專利名稱：普魯泊福微滴制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及靜脈麻醉劑普魯泊福藥物制劑。
本發(fā)明背景本發(fā)明提供了基本上完全無(wú)脂肪或甘油三酯的磷脂包衣微滴形式的靜脈麻醉藥物普魯泊福(2,6-二異丙基苯酚)的制劑。在脂肪(甘油三酯)超載是目前重要臨床因素之時(shí)，該制劑為鎮(zhèn)靜劑的長(zhǎng)期使用提供了有利條件。本發(fā)明制劑還被證明是抑菌劑和殺菌劑。
普魯泊福是疏水油，即水不溶的油。已將其摻入植物油乳劑中以克服其低水溶性問(wèn)題并能夠使其用作靜脈麻醉劑。臨床可用產(chǎn)品(PDR,1995)是無(wú)菌、無(wú)熱源乳劑，該乳劑是由1.2％(W/V)卵磷脂(Diprivan)穩(wěn)定的含有1％(W/V)普魯泊福的白色的10％(W/V)大豆油在水中的乳劑。普魯泊福的無(wú)菌藥物組合物和它們?cè)谡T導(dǎo)麻醉中的用途均由Glen和James描述于美國(guó)專利U.S 4,056,635；4,452,817和4,798,846中。普魯泊福/大豆油乳劑已廣泛用于誘導(dǎo)和/或維持麻醉、維持監(jiān)測(cè)麻醉護(hù)理以及在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中用于鎮(zhèn)靜。它產(chǎn)生快速起效的麻醉，在短期內(nèi)便可恢復(fù)。
有兩個(gè)問(wèn)題與在1％普魯泊福/10％大豆油乳劑中使用植物油有關(guān)(1)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期ICU鎮(zhèn)靜的病人患高脂質(zhì)血癥，和(2)由于高脂含量和缺乏抗菌防腐劑產(chǎn)生細(xì)菌污染的危險(xiǎn)。
本發(fā)明提供了磷脂包衣的普魯泊福微滴制劑(MD-普魯泊福)，該制劑能在沒(méi)有大豆油或其它脂肪或甘油三酯的情況下比當(dāng)前臨床有效產(chǎn)品以更高的凈載重量(重量/體積)傳遞普魯泊福。
靜脈施用的沒(méi)有使用大豆油、脂肪或甘油三酯的普魯泊福制劑是本發(fā)明的重要特征。Gottardis等人于1989年、De Sommer等人于1990年、Lindholm于1992年以及Eddleston和Shelly于1991年的研究已經(jīng)證明當(dāng)1％普魯泊福/10％大豆油乳劑用作長(zhǎng)期ICU鎮(zhèn)靜的唯一鎮(zhèn)靜劑時(shí)，甘油三酯超載便成為重要的問(wèn)題。施用普魯泊福/大豆油乳劑和作為其基礎(chǔ)的Intralipid產(chǎn)品以完全同樣的方式提高了血清中的脂。據(jù)報(bào)道，在ICU的鎮(zhèn)靜中，如果將普魯泊福/大豆油乳劑與Ⅳ高營(yíng)養(yǎng)物一起給予患者，則脂超載將超過(guò)患者清除Ⅳ脂肪的能力，導(dǎo)致“脂肪超載綜合癥”。相關(guān)的高脂血癥能夠?qū)е履懠t素水平升高、“脂肪肝”、肝損傷和其它不良后果。還注意到在代謝酶系統(tǒng)改變所造成的垂危患者中，脂耐量可被減少。每單位普魯泊福輸送較少脂肪的2％普魯泊福乳劑的試驗(yàn)已被報(bào)道，(Ewart等人，1992；Dewabdre等人，1994)。
靜脈施用普魯泊福制劑無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)危險(xiǎn)是本發(fā)明第二個(gè)重要特征。市售產(chǎn)品會(huì)生長(zhǎng)細(xì)菌并存在細(xì)菌污染的危險(xiǎn)，這是由于其甘油三酯的高含量和抗菌防腐劑的缺乏(Arduino等人，1991；Sosis和Braverman,1993；PDR,1995)。本發(fā)明的磷脂包衣普魯泊福微滴無(wú)助于細(xì)菌生長(zhǎng)，實(shí)際上，它是殺菌劑。
