專利名稱：用內(nèi)皮素拮擠劑治療心力衰竭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用內(nèi)皮素拮抗劑化合物預(yù)防和/治療心力衰竭。
背景技術(shù)：
內(nèi)皮素是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的由21個(gè)氨基酸組成的肽。不僅血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌該肽，而且氣管上皮細(xì)胞和腎細(xì)胞也分泌該肽。內(nèi)皮素(ET-1)具有很強(qiáng)的收縮血管的作用。該收縮血管的作用是由內(nèi)皮素與其在血管平滑肌細(xì)胞上的受體結(jié)合而產(chǎn)生的。1-3內(nèi)皮素-1(ET-1)是最近確定的三種強(qiáng)效血管收縮肽之一，另二種肽是內(nèi)皮素-2(ET-2)和內(nèi)皮素-3(ET-3)，它們和ET-1在序列上分別有2個(gè)和6個(gè)氨基酸的差異。4在原發(fā)性高血壓、急性心肌梗塞、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾病或動(dòng)脈硬化癥患者的血液中和在哮喘患者呼吸道的洗液中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素水平比正常的高。5-8腦血管痙攣實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃图毙阅I衰竭的繼發(fā)性模型已給出結(jié)論，內(nèi)皮素是引起蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣、和腎衰竭的遞質(zhì)之一。9-10還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素控制許多生理活性物質(zhì)(如腎素、心鈉肽、內(nèi)皮細(xì)胞源血管松弛因子(EDRF)、凝血噁烷A2、14環(huán)前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和P物質(zhì)11-16)的釋放。而且，內(nèi)皮素引起消化道平滑肌和子宮平滑肌的收縮。17-19此外，還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素具有促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞生長的作用，提示內(nèi)皮素可能與動(dòng)脈肥厚有關(guān)。20內(nèi)皮素受體高濃度地存在于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在腦內(nèi)注射內(nèi)皮素，可引起動(dòng)物行為變化，提示內(nèi)皮素可能對(duì)神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)具有重要作用。21已發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放。該發(fā)現(xiàn)提示內(nèi)皮素是內(nèi)毒素引發(fā)的疾病的重要遞質(zhì)。22-23已有研究表明，在腎細(xì)胞培養(yǎng)物中添加環(huán)孢菌素，可促進(jìn)內(nèi)皮素分泌。24另一研究表明，給大鼠投用環(huán)孢菌素，可使腎小球?yàn)V過速率下降、血壓上升，并可使循環(huán)中的內(nèi)皮素量顯著增加。該環(huán)孢菌素引發(fā)的腎衰竭可通過投用抗內(nèi)皮素抗體而抑制。25這些研究提示，內(nèi)皮素明顯地與環(huán)孢菌素引發(fā)的腎疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
最近對(duì)充血性心力衰竭患者進(jìn)行的研究表明，在血漿中內(nèi)皮素濃度的增加與疾病的嚴(yán)重程度具有良好的相關(guān)性。26內(nèi)皮素是一種直接或間接(通過控釋其他各種內(nèi)源性物質(zhì))引發(fā)血管或非血管平滑肌持續(xù)收縮的內(nèi)源性物質(zhì)。據(jù)認(rèn)為，其過量產(chǎn)生(即過量分泌)是引起高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、雷諾病、支氣管哮喘、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、動(dòng)脈硬化、腦血管痙攣和腦梗塞的病因之一。參見A.M.Doherty,Endothelin:A NewChallenge.J.Med.Chem.,35,1493-1508(1992)。
