活性劑(如脫水山梨醇酯類)0～5％，微粉硅膠0～3％，純水0～50％，乙醇0～50％，色素0～5％。將藥物粉碎成80～120目篩的細粉或藥物用乙醇溶解后與輔料混勻填充入軟膠囊內。每粒軟膠囊含酰托普利0.1～300mg。
酰托普利膜劑制備取酰托普利0.1～50％，聚乙烯醇1～98％，丙烯酸樹脂等高分子材料0～98％，甘油0.1～10％，二氧化鈦或其他微粉硅膠0～3％，乙醇0～20％，純水0～20％。將聚乙烯醇和(或)丙烯酸樹脂加適量水(約為干品量的1～15倍)，加甘油，攪勻，使其充分溶脹，在水浴上加熱溶解，加入已用膠體磨研磨后的二氧化鈦，酰托普利用乙醇溶解后，加入上述粘稠液中攪拌均勻，靜置，排除藥液中的氣泡，制成藥膜。每張單劑藥膜含酰托普利0.1～100mg。
酰托普利緩釋劑制備速釋部分取酰托普利0.1～30％，乳糖0～60％，淀粉或改性淀粉5～40％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，羧甲基淀粉鈉0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸鎂0.3～1％，滑石粉0～6％，乙醇0～10％，純水1～10％；緩釋部分取酰托普利0.1～30％，糊精0～20％，淀粉或改性淀粉0～50％，阿拉伯膠或其他天然膠0～20％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素)0 60％，丙烯酸樹脂0～50％，蔗糖粉0～20％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，蟲膠或其他天然膠0～20％，硬脂酸或其金屬鹽0～3％，滑石粉0～6％，純水1～10％，乙醇0～10％。將酰托普利粉碎，過80～120目篩，與輔料混勻，過40～60目篩1～5次，加淀粉漿或其他粘性輔料溶液，過8～30目篩制成顆粒，干燥、制成速釋部分。按同法加蟲膠或其他高分子材料溶液將緩釋組分制成干燥顆粒。將速釋與緩釋顆按1∶99～99∶1的比例混合，過8～30目篩1～5次，加入硬脂酸鎂混勻，壓成片劑或填充入膠囊。每片片劑或每粒膠囊含酰托普利0.1～300mg。
含利尿藥復方酰托普利制劑制備取酰托普利0.1～50％，利尿藥(如氫氯噻嗪)0.1～30％，乳糖0～80％，硫酸鈣0～40％，磷酸氫鈣0～20％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，羧甲基淀粉鈉0～10％，硬脂酸或其金屬鹽0～3％，滑石粉0～6％，純水1～10％，乙醇0～10％。將酰托普利與利尿藥(如氫氯噻嗪)分別磨成細粉，過80～120目篩，酰托普利與利尿藥用量按1∶99～99∶1的比例混合，再與輔料混勻過40～80目篩1～5次，加入淀粉漿，用8～30目篩制成顆粒，干燥，經8～30目篩整粒1～5次，加入硬脂酸鎂混勻，壓片或填充入膠囊。每片片劑或每粒膠囊含酰托普利0.1～300mg，利尿藥(如氫氯噻嗪)0.1～250mg。
含鈣拮抗劑復方酰托普利制劑制備取酰托普利0.1～50％，鈣拮抗劑(如氨氯地平)0.1～30％，輔料及其用量與制法同上含利尿藥復方酰托普利制劑，其中酰托普利與鈣拮抗劑(如氨氯地平)用量按1∶99～99∶1的比例混合制成片劑或填充入膠囊。每片片劑或每粒膠囊含酰托普利0.1～300mg，鈣拮抗劑(如氨氯地平)0.02～30mg。
酰托普利透皮制劑制備軟膏劑取酰托普利0.1～30％，單硬脂酸甘油脂1～30％，硬脂酸1～40％，凡士林1～30％，月桂醇硫酸酯鈉0.1～10％，甘油1～20％，純水0～30％。將單硬脂酸甘油酯，硬脂酸和凡士林加熱，加入酰托普利攪勻。另將月桂醇硫酸酯和甘油溶于水中，并加熱至50～120℃，在攪拌下緩慢加入上述油相中，攪拌至冷凝，在溫度降至20～40℃時再通過乳勻機或膠體磨使其更細膩、均勻，制管。每g軟膏含0.1～300mg。制備貼劑時取酰托普利0.1～30％，橡膠或丙烯酸樹脂1～50％，松香0～50％，凡士林0～20％，羊毛脂0～30％，液體石蠟0～20％，汽油或其他有機溶劑0～20％。將橡膠片或丙烯酸樹脂浸入適量溶劑中，使溶脹成凝膠狀，加入凡士林、羊毛脂、液狀石蠟和酰托普利，攪拌0.5～4小時后，加松香，再攪拌0.5～4小時，膏料涂布，每cm2貼劑含酰托普0.1～300mg。
