專利名稱：新的諾文葛耳縮合反應產(chǎn)物,其制備方法及應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明系有關新的諾文葛耳縮合反應產(chǎn)物，其制備方法及其應用。尤其是藥物學和分析方面的應用。進而闡明了諾文葛耳縮合反應產(chǎn)物與生物分子的結合物。
Feigl(Z.Anal.Chem,74(1928),380-386)(分析化學雜志，(1928)卷74,380-386頁)曾發(fā)表論文說明可以用對-二甲氨基亞芐基繞丹寧檢驗銀。另外，Escobar Godoy與Guiraum Perez曾描述(化驗師(Analyst)111(1986)1297-1299)將吡哆醛衍生物即(Z)亞吡哆基(pyridoxyliden)繞丹寧用于銀的光譜定量分析。
本發(fā)明的目的在于制備新的化合物，尤其是制藥和分析方面有用途的新化合物。為此目的合成了化合物(3):(Z)-5’-O-膦?；?亞吡哆基繞丹寧。該化合物乃是維生素B6輔酶吡哆醛-5’-磷酸酯(1)的衍生物。化合物(3)的制備是通過在諾文葛耳縮合反應中將化合物(1)與合成的雜環(huán)化合物繞丹寧(2)相互反應來進行的(參見Kesel等，四面體通訊(Tetrahedron)52(18,11.1996),14787-14800)。
上述化合物(3)可命名為(Z)-5-[[5-羥基-6-甲基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-4-吡啶基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。化合物(3)中繞丹寧部分能與生物分子(例如單鏈核酸)結合。帶電荷的磷酸根賦予良好的水溶性。
化合物(3)經(jīng)(Z/E)-立體異構化產(chǎn)生(E)-同分異構體(4)。
這種順/反-結構重排可經(jīng)紫外線(波長為254納米和/或366納米)照射而產(chǎn)生。
在偶極的非質子傳遞溶劑，例如吡啶或二甲亞砜中，本來是黃色的化合物(3)可作為紅色的3-吡啶醇鹽(5)以游離酸的形式存在。
吡哆醛-5’-磷酸酯繞丹寧(Z)-5’-O-膦酰基-亞吡哆基繞丹寧化合物(3)為黃色而其單鈉鹽是深紅色，后一化合物的結構可經(jīng)倫琴射線分析闡明?；衔?3)的鈉鹽以半十七水合物(8.5水合物)的形式結晶，其存在形式為(Z)-立體異構體(6)?；衔?3)的單鈉鹽，即化合物(6)經(jīng)紫外線照射同樣產(chǎn)生順/反結構重排而產(chǎn)生紅色的(E)-立體異構體(7)。
化合物(3)的衍生物可通過在OH基團上與C12-C18脂肪酸酰氯反應而獲得。
本發(fā)明還進一步涉及通式(8)的化合物。
其中X1,X2與X3分別獨立地選自O,S與NR5；Y是O或S；Z是CR5或N；R1,R2,R3,R4,R5分別獨立地選自任意取代基；R6選自任選地取代的烴基和O,n是零或是1，及其鹽類例如堿金屬鹽，堿土金屬鹽，或是銨鹽，水合物或者立體異構體，但條件是該化合物不應是亞吡哆基繞丹寧。
在結構式為(8)的化合物中X1優(yōu)選為O。X2優(yōu)選為NR5，其中R5為氫或者是C1-C4的烷基，尤其優(yōu)選氫。X3優(yōu)選是S,Y優(yōu)選是S,E優(yōu)選是CR5,其中R5為氫或者是C1-C4烷基，尤其優(yōu)選氫。
取代基R1至R4本身可以是任意取代基，只要其與整個分子結構相容即可。
必要時基團R1與R2或/及R3與R4間可以橋接。取代基R1至R4的具體實例是氫，鹵素、羥基，胺及任選地取代的烷基例如C1至C6-烷基，氨基烷基，羥基烷基或者是烷氧基等等。特別優(yōu)選R1至R4取代基中至少有一個基團含有生理條件下帶有負電荷的基團，例如酸基如磷酸根，羧酸根或者磺酸根等。
式(8)所代表的化合物特別優(yōu)選涉及(Z)-5-O-膦?；鶃嗊炼呋@丹寧(3)，及其鹽類、水合物或者立體異構體。
本發(fā)明的另一主題是制備式(8)的化合物的方法，其特征在于將式(9)化合物在諾文葛耳縮合反應中與式(10)化合物反應。
式(9)與(10)中X1,X2,X3,Y,Z,R1至R5和R6如化合物(8)中所定義。該反應優(yōu)選在合適溶劑或溶劑混合物中，以大致等摩爾比的式(9)式(10)化合物來進行。溫度優(yōu)選是從室溫至溶劑的回流溫度。