據(jù)認(rèn)為，特異性地抑制內(nèi)皮素與其受體結(jié)合的物質(zhì)可抑制內(nèi)皮素的生理作用并可用于治療患有內(nèi)皮素關(guān)聯(lián)性失調(diào)的病人。
本發(fā)明的新化合物可用作非肽類內(nèi)皮素拮抗劑，在任何已公布的專利或?qū)＠暾?qǐng)中均未曾揭示過。在已公布的專利申請(qǐng)中，下列專利申請(qǐng)揭示了作為內(nèi)皮素拮抗劑的直鏈或環(huán)狀肽類化合物Fujisawa的歐洲專利申請(qǐng)EP-457,195和專利合作條約(PCT)國際申請(qǐng)No.WO93/10144,Banyu的EP-436,189和460,679,Immunopharmaceutics公司的WO93/225580,Warner Lambert公司的WO92/20706和Takeda Chemical Ind.的EP-528,312、EP-543,425、EP-547,317和WO91/13089。
Fujisawa還揭示了二種非肽類內(nèi)皮素拮抗劑化合物在EP-405,421和美國專利No.5,187,195中用Streptomyces sp.No.89009通過發(fā)酵法而制得的蒽醌衍生物；和在英國專利申請(qǐng)GB 2259450中用Penicillium citreonigrum F-12880通過發(fā)酵法而制得的4-苯氧基酚衍生物。Shionogi制藥株式會(huì)社也在WO92/12991中揭示了用Myrica cerifera通過發(fā)酵法而制得為三萜化合物的非肽類內(nèi)皮素拮抗劑。
在專利文獻(xiàn)中已知的非內(nèi)皮素拮抗劑化合物有1)由Roussel-Uclaf在EP-498,723中闡述的一系列取代的(1,4-喹啉氧基)甲基聯(lián)苯甲酸；2)由Hoffmann-La Roche在EP-510,526中揭示的一系列具有不同取代類型的N-(4-嘧啶基)苯磺酰胺；3)由E.R.Squibb&Sons在EP-558,258和EP-569,193中分別揭示的一系列萘磺酰胺和苯磺酰胺；4)由ImmunoPharmaceutics公司在WO93/23404中揭示的一系列以3-(3-吲哚基甲基)-1,4-二氮雜-2,5-二氧雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-9-甲酸為代表的化合物；5)由Takeda Chemicail Ind.在EP-562,599中揭示的一系列被亞氨基磺酰基取代的稠合〔1,2,4〕噻二唑；和6)由SmithKline Beecham公司在WO93/08779中揭示的一系列1,2-二氫化茚和茚衍生物；及由SmithKline Beecham公司在WO94/02474中揭示的一系列相關(guān)的苯基烷基衍生物。
文獻(xiàn)1 Nature,332,411-415(1988).
2 FEBS Letters,231,440-444(1988).
3 Biochem.Biophys.Res.Commun.154,868-875(1988).
4 TiPS 13,103-108,March 1992.
5 Japan J.Hypertension 12,79(1989).
6 J.Vascular Medicine Bioligy,2,207(1990).
7 J.Am.Med.Association,264,2868(1990).
8 The Lancet,ⅱ,207(1990)和The Lancet,ⅱ,747-748(1989).
9 Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol.1,73(1989).
10 J.Clin.Invest.,83,1762-1767(1989).
11 Biochem.Biophys.Res.Commun.157,1164-1168(1988).
12 Biochem.Biophys.Res.Commun.155,167-172(1989).
13 Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85,9797-9800(1989).