酰托普利栓劑的制備取酰托普利0.1～30％，液狀石蠟1～40％，脂肪酸酯或其他脂溶性基質0～99％，聚乙二醇或其他水溶性基質0～99％，可可豆油0～30％，表面活性劑(如吐溫80)0.01～5％，將酰托普利研細，過80～120目篩，加至熔融的基質內，加其他輔料攪勻，制成栓劑。每粒栓劑含酰托普利0.1～300mg。
將血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利分別制成針劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、膜劑、緩釋片、緩釋膠囊、復方酰托普利片和膠囊、透皮制劑和栓劑等多種劑型后，以不同的給藥途徑用藥，可滿足臨床治療的需要和受病人的歡迎。
實例一、酰托普利注射劑處方酰托普利2.5～5g碳酸鈉 1～2g氯化鈉 9～18g苯甲醇 9～18g注射用水加至1000ml制備工藝按處方量準確稱取酰托普利置一溶器中，加適量注射用水，攪拌，按處方量加入氯化鈉和苯甲醇，在攪拌下漸漸加入0.1mol/L碳酸鈉溶液至酰托普利全溶，并調節(jié)PH7～7.2，加注射用水至全量，溶液經0.45μm微孔濾膜過濾，溶液灌封于玻璃安瓿內(1ml含酰托普利2.5mg)，制劑經流通蒸汽滅菌30分鐘。
實例二、酰托普利膠囊處方酰托普利 15～30mg淀粉 20～40mg乳糖 60～120mg滑石粉 5～10mg制備工藝
將酰托普利磨成細粉，過100目尼龍篩。將原料細粉充分混合均勻，并過60目篩二次。將混合均勻的原、輔料細粉裝入膠囊。每粒膠囊含酰托普利10mg、20mg或30mg。
實例三、酰托普利膜劑處方酰托普利 20～40gPVA(17～88)82～164g甘油 5～10g二氧化鈦 3～6g乙醇 適量蒸餾水 適量制備工藝取PVA，加適量水(約為PVA量的5～7倍)，加入甘油，攪拌均勻，使充分膨脹后，在水溶液中加熱使溶解，加入醫(yī)用膠體磨研后的二氧化鈦。酰托普利用乙醇溶解后，加入上述粘稠液中攪拌均勻，靜置，排除藥液中的氣泡，制成藥膜，每張單劑藥膜含量為5mg、10mg或20mg。
實例四、酰托普利緩釋片處方速釋部分 緩釋部分酰托普利 15g酰托普利 15g乳糖 60g糊精 3g淀粉 20g阿拉伯膠 1g低取代羥 蔗糖粉 1g丙基纖維素 10g 淀粉 15g7％淀粉漿適量硬脂酸 15g硬脂酸鎂 1g 10％蟲膠溶液 20ml乙醇 適量蒸餾水 適量制備工藝將原料酰托普利磨成細粉過100目篩。將原料與輔料的細粉混合均勻，過60目篩二次，加7％淀粉漿，用20目篩制成顆粒，于50～55℃鼓風烘箱干燥，制成速釋部分干燥顆粒。按同法將緩釋部分制成干燥顆粒。將速釋和緩釋二部分的干燥顆混和，經16目篩過篩2次，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，每片含酰托普利15mg或30mg。
實例五、酰托普利緩釋膠囊處方同實例四制備工藝同實例四，將速釋和緩釋二部分的干燥顆?；旌虾?，并經16目篩過篩2次，裝入膠囊，每粒含酰托普利15mg或30mg。
實例六、復方酰托普利片(含氫氯噻嗪)處方酰托普利 15g氫氯噻嗪 10g乳糖 60g淀粉 20g低取代羥丙基纖維素 10g7％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g制備工藝將原料酰托普利和氫氯噻嗪分別磨成細粉過100目篩。將原料和輔料混合均勻過60目篩二次，加入淀粉漿，用20目篩制成顆粒，于50～55℃鼓風烘箱干燥，制成干燥顆粒，經16目篩整2次，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，片重115～125mg。每片含酰托普利30mg，氫氯噻嗪20mg。
實例七、復方酰托普利膠囊(含氫氯噻嗪)處方同實例六(除硬脂酸鎂)制備工藝同實例六，制成干燥顆粒，經16目篩整粒2次后裝入膠囊，凈重115～125mg。每粒含酰托普利30mg，氫氯噻嗪20mg。