化合物(8)具備驚人的藥學活性。因此，本發(fā)明的另一主題是藥物組合物，該組合物作為有效成分包含如前所定義的化合物(優(yōu)選不考慮權利要求1中的放棄)，以及任選的制藥學上常用的添加劑、助劑，載體或者稀釋物等。
根據(jù)本發(fā)明的化合物最重要的應用是治療傳染性疾病，例如病毒感染或寄生蟲引起的疾病，霉菌引起的疾病或者是細菌性疾病。特別優(yōu)選用于治療由帶鞘病毒如嗜肝細胞DNA病毒(Hepadnaviren)，皰疹病毒，或者是逆轉錄病毒(Retroviren)引起的病毒性疾病如艾茲病。
本發(fā)明化合物也被證實適用于治療其他類型的病毒如流行性感冒病毒或乳頭狀瘤病毒等所引起的疾病。
對治療寄生蟲病如利什曼蟲病或者是瘧原蟲病或錐蟲病等本發(fā)明的化合物也同樣很有效。這些化合物最適合用于艾茲病治療。特別是與其他藥劑(如AZT或DDI)配合進行聯(lián)合治療。
此外本發(fā)明化合物可用于治療腫瘤疾病例如白血病，特別是T-細胞性白血病，皮膚癌如皮膚惡性黑瘤或者是皮膚出血性多發(fā)性特發(fā)性肉瘤等等。令人驚訝的是本發(fā)明化合物能夠對癌細胞顯示選擇性細胞毒性作用，而對正常細胞則無該毒性作用。
上述化合物(8)還具有調節(jié)免疫系統(tǒng)功能從而適用于治療自身免疫性疾患諸如多發(fā)性硬化癥，阿爾茨海默氏病、紅斑狼瘡，重癥肌無力，慢性關節(jié)炎、Ⅰ型糖尿病等，還可以治療各種類型的神經(jīng)變性疾病。
化合物(8)還可以例如作為維生素B6拮抗物治療與維生素B代謝紊亂有關的疾病。
該化合物還可以治療與酶催反應紊亂有關的疾病。本發(fā)明化合物對Caspasensystem的酶促反應起效應物，例如活化劑、抑制劑或是調節(jié)劑作用，尤其是可用作一氧化氮合成酶的抑制劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的事實還包括該化合物(8)影響T-淋巴細胞的腫瘤壞死因子-α(TNFα)的分泌功能。化合物(8)還可以結合細胞的CD38受體從而抑制艾茲病毒的gp41與細胞受體間的結合。以這種方式CD38的信息傳導通路被中斷這導致抑制合體細胞形成，一氧化氮的釋放，因細胞程序死亡引起的T-細胞死亡，和個別細胞的溶解作用(Einzelzellysis)。
本發(fā)明化合物可以其本身用于治療方面的用途，本發(fā)明化合物還可以作為與多價金屬離子的螯合物或作為與生物分子例如核酸、蛋白質、脂類或脂肪酸等形成的非共價或/及共價結合物來使用。
按照本發(fā)明用于治療的藥物組合物的劑型可以例如是乳膏、軟膏、針劑或口服液還可以是脂質體形式或片劑、糖衣丸或膠囊等劑型。用藥的途徑可以是局部或全身用藥，局部或口服或經(jīng)注射等方式用藥，劑量可在很大幅度內變化，例如從0.01微克至1毫克每公斤體重，因具體疾病和用藥方式而異。
還需要指出的是本發(fā)明化合物可用作檢測試劑。其一方面可以放射性的，例如用3H、14C、32P或35S-等標記的衍生物的形式使用。優(yōu)選是以未標記的形式使用。因為本發(fā)明化合物具強的著色或螢光特性，從而可在生物體系中簡便檢測。本發(fā)明所提出的化合物尤其適用于例如在診斷分析中鑒定生物分子例如單鏈核酸。本發(fā)明化合物還適用于結構分析例如蛋白質或核酸的序列分析。
這些化合物還適用于電致變色應用，例如作為分子數(shù)字式開關物質或pH值、溫度或溶劑指示劑等等。
本發(fā)明的化合物或其衍生物還適合作為離子或者有機化合物等的吸附劑或基于其強的顏色和可逆的顏色變化而可用于裝飾應用。在這方面尤其可提及的有該化合物的堿土金屬鹽類例如鎂或者鈣鹽，其是以凝膠形式存在的。
本發(fā)明化合物其它的應用領域還有毫微技術(Nanotechnologie)，其中例如通過激光系統(tǒng)激發(fā)的單個發(fā)射螢光的染料分子或生物分子的衍生物可借助敏感的測試系統(tǒng)諸如CCD-攝像機或雪崩測試儀和光學技術，在薄層板上、在膜、細胞、液滴或在毛細管等中被檢測或者定位。單個分子定位的其它可能途徑是微型芯片(Minichip)上的光掃描近場顯微術(Raster-Nahfeld-Mickroskopie)、聚丙烯酰胺凝膠中的同焦點顯微術，例如核酸的雙向或多向凝膠電泳法分析。