用穩(wěn)定的單層磷脂包覆的磷脂包衣普魯泊福的微滴是大約0.1μm直徑的油狀液滴藥物，本人較早的美國(guó)專利U.S 4,622,219和4,725,442，即在此作為參考引入的公開(kāi)內(nèi)容對(duì)其進(jìn)行了描述。微滴制劑已由包括甲氧氟烷、異氟醚和維他命E的許多化合物來(lái)制備，本發(fā)明提供了使普魯泊福無(wú)脂肪施用的微滴普魯泊福制劑。
附圖簡(jiǎn)述附圖用以說(shuō)明本發(fā)明。


圖1是卵磷脂包衣的普魯泊福微滴的圖表代表。
圖2是本發(fā)明微滴普魯泊福與常規(guī)普魯泊福/大豆油乳劑相比，抑制吃驚反應(yīng)持續(xù)時(shí)間作為普魯泊福劑量的函數(shù)的圖表說(shuō)明。
圖3是本發(fā)明微滴普魯泊福與常規(guī)普魯泊福/大豆油乳劑相比，抑制復(fù)原反應(yīng)持續(xù)時(shí)間作為普魯泊福劑量的函數(shù)的圖表說(shuō)明。
圖4是本發(fā)明微滴普魯泊福與常規(guī)普魯泊福/大豆油乳劑相比，恢復(fù)時(shí)間作為普魯泊福劑量的函數(shù)的圖表說(shuō)明，和圖5是將本發(fā)明卵磷脂包衣的普魯泊福微滴進(jìn)行200倍稀釋后(其中曲線A是葡萄糖/磷酸鹽緩沖液的稀釋液，曲線B是5％牛血清白蛋白的稀釋液)，通過(guò)光散射減少測(cè)定其收縮動(dòng)力學(xué)的圖表說(shuō)明。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述普魯泊福微滴的包覆原料可以選自本人的美國(guó)專利US 4,725,442(在此作為參考引入)5-7欄所述的脂類，特別是在A、B和C類中所述的磷脂。此外，微滴能夠在葵烷存在下由有能力形成定向單層和雙層的某些單甘油酯涂鋪(Benz等生物化學(xué)和生物物理學(xué)報(bào)394:323-334,1975)。有用的單甘油酯實(shí)例包括(但不局限于此)如下1-單棕櫚酰-(rac)-甘油(單棕櫚精)1-單辛酰(rac)-甘油(單辛酸甘油酯)1-單油酰(rac)-甘油(18∶1，順-9)(單油精)1-單硬脂酰(rac)-甘油(單硬脂精)磷脂酰膽堿(卵磷脂)是最實(shí)用的例子。得自于Pfanstiehl實(shí)驗(yàn)室Waukegan,IL的雞蛋磷脂P123是藥用級(jí)卵磷脂，該卵磷脂含有一些磷脂?；掖及泛湍懝檀肌４送?，購(gòu)自于Avanti Polar Lipids、Alabaseter、Alabama的硬脂?；?、二肉豆蔻?；?和二棕櫚?；?卵磷脂是藥用級(jí)的，它們可以通過(guò)試驗(yàn)顯示所得產(chǎn)物在溫度范圍內(nèi)具有所需物理穩(wěn)定性后使用。
普魯泊福微滴的制備需要強(qiáng)烈的機(jī)械攪拌或高速剪切。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備本發(fā)明普魯泊福微滴的優(yōu)選方法是用探針超聲波發(fā)生器進(jìn)行超聲處理。在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中，優(yōu)選微流化(微流體Corp.,Newton,MA02164)。該方法通過(guò)液體反向噴射的碰撞產(chǎn)生高切力。其設(shè)備由Mayhew等在生物化學(xué)和生物物理學(xué)報(bào)775:169-174,1984中描述。另一種工業(yè)規(guī)模的處理器包括(但不局限于此)Gaulin和Rannie勻漿器(APV Gaulin/Rannie勻漿器，St,Paul,Minnesota)。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明。在這些實(shí)施例中，將用HCl調(diào)節(jié)pH至7.0的由300mM葡萄糖、2mMNa2HPO4組成的含水葡萄糖/磷酸鹽緩沖液用作微滴普魯泊福制劑的含水賦形劑，以進(jìn)行制品的稀釋和進(jìn)行體外試驗(yàn)。