14 J.Cardiovasc.Pharmacol.,13,589-592(1989).
15 Japan J.Hypertension 12,76(1989).
16 Neurosciencs letters,102,179-184(1989).
17 FEBS Letters,247,337-340(1989).
18 Eur.J.Pharmacol.154,227-228(1988).
19 Biochem.Biophys.Res.Commun.159,317-323(1989).
20 Atherosclerosis,78,225-228(1989).
21 Neurosciencs letters,97,276-279(1989).
22 Biochem.Biophys.Res.Commun.161,1220-1227(1989).
23 Acta.Physiol.Scand.,137,317-318(1989).
24 Eur.J.Pharmacol.180,191-192(1990).
25 Kidney Int.37,1487-1491(1990).
26 Mayo Clinic Proc.,67,719-724(1992).
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用內(nèi)皮素拮抗劑預(yù)防和/或治療心力衰竭和心室機(jī)能障礙。
圖面的簡單說明

圖1在心力衰竭出現(xiàn)前后和在心力衰竭階段的過程中注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)60分鐘后對(duì)相同的有知覺的豬進(jìn)行的LV dP/dt、平均左心房壓、平均動(dòng)脈壓和心率的測(cè)定。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖2在心力衰竭出現(xiàn)前后和在心力衰竭階段的過程中注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)60分鐘后對(duì)相同的有知覺的豬進(jìn)行的心指數(shù)、心搏量、總外周阻力和周緣纖維縮短的LV速率(Vcf)的測(cè)定。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖3化合物1(0.5mg/kg,i.v.)對(duì)有知覺的豬在出現(xiàn)心力衰竭后的平均動(dòng)脈壓、平均左心房壓、心指數(shù)和總外周阻力的影響。數(shù)值是用百分比表示的與基準(zhǔn)值的差值，但平均左心房壓是用mmHg表示的與基準(zhǔn)值的差值。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖4化合物1(0.5mg/kg,i.v.)對(duì)有知覺的豬在出現(xiàn)心力衰竭后的LV dP/dt、周緣纖維縮短的LV速率(Vcf)、LV分次縮短和心率的影響。數(shù)值是用百分比表示的與基準(zhǔn)值的差值。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖5化合物1(0.5mg/kg,i.v.)和化合物2(1mg/kg和4mg/kg,i.v.)對(duì)有知覺的豬在出現(xiàn)心力衰竭后的總外周阻力的影響。數(shù)值是用百分比表示的與基準(zhǔn)值的差值。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖6有知覺的豬在出現(xiàn)心力衰竭后，注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)或化合物2(1mg/kg和4mg/kg,i.v.)60分鐘后的平均動(dòng)脈壓(MAP)、LV dP/dt、心輸出量(CO)和總外周阻力(TPR)應(yīng)答的比較。數(shù)值是用百分比表示的與基準(zhǔn)值的差值。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖7有知覺的豬在出現(xiàn)心力衰竭后在有和沒有注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)的情況下注射內(nèi)皮素-1(ET-1,0.1-0.5μg/kg,i.v.)對(duì)平均動(dòng)脈壓、平均左心房壓、總外周阻力和心率的影響。數(shù)值是用百分比表示的與基準(zhǔn)值的差值，但平均左心房壓是用mmHg表示的與基準(zhǔn)值的差值。數(shù)據(jù)是平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，研究動(dòng)物的數(shù)目表示在圓括號(hào)內(nèi)。圖8用儀器長期檢測(cè)的心力衰竭模型。
發(fā)明的描述本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療溫血?jiǎng)游镄牧λソ吆托氖覚C(jī)能障礙的方法，它包括對(duì)需要進(jìn)行此類治療的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康南率降膬?nèi)皮素拮抗劑或其可藥用的鹽
式中，Ar1和Ar2各獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基(其條件是，該C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、C1-C6烷磺?；被驶⑺倪?5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4-H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))；R1、R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子、羥基或C1-C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成一個(gè)單鍵；Y是-CO-R4基團(tuán)(其中，R4表示羥基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺?；被⒒蚱浞辑h(huán)上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺?；被蚍蓟鵆1-C6烷磺酰基氨基)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基；A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1-4個(gè)雜原子的5或6元芳香雜環(huán)，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子(其條件是，該芳香雜環(huán)上的任意的1或2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環(huán)狀亞氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲?；?、C2-C6烷?；?、芳?；?、或可被1-3個(gè)選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C2烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，當(dāng)該芳香雜環(huán)含1個(gè)或多個(gè)氮原子時(shí)，所述氮原子可氧化成N-氧化物基團(tuán))。
下面結(jié)合式(I)中所用的各種符號(hào)的具體例子，對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)地說明。
Ar1和Ar2各獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚劑、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基(其條件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺?；被驶?、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))。
鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
C1-C6烷氧羰基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