最后本發(fā)明還涉及化合物(8)的衍生物，這些衍生物通過水解降解而產(chǎn)生并且例如具有結構式(11),(12)或(13)。
以上結構式中X1,X2,X3,Y,Z,R1-R4、R5與R6如化合物(8)中所定義。
下面以實施例和附圖進一步說明本發(fā)明

圖1表示本發(fā)明的化合物(3)可使細胞免受艾茲病病毒的感染；圖2圖示化合物(3)的合成反應所伴隨的水解反應的副產(chǎn)物。
實施例1．化合物(3)的制備方法粗產(chǎn)品的制備方法稱取2-硫代-4-噻唑烷酮(繞丹寧)(M=133.18克/摩爾，n=28.76毫摩爾)3.83克并于一圓底燒瓶(帶有回流冷凝管，容積為50毫升)中以150毫升的無水乙醇使其溶解。向上述圓底燒瓶中再加入7.63克的吡哆醛-5’-磷酸酯的單水合物(M=265.16克/摩爾；n=28.78毫摩爾)。后加入的化合物在低溫時幾乎不溶解。
上述圓底燒瓶內的反應物在水浴中并在攪拌下回流加熱，吡哆醛-5’-磷酸酯單水合物開始漸漸溶解并依次呈現(xiàn)黃色、橙色，接著形成紅色的懸浮液。沸騰二十分鐘后經(jīng)回流冷凝管加入150毫升水，因為該懸浮液開始噴涌。繼續(xù)加熱十分鐘，致使反應產(chǎn)物(紅色)析出并導致噴涌。然后在冷凍室(-18℃)中冷卻不超過二小時。
粗產(chǎn)品的加工吸濾橙色的反應產(chǎn)物，用母液轉移，并用100毫升的冰冷無水乙醇沖洗。將產(chǎn)品于干燥器中經(jīng)無水氯化鈣真空干燥。
產(chǎn)量9.85克橙黃色的粗產(chǎn)品(Z)-5-[[5-羥基-6-甲基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-4-吡啶基]-亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。產(chǎn)物含有原料、副產(chǎn)物，雖經(jīng)真空干燥仍含有乙醇和水份。
通過離子交換再沉淀純化粗產(chǎn)品取9.85克的粗產(chǎn)品放入一圓底燒瓶(2000毫升容量)中再加入610毫升水使之懸浮。攪拌的同時少量多次地加入于室溫(22℃)下的無水碳酸氫鈉[n(NaHCO3)=238.10毫摩爾]的飽和溶液[β(NaHCO3)=100mg/ml]200毫升。至此溶液呈紅色。將該溶液用238.10毫升(等于238.10毫摩爾)的1.0M鹽酸滴定。再攪拌所得混合物15分鐘。結束滴定(pH2)時反應物由紅色轉為黃色，析出酸(3)。吸濾化合物(3)并進行干燥(氣壓4毫巴、溫度70℃，時間24小時)。再次干燥化合物(3)，條件油泵真空，氣壓0.001毫巴、室溫。產(chǎn)量8.70克(83％，基于總合成)黃色無定形粉末(Z)-5-[[5-羥基-6-甲基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-4-吡啶基]-亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮。純度重量計＞96％(1H-NMR)化合物(3)的分析包括1H-NMR、13C-NMR、31P-NMR光譜，RP-18HPLC，快原子轟擊質譜(FAB-MS)，紅外光譜、紫外光譜和熒光光譜，下面列舉對化合物(3)分析所得典型的數(shù)據(jù)。C11H11N2O6PS2,M=362.31g/mol.F.198℃-201℃(分解，未校正).FAB MS(MH+berechnet für m/z 362.99):m/z (rel.lnt.)363.0(12.0％,MH+),227.4(18.1％),270.4(8.7％),171.2(8.3％),282.4(7.1％),267.1(2.8％),283.4(2.1％),265.1(1.5％).1H NMR(TFA-d):δ2.91(s,3H,2′-CH3),5.42(d,|3J(31P,1H)|=8.0Hz,2H,5′-CH2-OPO3H2),7.76(s,1H,4′-CH),8.47(s,1H,6-CH).1H NMR(DMSO-d6):δ2.42(s,3H,2′-CH3),4.89(d,|3J(31P,1H)|=8.0Hz.2H,5′-CH2-OPO3H2),7.55(s,1H,4′-CH),7.84(s,1H,6-CH).1H