通過(guò)用Beckman334梯度液相層析系統(tǒng)對(duì)甲醇萃取液進(jìn)行HPLC分析來(lái)測(cè)定制品和體外試驗(yàn)中的普魯泊福濃度，參數(shù)如下流動(dòng)相-甲醇/水65％/35％(v/v)；流速-1.5mL/min；UV檢測(cè)器(271nm)；Whatman Partisil 50DS-3柱(25cm)；注射體積-50μL。
除非另有說(shuō)明，本文所述所有份數(shù)和百分率均為每單位體積的重量(w/v)，其中作為分母的體積代表系統(tǒng)的總體積。直徑的大小用毫米(nm=10-3米)、微米(μm=10-6米)、納米(nm=10-9米)、或埃單位(=0.1nm)表示。體積用升(L)、毫升(mL=10-3L)和微升(μL=10-6L)表示。稀釋液按體積計(jì)。以攝氏表示所有溫度。本發(fā)明組合物可以包括基本上由或由所述物質(zhì)組成，以及方法可以包括基本上由或由具有所述物質(zhì)的所述步驟組成。
實(shí)施例1(普魯泊福微滴制劑)室溫下，將卵磷脂(0.328gm、Pfanstiehl實(shí)驗(yàn)室的雞蛋磷脂P123Waukegan,IL)、葡萄糖/磷酸鹽緩沖液(9.0mL)和2,6-二異丙基苯酚(1.0mL、普魯泊福、97％、Aldrich Chemical Co.St.Louis,MO)置于懸浮在水浴上的玻璃試管中，通過(guò)型號(hào)為W185D的帶有微頭部的熱系統(tǒng)-超聲(Plainview,NY)Sonifier細(xì)胞分離器對(duì)其超聲處理。因?yàn)榧冇蜖顟B(tài)的普魯泊福是刺激性的，因此在操作期間帶上手套并在通風(fēng)櫥中進(jìn)行超聲。在60瓦特下，總超聲分解時(shí)間為10分鐘(2分鐘開(kāi)、2分鐘關(guān)地循環(huán)進(jìn)行，以使樣品的受熱程度最小)下進(jìn)行超聲。超聲后，用NaOH將pH調(diào)至7.0。該步驟產(chǎn)生卵磷脂包衣的普魯泊福微滴，此制劑為米色均勻懸浮液。
HPLC分析確定了樣品中普魯泊福的濃度為68mg/ml(6.8％w/v)。
用計(jì)數(shù)器型號(hào)為N4MD亞微米顆粒分析儀(Coulter Electronics,Hialeah,FL)進(jìn)行粒度分析。將樣品稀釋到普魯泊福飽和的葡萄糖/磷酸鹽緩沖液中，以使普魯泊福從微滴的凈釋放達(dá)到最小程度。分析顯示平均直徑為164±54(SD)nm的單峰大小分布。
也可以用Zeiss熒光顯微鏡以透射方式通過(guò)光顯微鏡檢查測(cè)定樣品，所觀察樣品是0.1-0.2μm顆粒緊密填充的懸浮液。隨著用普魯泊福飽和液的稀釋，觀察到普魯泊福微滴是進(jìn)行布朗運(yùn)動(dòng)的獨(dú)立的0.1-0.2μm顆粒。
該制劑室溫貯存。試驗(yàn)后18個(gè)月期間，制劑無(wú)任何沉淀或“乳化”，但顏色或稠度改變。重要的是，無(wú)細(xì)菌或真菌生長(zhǎng)的征兆。
實(shí)施例2(大鼠的全身麻醉效力)用實(shí)施例1卵磷脂包衣的普魯泊福制劑(MD-普魯泊福)與商品Diprivan產(chǎn)品比較對(duì)實(shí)驗(yàn)室大鼠誘導(dǎo)麻醉的效力。購(gòu)買Diprivan(Diprivanl％、注射液普魯泊福10mg/ml、I.V.施用的乳劑，Stuart藥品)，廠商描述其為無(wú)菌、無(wú)熱原乳劑，它在含水賦形劑中含有10mg/ml普魯泊福、100mg/ml大豆油、12mg/ml卵磷脂。如廠商所述將其保存在室溫下。用無(wú)菌技術(shù)處理樣品。