實例八、復方酰托普利片(含氨氯地平)處方酰托普利 10g氫氯噻嗪 3g乳糖 60g淀粉 20g低取代羥丙基纖維素 10g7％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g制備工藝將原料酰托普利和氨氯地平分別磨成細粉過100目篩。將原料和輔料的細分混合均勻過60目篩二次，加入淀粉漿，用20目篩制成顆粒，于50～55鼓風烘箱干燥，制成干燥粒，經16目篩整粒2次，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，片重108～118mg。每粒含酰托普利30mg，氫氯地平10mg。
實例九、復方酰托普利膠囊(含氨氯地平)處方同實例八(除硬脂酸鎂)制備工藝同實例八，制成干燥顆粒，經16目篩整粒2次后裝入膠囊，凈重108～118mg。每粒膠囊含酰托普利30mg，氨氯地平10mg。
實例十、酰托普利透皮制劑(一)酰托普利軟膏處方酰托普利2.0g單硬脂酸甘油酯 10.5g硬脂酸 17.0g凡士林 13.0g月桂醇硫酸酯鈉 1.5g甘油10.0g蒸餾水 46.0ml制備工藝將單硬脂酸甘油酯，硬脂酸和凡士林加熱熔融，加入酰托普利攪勻，另將月桂醇硫酯鈉和甘油溶于水中，并加熱至80℃左右于攪拌下漸漸加入上述油相中，攪拌至冷凝，在溫度降至30℃時再通過乳勻機或膠體磨使其更細膩、均勻，制管。從軟管中擠出5～10cm(≈酰托普利10～20mg)涂敷使用。(二)酰托普利貼劑處方酰托普利 9.5g橡膠或丙烯酸酯共聚物 29g松香 29g凡士林 6g羊毛脂 2g液狀石蠟 0.5g汽油 72g制備工藝將橡膠片浸入適量汽油中，使溶脹成凝膠狀，加入凡士林、羊毛脂液狀石蠟和酰托普利，攪拌1.5～2小時后，加入松香，再攪拌2小時左右，膏料涂布，100cm2布上涂布1.2～1.5g，涂布干燥。16cm2含酰托普利30mg。
實例十一、酰托普利栓劑處方酰托普利 3g液狀石蠟3.5g可可豆油適量共制成100顆制備工藝取酰托普利研細，加液狀石蠟混勻，另取可可豆油至水浴上熔化，將前者加入攪勻，注入已涂有滑潤劑的栓模內，冷卻，剝去多余部分，推出即得，每顆重250mg，含酰托普利30mg。
權利要求
1.一種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是以酰托普利為主藥，加不同的輔料、其他藥物分別制成針劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、膜劑、緩釋片、緩釋膠囊、復方酰托普利和膠囊、透皮制劑和栓劑等多種劑型。
2.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備針劑時取酰托普利0.01～50％，氯化鈉0.45～2.7％，苯甲醇1～3％，堿(如碳酸鈉)、弱堿或弱堿鹽組成的緩沖液0.01～10％，注射用水10～99％。
3.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備硬膠囊時取酰托普利0.1～50％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，乳糖0～80％，硫酸鈣0～40％，磷酸氫鈣0～20％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，硬脂酸或其金屬鹽(如硬脂酸鎂)0.3～1％，滑石粉0～6％，微粉硅膠0～3％，純水0～10％。
4.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備軟膠囊時取酰托普利0.1～50％，甘露醇0～30％，聚乙二醇1～60％，甘油0.1～30％，聚乙烯吡咯烷酮0～20％，山梨醇0～30％，表面活性劑(如脫水山梨醇酯類)0～5％，微粉硅膠0～3％，純水0～50％，乙醇0～50％，色素0～5％。
5.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備膜劑時取酰托普利0.1～50％，聚乙烯醇1～98％，丙烯酸樹脂等高分子材料0～98％，甘油0.1～10％，二氧化鈦或其他微粉硅膠0～3％，乙醇0～20％，純水0～20％。