NMR(吡啶-d5):δ2.72(s,3H,2′-CH3),5.62(d,|3J(31p,1H)|=7.5Hz,2H,5′CH2-OPO3H2),8,36(s,1H,4′CH),8,53(s,1H,6-CH).13C NMR,BB-entkoppell(TFA-d):δ16.83(s,2′-CH3),65.75(s,5′-CH2-OPO3H2),121.04,122.13(2s,C-4′),133.34(s,C-6),136.85,136.91(2s,RR′C-SR″),138,54(s,C-5),142.05(s,C-4),147.64(s,C-2),153.03(s,C-3),171.93(s,C=O),193.39(s,C=S).31P NMR(TFA-d):δ-4.24(s,R-OPO3H2).FT IR.(KBr):3430(v N-H,m),1713(v HN-C=O,s),1213(v P=O inRO(HO)PO2-,s),1046(v C=Sin S-CS-N,s),1024(v P=Oin RO(HO)PO2-,s).UV/VIS(H2O):λmax.1=232nm[A(1％/1cm)=373],λmax.2=308nm[A(1％/1cm)=271],λmax.3=353nm[A(1％/1cm)=413],λmax.4=454nm[A(1％/1cm)=227].US/VIS(MeOH):λmax.1=291nm[A(1％/1cm)=245],λmax.2=347nm[A(1％/1cm)=489].UV/VIS(DMSO):λmax=518nm[A(1％/1cm)=98].熒光激發(fā)光譜(ex)和熒光發(fā)射光譜(em)(DMSO)λem=575nm:λex.max.1=355m,λex.max.2=397nm,λex.max.3=451nm,λex.max.4=467nm,λex.max.5=483nm,λex.max.6=493nm,λex.max.7=518nm；λex=490nm:λex.max.=575nm.熒光激發(fā)光譜(ex)和熒光發(fā)射光譜(em)(吡啶)λem=575nm:λex.max.1=451nm,λex.max.2=467nm,λex,max.3=471nm,λex.max.4=483nm,λex.max.5=493nm,λex.max.6=518nm；λex=490nm:λex.max.=575nm.
2．化合物(6)的制備方法2.1取化合物(3)363毫克(相當于1.0毫摩爾)與20毫升0.10M氫氧化鈉溶液(相當于2.00毫摩爾氫氧化鈉)混合，再加入10.0毫升的無水乙醇，并將溶液冷卻(溫度為-18℃)24小時，吸濾細針狀結晶。產(chǎn)量340毫克(63％)的紅色的(Z)-5-[[3-羥基-2-甲基-5-[(膦酰氧基)甲基]-4-吡啶基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮-單鈉鹽-半十七(81/2)水合物(6)在元素分析前將化合物(6)在干燥活塞中干燥(水射流泵真空，氣壓0.1毫巴，溫度70℃，時間為兩天)，而得到深紅色(Z)-5-[[5-羥基-6-甲基-3-[(膦酰氧基)甲基]-4-吡啶基]亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮-單鈉鹽-半五(21/2)水合物(6)2.2取干燥化合物(3)8.70克(相當于24.00毫摩爾)與氫氧化鈉溶液(0.1摩爾濃度)240.0毫升(相當于24.00毫摩爾的氫氧化鈉)混合之后向其中摻入124.00毫升的乙醇。這個混合物于-18℃保存24小時。然后過濾得到紅色的沉淀物。得到7.55克73％的化合物(6)。
熔點205℃-208℃(分解，未校正)。
C11H10N2Na O6PS2o 21/2 H2O,M=429,33g/mol的計算值C30.77％H3,52％N6,52％，實測值C30,97％H3,43％N6,35％.FTIF(Kbr):3277(vO-H水，m，寬)，1700(vHN-C=O,w),1229(vP=O于RP(HO)PO2中，s),1198(v HN-C=S,s),1090(v C=S于S-CS-N中，s),973(vP-O-C于P-O-CH2-芳基中，2)。
3．單鏈核酸的鑒定方法本發(fā)明的化合物(3)與(6)可以同位素標記(例如3H,14C,32P或者35S)的形式作為探針應用于單鏈核酸的鑒定。