一或二C1-C6烷氨基羰基表示在N上有1或2個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨羰基，例如，甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、異丙氨羰基、丁氨羰基、異丁氨羰基、叔丁氨羰基、戊氨羰基、異戊氨羰基、己氨羧基、二甲氨羰基、乙甲氨基羰基、二乙氨基羰基、異丙甲氨基羰基、二丙氨基羰基、乙異丙氨基羰基、二異丙氨基羰基、二丁氨基羰基、二異丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二戊氨基羰基、乙戊氨基羰基、二異戊氨基羰基、乙己氨基羰基等。
C1-C6烷氧基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C2-C6鏈烯氧基表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基的鏈烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
一或二C1-C6烷氨基表示在N上有1或2個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1-C6烷基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C2-C6鏈烯基表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C2-C6炔基表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
羥基C1-C6烷基羰基表示具有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羥烷基羰基，例如，羥甲基羰基、1-羥乙基羰基、1-羥丙基羰基、1-羥丁基羰基、1-羥戊基羰基、1-羥已基羰基、2-羥乙基羰基、3-羥丙基羰基、2-羥丁基羰基、4-羥戊基羰基、3-羥己基羰基、2-羥基-2-甲基丙基羰基等。
C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、已酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。
羧基C1-C6烷氧羰基表示3-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的羧基C1-C6烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羧基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。
羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基表示6-16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基，例如，羧甲氧羰基甲氧羰基、1-羧乙氧羰基甲氧羰基、1-羧丙氧羰基甲氧羰基、1-羧丁氧羰基甲氧羰基、2-羧乙氧羰基甲氧羰基、2-羧丁氧羰基乙氧羰基、2-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧丙氧羰基乙氧羰基、3-羧丁氧羰基乙氧羰基、4-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧己氧羰基甲氧羰基、2-羧基-2-甲基丙氧羰基甲氧羰基等。
C1-C6烷磺酰氨基羰基表示具有直鏈或支鏈的C1-C6烷基的烷磺酰氨基羰基，例如，甲磺酰氨基羰基、乙磺酰氨基羰基、丙磺酰氨基羰基、異丙磺酰氨基羰基、丁磺酰氨基羰基、異丁磺酰氨基羰基、叔丁磺酰氨基羰基、戊磺酰氨基羰基、異戊磺酰氨基羰基或己磺酰氨基羰基?？稍诒景l(fā)明中使用的較佳化合物是那些其中的Ar1和Ar2獨(dú)立地為苯基、噻吩基或二氫苯并呋喃基的化合物，所述芳香環(huán)上的氫原子可被1-4個(gè)選自以下取代基的基團(tuán)任意取代鹵原子、羥基、氨基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基(其條件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基可被1-3個(gè)選自以下取代基的基團(tuán)取代苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6氨基羰基、氨基甲?；?、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基(其條件是，當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))。
R1、R2和R3分別獨(dú)立地表示氫原子、羥基或C1-C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成一個(gè)單鍵。
這里C1-C6烷基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
當(dāng)R1與R2，或R2與R3一起形成一個(gè)單鍵時(shí)，通式〔Ⅰ〕所示化合物為下述通式(Ⅰa)或(Ⅰb)所示的化合物。
(Ⅰa)
(Ⅰb)這里，Ar1、Ar2、A、R1和R3的定義同上。
另外，Y表示式-CO-R4(式中，R4表示羥基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺?；被⒒蚍辑h(huán)上的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺?；被蚍蓟鵆1-C6烷磺?；被?所示的基團(tuán)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基。
這里，C1-C6烷氧基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
一或二C1-C6烷氨基表示在N上有1或2個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1-C6烷磺酰氨基表示具有碳原子數(shù)為1-6個(gè)的直鏈或支鏈烷基的烷磺酰氨基，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、異丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、異戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
芳環(huán)上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳磺酰氨基表示芳環(huán)上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的具有碳原子數(shù)為6-14個(gè)的芳香烴或含1-4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基、或在這些基團(tuán)的芳環(huán)上有C1-C6烷基。
芳環(huán)上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基C1-C6烷磺酰氨基表示在上述定義的C1-C6烷磺酰氨基的烷基上具有6-14個(gè)碳原子的芳香烴環(huán)或含1-4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)，的芳基烷磺酰氨基，例如，芐磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。
A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1-4個(gè)雜原子的5或6員芳香雜環(huán)而其中的雜原子則選自氮、氧和硫(其條件是，該芳香雜環(huán)上的任意的1-2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳?；?氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環(huán)狀亞氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷?；?、芳?；⒒蚩杀贿x自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基中的1-3個(gè)取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；當(dāng)該芳香雜環(huán)含至少1個(gè)以上的氮原子時(shí)，該氮原子可氧化成N-氧化物基團(tuán))。
這里，C1-C6烷氧基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C1-C6烷硫基表示碳原子數(shù)為1-6個(gè)的直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