6.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其他特征是制備酰托普利緩釋劑時，速釋部分取酰托普利0.1～30％，乳糖0～60％，淀粉或改性淀粉5～40％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，羧甲基淀粉鈉0～30％，聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮0～20％，硬脂酸鎂0.3～1％，滑石粉0～6％，乙醇0～10％，純水1～10％；緩釋部分取酰托普利0.1～30％，糊精0～20％，淀粉或改性淀粉0～50％，阿拉伯膠或其他天然膠0～20％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素)0～60％，丙烯酸樹脂0～50％，蔗糖粉0～20％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，蟲膠或其他天然膠0～20％，硬脂酸或其金屬鹽0～3％，滑石粉0～6％，純水1～10％，乙醇0～10％。
7.按權利要求6所述的那種酰托普利緩釋制劑，其特征是速釋與緩釋部分按1∶99～99∶1的比例混合制成片劑或填充入膠囊。
8.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備含利尿藥復方酰托普利制劑時取酰托普利0.1～50％，利尿藥(如氫氯噻嗪)0.1～30％，乳糖0～80％，硫酸鈣0～40％，磷酸氫鈣0～20％，淀粉或改性淀粉5～90％，微晶纖維素或粉狀纖維素0～50％，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)0～20％，羧甲基淀粉鈉0～10％，硬脂酸或其金屬鹽0～3％，滑石粉0～6％，純水1～10％，乙醇0～10％。
9.按權利要求8所述的那種含利尿藥復方酰托普利制劑，其特征是酰托普利與利尿藥(如氫氯噻嗪)用量按1∶99～99∶1的比例混合制成片劑或填充入膠囊。
10.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備含鈣拮抗劑(如氨氯地平)復方酰托普利制劑時取酰托普利0.1～50％，鈣拮抗劑(如氨氯地平)0.1～30％，輔料及其用量與制法同上含利尿藥復方酰托普利制劑處方。
11.按權利要求10所述的那種含鈣拮抗劑復方酰托普利制劑，其特征是酰托普利與鈣拮抗劑(如氯氯地平)用量按99～99∶1的比例混合制成片劑或填充入膠囊。
12.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備酰托普利透皮制劑時，軟膏劑取酰托普利0.1～30％，單硬脂酸甘油脂1～30％，硬脂酸1～40％，凡士林1～30％，月桂醇硫酸酯鈉0.1～10％，甘油1～20％，純水0～30％，制備貼劑時取酰托普利0.1～30％，橡膠或丙烯酸樹脂1～50％，松香0～50％，凡士林0～20％，羊毛脂0～30％，液體石蠟0～20％，汽油或其他有機溶劑0～20％。
13.按權利要求1所述的那種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑，其特征是制備酰托普利栓劑時取酰托普利0.1～30％，液狀石蠟1～40％，脂肪酸酯或其他脂溶性基質0～99％，聚乙二醇或其他水溶性基質0～99％，可可豆油0～30％，表面活性劑(如吐溫80)0.01～5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種血管緊張素轉化酶抑制劑酰托普利制劑,以酰托普利為主藥,加不同的輔料、其他藥物分別制成針劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、膜劑、緩釋片、緩釋膠囊、復方酰托普利片和膠囊,透皮制劑和栓劑等多種劑型后,借不同的給藥途徑用藥,可滿足臨床治療的需要和受病人的歡迎。
文檔編號A61K9/00GK1232667SQ9811079
公開日1999年10月27日 申請日期1998年4月21日 優(yōu)先權日1998年4月21日
發(fā)明者謝美華 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院