將含有6.8％普魯泊福的卵磷脂包衣普魯泊福微滴和Diprivan注射到固定在Decapicone(Braintree Scientific,Braintree,MA)中的150克雌性CD實(shí)驗(yàn)室大鼠(Charles River實(shí)驗(yàn)室，Wilmington,MA)的尾靜脈中。注射的6.8％(w/v)微滴普魯泊福的體積是10、20、30或50μL，注射在2-3秒內(nèi)完成。注射的1％Diprivan的體積是100、200、300或500μL，注射在5-15秒內(nèi)完成。注射期間觀察動(dòng)物并記錄失去知覺(jué)的時(shí)間(無(wú)知覺(jué)時(shí)間)，然后將鼠從Decapicone上移下并置于它們的旁邊，大聲拍擊以測(cè)試其吃驚反應(yīng)。畏縮反應(yīng)表示淺度麻醉；無(wú)顯性反應(yīng)表示深度麻醉。記錄恢復(fù)吃驚反應(yīng)的時(shí)間(吃驚反應(yīng)時(shí)間)。也要測(cè)定自發(fā)試圖站立表明的恢復(fù)穩(wěn)定反應(yīng)的時(shí)間。大鼠從藥物起效到最后恢復(fù)基線的身體活動(dòng)所經(jīng)過(guò)的時(shí)間稱作“完全恢復(fù)時(shí)間”。
表1和2分別代表卵磷脂包衣微滴普魯泊福和Diprivan對(duì)實(shí)驗(yàn)室大鼠的劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)。所述表以劑量函數(shù)的形式表示下列的平均值(a)反應(yīng)動(dòng)物無(wú)知覺(jué)所需的時(shí)間；(b)動(dòng)物對(duì)于大聲拍擊恢復(fù)吃驚反應(yīng)之前經(jīng)過(guò)的時(shí)間；(c)動(dòng)物恢復(fù)穩(wěn)定反應(yīng)之前經(jīng)過(guò)的時(shí)間；和(d)完全恢復(fù)所需時(shí)間，所述表還顯示了死亡率。
圖2-4顯示了MD-普魯泊福和Diprivan在四個(gè)參數(shù)上具有等值劑量-反應(yīng)關(guān)系。
圖2以圖解將MD-普魯泊福和普魯泊福/大豆油乳劑引起的持續(xù)吃驚反應(yīng)的劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。在試驗(yàn)偏差之內(nèi)，兩種試劑的劑量-反應(yīng)曲線是相同的。吃驚反應(yīng)代表在非手術(shù)研究中麻醉可計(jì)量的最深程度。Student’s檢驗(yàn)表示12.6-13.3mg/kg劑量的MD-普魯泊福和Diprivan的吃驚反應(yīng)持續(xù)期間無(wú)明顯差異(p=0.85)。
圖3和4分別對(duì)MD-普魯泊福和Diprivan的恢復(fù)穩(wěn)定反應(yīng)時(shí)間和完全恢復(fù)的時(shí)間進(jìn)行了比較，兩種試劑的劑量-反應(yīng)曲線重疊，Student’s檢驗(yàn)表明12.6-13.3mg/kg劑量時(shí)無(wú)明顯反應(yīng)差異(分別為p=0.50和0.42)。
表1和2列出了20-21mg/kg的普魯泊福劑量產(chǎn)生有效死亡率，有限數(shù)量的觀察沒(méi)有提供鑒別兩組之間鼠死亡率的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)。
因?yàn)槲⒌纹蒸敳锤５臐舛仁浅Ｒ?guī)普魯泊福/大豆油乳劑濃度的6.8倍并因其以較短時(shí)間注射，所以研究了各制劑的稀釋效果。表1顯示施用體積大4倍的12.6mg/kg劑量的微滴普魯泊福對(duì)四組麻醉作用測(cè)定中的任何一組無(wú)明顯效果。同樣，4倍稀釋度的20mg/kg劑量的普魯泊福/大豆油乳劑無(wú)明顯效果。