此外，化合物(3)/(6)可應用于單鏈DNA的螢光檢測。(E)-立體異構體4在二甲亞砜中發(fā)射螢光，但是(Z)-立體異構體在水中呈現(xiàn)弱得多的螢光。在(E)立體異構體4結合于單鏈DNA上時，可通過在用DMSO萃取后出現(xiàn)的熒光來鑒定單鏈DNA。所采用的激發(fā)波長為420至500納米。于二甲亞砜或吡啶中的發(fā)射波長為575納米。
已證實的是化合物3,4和6與單鏈脫氧核糖核酸非共價締合。這種非共價結合可通過紫外線(波長254或/及366納米)輻射而光化學確定。其中化合物3和4與胸腺嘧啶-核堿基-甲基光化學反應，同時分解出H2S。
4．抑制一氧化氮合成酶的同功酶本發(fā)明的化合物(6)可抑制神經(jīng)元、內皮和免疫性/可誘導的一氧化氮合成酶(NOS)的同功酶。其抑制常數(shù)(IC50)分別是61.25μM(對于nNOS),50μM(對于eNOS和iNOS)。這些常數(shù)按照如下方法測定，即在使用由CHO細胞分離出的重組人NOS同功酶的情況下，通過測定由(3H)精氨酸向(3H)瓜氨酸的轉化來進行測定。
5．核酸的雙向電泳法本發(fā)明的化合物(3)不論經(jīng)放射性標記與否均可用于單鏈核酸的雙向電泳分離。其中第一向是根據(jù)核酸分子的電荷差別，第二向則根據(jù)分子大小而分離核酸。化合物(3)與核酸之間的結合方式可以是締合或共價結合。
6．醫(yī)療方面的用途本發(fā)明的化合物(3)或其衍生物作為藥劑對于感染病原體的繁殖過程的影響特別有效，例如在宿主中的繁殖過程中出現(xiàn)一個中間階段即“單鏈脫氧核糖核酸”的病原體(例如逆轉錄病毒、疤疹病毒或嗜肝細胞性病毒)。
6.1對艾茲病病毒(HIV)的抑制骨髓樣HUT78細胞分別在不同情況下(在不存在或者分別存在1.87毫摩爾與0.187毫摩爾化合物(3)的情況下)使之受到HIV的感染。HIV的檢驗方法分光光度法檢測p24抗原。如圖1所示按照本發(fā)明即以化合物(3)處理過的細胞中檢測不到p24，但對照組則從第七天開始出現(xiàn)p24抗原。
6.2治療皰疹病病例男，十七歲，患有唇疤疹，經(jīng)使用化合物(3)的乳劑(橄欖油/水)(約1毫克/毫升)治療，處理方式局部涂抹。
結果數(shù)小時后可見患處皮膚全面好轉。
6.3治療流行性感冒病例男，51歲，患有病毒性流行性感冒，口服使用數(shù)滴化合物(3)的水/二甲亞砜溶液(約1微克/毫升)。經(jīng)一個晚上癥狀即消失。
7．溫度/溶劑-指示劑化合物(3)的(Z/E)-立體異構對溫度(熱致變色)和對溶劑表現(xiàn)依賴性(溶劑化顯色)。因此，化合物(3)可用作溫度指示劑或/及溶劑指示劑。
8．數(shù)字式開關功能本發(fā)明的化合物(3)和(4)的(Z/E)-立體異構對電場的設立表現(xiàn)依賴性(電致變色)。因此化合物(3)可用作數(shù)字式開關元件，這是由于化合物(3)較之化合物(4)具有不同的螢光光譜特性，例如當使用激光(波長480納米)進行激發(fā)時。若將化合物(3)置于電場則可轉化為化合物(4)并因此在480納米激發(fā)后出現(xiàn)直至575納米的螢光發(fā)射。
9．維生素B6-拮抗本發(fā)明的化合物(3)在新陳代謝中可起輔酶吡哆醛-5’-磷酸酯的拮抗劑的作用，因為化合物(3)與該輔酶所需的酶相結合，因此化合物(3)可抑制腫瘤細胞生長。
10．控制細胞繁殖本發(fā)明的化合物(3)可局部施用于皮膚腫瘤(惡性黑色素瘤，皮膚出血性多發(fā)性特發(fā)性肉瘤)以用于控制細胞繁殖/化學療法/細胞郁滯期療法(Cytostasetherapie)，任選結合紫外線照射療法，或/及用于其他種類的皮膚病(特點是細胞分裂速度過快，如牛皮癬)以控制細胞繁殖。
本發(fā)明的化合物(3)與復制活性的單鏈脫氧核糖核酸部分的結合可通過紫外線輻射而光化學確定并導致局部有限的細胞毒性。
11．結構分析本發(fā)明的化合物(3)基于其顏色和螢光特性以及其可與生物分子如蛋白質的結合性而可應用于結構分析，例如用于蛋白質的氨基酸序列分析或脫氧核糖核酸的序列分析。
12．檢測水解副產(chǎn)物利用質譜研究合成化合物(3)時因水解作用而出現(xiàn)副產(chǎn)物。
各有關化合物見圖2。
權利要求
1．式(8)的化合物