表1大鼠對(duì)于微滴-普魯泊福的劑量-反應(yīng)
*用pH7.0、300mM葡萄糖磷酸鹽緩沖液稀釋4倍。
**人工心胸加壓搶救了2只大鼠。
NA=從未達(dá)到表2實(shí)驗(yàn)室大鼠對(duì)于Diprivan的劑量-反應(yīng)
*用pH7.00、300mM葡萄糖磷酸鹽緩沖液稀釋4倍。
**一個(gè)幸存者被認(rèn)為是由于靜脈注射時(shí)皮下外滲。
實(shí)施例3(釋放普魯泊福到人血漿中)該試驗(yàn)顯示MD-普魯泊福和Diprivan均能在30秒或更短時(shí)間內(nèi)釋放它們的普魯泊福到人血漿中。
在10×75mm硼硅鹽玻璃試管中，伴隨著渦流混合，將6.8％微滴普魯泊?；?1％)普魯泊福/(10％)大豆油乳劑(Diprivan)等分稀釋200倍到人血漿中(大陸血站，Miami,FL)，在非攪拌下，使其反應(yīng)大約30秒或10分鐘。然后，將210-250μL等分部分轉(zhuǎn)移到配衡的聚乙烯離心管中，并在科氏Microfuge中離心大約3分鐘。普魯泊福微滴遷移到空氣-水的交接面，普魯泊福的密度為0.955。同樣，普魯泊福/大豆油乳劑遷移到空氣水的交接面，大豆油的密度為0.916-0.922。
將試管冷凍、稱重并將其切割成兩部分，將這兩部分稱重。然后，用酸化的醇提取普魯泊福溶物，所用甲醇可沉淀血漿蛋白，通過(guò)進(jìn)一步離心將它們除去。作為該產(chǎn)品的對(duì)照，用已知量普魯泊福也摻入人血漿并對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)。其校準(zhǔn)為100％(103±35％)提取率。
表3給出了29-31秒和10分鐘后普魯泊福釋放到人血漿的百分率。MD-普魯泊福和Diprivan在32-34秒種內(nèi)分別達(dá)到相當(dāng)于93％和97％的最大釋放，兩種制劑之間無(wú)明顯不同。
表3.MD-普魯泊福和Diprivan在人血漿中溶解百分率的對(duì)照
將MD-普魯泊福稀釋200倍至0.340mg/ml；將Diprivan稀釋200倍至0.050mg/ml。
實(shí)施例4(通過(guò)光散射監(jiān)視的從MD-普魯泊福中的釋放)通過(guò)光散射測(cè)定大鼠伴隨普魯泊福釋放的普魯泊福微滴收縮速率，隨著普魯泊福微滴失去其高折射普魯泊福核并轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)體或膜裂片，它們90°的光散射率減少。用備有磁力攪拌器的Perkin-Elmer型MPF-3L熒光分光光度計(jì)以光散射方式監(jiān)測(cè)普魯泊福微滴收縮的動(dòng)力學(xué)。反應(yīng)在干凈的4邊丙烯酸比色杯中進(jìn)行，該比色杯中含有聚四氟乙烯包衣的磁力攪拌器并填有2.0ml 5％牛血清白蛋白溶液(Sigma)作為普魯泊福的受體或葡萄糖/磷酸鹽緩沖液作為對(duì)照。人血漿不能用作普魯泊福受體是因其內(nèi)在的光散射大致與普魯泊福微滴的相等。
圖5的曲線圖表A是將實(shí)施例1普魯泊福微滴(6.8％w/v)加到攪拌的葡萄糖/磷酸鹽緩沖液中稀釋200倍時(shí)，光散射減少的動(dòng)力學(xué)典型的試驗(yàn)顯示圖。微滴的引入使得光散射即時(shí)升高。隨著微滴釋放普魯泊福的數(shù)分鐘內(nèi)觀察到其降低，將檢測(cè)的最早信號(hào)時(shí)間反推至零時(shí)間，得到其稀釋時(shí)間時(shí)的最大值。
在圖4曲線B中，在5％牛血清白蛋白中重復(fù)試驗(yàn)。圖形顯示檢測(cè)的最早光散射信號(hào)僅是在葡萄糖/磷酸鹽緩沖液中觀察到信號(hào)的小部分，并且后續(xù)的掃描圖形是平坦的。介質(zhì)的折射指數(shù)的差異無(wú)法解釋光散射的丟失。因此，在試驗(yàn)的兩秒種混合時(shí)間內(nèi)達(dá)到普魯泊福向BAS介質(zhì)的釋放。