結構式中X1,X2,X3相互獨立地選自O,S和NR5；Y表示O或者S；Z表示CR5或者N；R1,R2,R3,R4,R5相互獨立地選自任意的取代基；R6選自任選地取代的烴基和O，且n是零或者1，及其鹽類、水合物和立體異構體，條件是該化合物不是亞吡哆基繞丹寧。
2．權利要求1的化合物，其中X1為O。
3．權利要求1或2的化合物，其中X2為NR5。
4．根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中X3為S。
5．根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中Y為S。
6．根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中Z為CR5。
7．根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其中取代基R1-R4之一包含帶負電荷基團。
8．根據(jù)前述權利要求任一項的化合物，其選自式(3)的(Z)-5[[5-羥基-6-甲基-3-[(膦酰氧基)-甲基]-4-吡啶基]-亞甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮及其鹽類、水合物以及立體異構體。
9．式(8)化合物的制備方法其特征在于，在諾文葛耳縮合反應中將式(9)化合物與式(10)化合物反應，
其中X1,X2、X3、Y、Z、R1-R5和R6如權利要求1中所定義。
10．根據(jù)權利要求8的化合物的制備方法其特征在于，在諾文葛耳縮合反應中將吡哆醛-5’-磷酸酯與繞丹寧反應。
11．藥物組合物，其特征在于，它包含根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物作為活性成份以及任選的制藥學上常用的添加劑，助劑、載體和稀釋物。
12．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物的應用，用于制備治療傳染性疾病、腫瘤和自身免疫疾病的藥物組合物。
13．根據(jù)權利要求12的應用，用于制備抗病毒劑。
14．根據(jù)權利要求13的應用，用于制備治療由嗜肝細胞性病毒、皰疹病毒或逆轉錄病毒引起的病毒感染的藥物。
15．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物的應用，用于制備治療與維生素B代謝紊亂相關的疾病的藥物組合物。
16．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物的應用，用于制備治療與免疫系統(tǒng)功能紊亂相關的疾病的藥物組合物。
17．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物的應用，用于制備治療與酶催反應紊亂相關的疾病的藥物組合物。
18．根據(jù)權利要求17的應用，用作一氧化氮合成酶的酶催活性的效應物。
19．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物用作檢測試劑的應用。
20．根據(jù)權利要求19的應用，用于生物分子的鑒定。
21．根據(jù)權利要求20的應用，用于單鏈核酸的鑒定。
22．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物的應用，用于電致變色應用。
23．根據(jù)權利要求1-8之一項的化合物與生物分子的結合物。
24．式(11)、(12)或(13)的根據(jù)前述權利要求之一項的化合物的衍生物
其中X1、X2、X3、Y、Z、R1-R4、R5和R6如權利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明系有關新的諾文葛耳縮合反應產(chǎn)物,其制備方法及其應用,尤其是藥物學和分析方面的應用。此外還公開了諾文葛耳縮合反應產(chǎn)物與生物分子的結合物。本發(fā)明的特征在于式(3)化合物。
文檔編號A61P37/00GK1236369SQ97199496
公開日1999年11月24日 申請日期1997年11月7日 優(yōu)先權日1996年11月7日
發(fā)明者安德里斯·約翰尼斯·凱塞爾, 沃爾特·歐伯蘇爾 申請人:常和