以較高敏感度和圖表速度重復(fù)上述試驗(yàn)，我們可以觀察到最后的1％光散射的降低并測(cè)定到少于1秒的半衰期。重復(fù)試驗(yàn)數(shù)次，具有相同結(jié)果?？捎^察到的BSA試驗(yàn)的初始波幅僅是葡萄糖緩沖液試驗(yàn)4％的波幅。保守地估計(jì)，兩秒種內(nèi)釋放到BAS中的普魯泊福至少是釋放完全的96％。
光散射試驗(yàn)顯示微滴能夠至少釋放其中94％的普魯泊福到攪拌的葡萄糖緩沖液中。數(shù)次的重復(fù)給出91±25(SD)秒的半衰期。在該試驗(yàn)中，繼續(xù)攪拌對(duì)于普魯泊福從微滴中最大比例地釋放是必需的。
微滴中普魯泊福完全到BSA中所需時(shí)間少于2秒。迅速釋放到血漿蛋白質(zhì)中所用如此短的時(shí)間與實(shí)施例2試驗(yàn)中的單體普魯泊福進(jìn)入腦能夠從＜1分種到無(wú)知覺(jué)所經(jīng)過(guò)的時(shí)間相一致。
通過(guò)光散射的方法研究Diprivan釋放普魯泊福是不實(shí)際的，因?yàn)?，在最大普魯泊福釋放前后植物油均是其重要成分，所以Diprivan顆粒明顯不收縮。
實(shí)施例5
(MD-普魯泊福抑菌和殺菌活性)按照1995年美國(guó)藥典23，<71>章1681-1689頁(yè)的描述進(jìn)行實(shí)施例1微滴制劑(6.8％w/vprpofol)的抑菌和殺菌活性試驗(yàn)。用無(wú)菌水將儲(chǔ)備生長(zhǎng)懸浮液(LB Broth Base,Gibco BRL,Cat.#12780-052,Lot#10E0252B)制成大腸桿菌SRB株的順序稀釋液。將0.1ml體積的稀釋液加到5ml體積的9∶1無(wú)菌生長(zhǎng)培養(yǎng)液中，以產(chǎn)生0.67％(w/v)濃度的普魯泊福。將0.1ml體積的各細(xì)菌稀釋液也鋪在培植瓊脂上以測(cè)定加到各試驗(yàn)培養(yǎng)基中的細(xì)菌數(shù)量在37℃下孵育7天后，將試驗(yàn)培養(yǎng)基樣品鋪到培植瓊脂上以檢測(cè)活菌，并計(jì)算鋪的細(xì)菌數(shù)。
稀釋到0.67％(w/v)的MD-普魯泊福上述試驗(yàn)給出了下列結(jié)果對(duì)于每毫升200或更少菌落形成單位的細(xì)菌濃度，MD-普魯泊福是殺菌劑；對(duì)于每毫升500至1,000菌落形成單位的細(xì)菌濃度，MD-普魯泊福是抑菌劑。
因此，無(wú)脂肪和甘油三酯的本發(fā)明微滴普魯泊福制劑是自身穩(wěn)定的，并提供了相當(dāng)長(zhǎng)的保存期和不太要求制造和包裝條件的機(jī)會(huì)。
本發(fā)明描述了有關(guān)目前被認(rèn)為是最實(shí)際和優(yōu)選的實(shí)施方案，很清楚，本發(fā)明不局限于公開(kāi)的實(shí)施方案，而是正相反，本發(fā)明覆蓋了包括在所附權(quán)利要求實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的各種修改和等量排列。
引舉的附加文獻(xiàn)Arduino,M.J.(1991)Infect.Control Hosp.Epidemiology 12(9):535-539Eddleston,J.M,Shelly,M.P.(1991)Intensive Care Med.17(7):424-426Ewart,M.C.,et al.(192)Anesthesia 47(2):146-148De Sommer,M.R.et al.(1990)Acta Anaesthesia Belgica 41(Ⅰ):8-12Dewandre,J.et al.(1994)Anaesthesia 49(Ⅰ):8-12Gottardis,M.et al.(1989)British J.Anaesthesia 62:393-396Lindholm,M.(1992) Minerva Anesthesiology 58(10):875-879PDR(1995)entry,Stuart Pharmaceuticals,Wilmington,DE,inPhysician＇s Desk Reference,Medical Economics,Montvale,NJ,pp.2436-2441Sosis,M.B.,Braverman,B.(1993)Anesthes.Analges.77(4):766-768
權(quán)利要求
1.從200埃至1微米直徑的微滴，該微滴無(wú)脂肪和甘油三酯并且實(shí)質(zhì)上由磷酸脂穩(wěn)定層包覆的普魯泊福球體組成。
2.大約200埃至1微米直徑的微滴，該微滴實(shí)質(zhì)上由磷酸脂穩(wěn)定層包覆的普魯泊福球體組成，并且沒(méi)有可維持細(xì)菌生長(zhǎng)的油。
3.無(wú)菌、無(wú)熱原可注射藥物組合物，該組合物實(shí)質(zhì)上由權(quán)利要求1的微滴與藥用可注射賦形劑共同組成。
4.權(quán)利要求3的可注射藥物組合物，其中，可注射賦形劑是等滲溶液。
5.微滴，該微滴通過(guò)超聲處理、勻漿、微流化或包括高速剪切的其它方法生產(chǎn)，直徑為大約200埃至1微米，其對(duì)聚合穩(wěn)定的核芯被磷酸脂包衣包覆，無(wú)脂肪和甘油三酯，其中，普魯泊福體積與磷酸脂包衣重量的比例至少是1.0ml/g，并且其中所述的微滴至少含有3％w/v的普魯泊福。
6.權(quán)利要求5的微滴，具有高達(dá)10,000埃的直徑。
7.權(quán)利要求5的微滴，含有至少5％w/v的普魯泊福。
8.實(shí)質(zhì)上由下述物質(zhì)組成的無(wú)菌、可注射藥物組合物(1)微滴，該微滴直徑為大約200埃至1微米，通過(guò)超聲處理、勻漿、微流化或包括高速剪切的其它方法生產(chǎn)，并由對(duì)聚合穩(wěn)定的普魯泊福芯和被磷酸脂膜包覆的包衣組成，其中，普魯泊福體積與磷酸脂膜包衣重量的比例至少是1.0ml/g，組合物至少含有3％w/v的普魯泊福且無(wú)脂肪和甘油三酯；和(2)藥用可注射載體。
9.實(shí)質(zhì)上由下述物質(zhì)組成的抑菌藥物組合物(1)微滴，該微滴直徑為大約200埃至1微米，通過(guò)超聲處理、勻漿、微流化或包括高速剪切的其它方法生產(chǎn)，并由對(duì)聚合穩(wěn)定的普魯泊福芯和被磷酸脂膜包覆的包衣組成，其中，普魯泊福體積與磷酸脂膜包衣重量的比例至少是1.0ml/g，組合物至少含有3％w/v的普魯泊福且無(wú)脂肪和甘油三酯；和(2)藥用可注射載體。
10.實(shí)質(zhì)上由下述物質(zhì)組成的殺菌藥物組合物(1)微滴，該微滴直徑為大約200埃至1微米，通過(guò)超聲處理、勻漿、微流化或包括高速剪切的其它方法生產(chǎn)，并由對(duì)聚合穩(wěn)定的普魯泊福芯和被磷酸脂膜包覆的包衣組成，其中，普魯泊福體積與磷酸脂膜包衣重量的比例至少是1.0ml/g，組合物至少含有3％w/v的普魯泊福且無(wú)脂肪和甘油三酯；和(2)藥用可注射載體。
全文摘要
無(wú)脂肪和甘油三酯的磷脂包衣普魯泊福微滴制劑提供了延長(zhǎng)時(shí)間周期而無(wú)脂肪超載的長(zhǎng)效鎮(zhèn)靜劑。由于不會(huì)使細(xì)菌生長(zhǎng)的養(yǎng)分,因此這些微滴制劑是抑菌劑和殺菌劑(例如自身滅菌),從而延長(zhǎng)了保存期限。
文檔編號(hào)A61K31/05GK1218398SQ97194485
公開(kāi)日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月19日
發(fā)明者D·H·海恩斯 申請(qǐng)人:研究三角藥品有限公司