烷基部分可有羥基取代基的一或二C1-C6烷氨基表示烷基部分可有羥基取代基的在N上有1或2個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的C3-C8環(huán)烷基氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為3-8個(gè)的環(huán)烷基氨基，例如，環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)辛基氨基、2-甲基環(huán)丙基氨基、1-甲基環(huán)丁基氨基、2-甲基環(huán)戊基氨基、2,2-二甲基環(huán)己基氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的4-14個(gè)碳原子的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷氨基，例如，環(huán)丙基甲氨基、環(huán)丁基甲氨基、環(huán)戊基甲氨基、環(huán)已基甲氨基、環(huán)庚基甲氨基、環(huán)辛基甲氨基、1-環(huán)丙基乙氨基、2-環(huán)丙基乙氨基、3-環(huán)丙基丙氨基、2-環(huán)丁基乙氨基、2-環(huán)戊基乙氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為4-15個(gè)的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基，例如，N-甲基-N-環(huán)丙氨基、N-甲基-N-環(huán)丁氨基、N-甲基-N-環(huán)戊氨基、N-甲基-N-環(huán)己氨基、N-甲基-N-環(huán)辛氨基、N-乙基-N-環(huán)丙氨基、N-丁基-N-環(huán)丙氨基、N-戊基-N-環(huán)丙氨基、N-己基-N-環(huán)丙氨基、N-乙基-N-環(huán)丁氨基、N-乙基-N-環(huán)戊氨基、N-丙基-N-環(huán)丁氨基、N-戊基-N-環(huán)戊氨基等。
烷基部分可有羥基取代基的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰)氨基表示烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為6-12個(gè)的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。
亞烷基部分可有羥基取代基的C4-C7環(huán)狀亞氨基表示亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數(shù)為4-7個(gè)的環(huán)狀亞氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2,6-二甲基哌啶子基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亞甲基亞氨基等。
C1-C6烷氧羰基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
C2-C6烷?；硎咎荚訑?shù)為2-6個(gè)的直鏈或支鏈烷?；?，例如，乙?；?、丙?；⒍□；惗□；?、異丙酰基、異丁?；?、戊酰基、己酰基等。
芳酰基表示具有1-3環(huán)芳烴環(huán)的或含1-4個(gè)選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)的芳?；?，例如，苯甲?；⑤良柞；?、吡啶基羰基、噻吩基羰基、糠?；?、噻唑基羰基、唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。
C1-C6烷基表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C3-C8環(huán)烷基表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
C2-C6鏈烯基表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基的碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷基，例如，環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、5-環(huán)丙基戊基、6-環(huán)丙基已基、環(huán)丁基甲基、1-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基等。
C2-C6炔基表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
A是一個(gè)基團(tuán)，它與相鄰的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)含1-4個(gè)雜原子的5或6元芳香雜環(huán)，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，所述5或6元芳香雜環(huán)的例子有呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、二唑環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、吡啶環(huán)、二嗪環(huán)、三嗪環(huán)等。
可在本發(fā)明中使用的較佳的化合物是那些其中的A為與相鄰的碳碳雙鍵一起形成含氮的5或6元芳香環(huán)或相應(yīng)的N-氧化物環(huán)(其條件是，所述芳香雜環(huán)上任意的1或2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環(huán)狀亞氨基、或可被1-3個(gè)選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基)。
可在本發(fā)明中使用的內(nèi)皮素拮抗劑的具體例子包括6-乙氧羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二苯基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
6-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡定、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨基甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶N-氧化物、(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲?；?5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺?；被驶?5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(4-異丙基苯磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-異丁基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-7-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-羥基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-甲氨基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥甲基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(3-噻吩基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺?；被驶籽趸?4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧羰基〕乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羥甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6RS,7SR)-2-乙氧甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環(huán)丙基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲基氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、6-羧基-5-羥基-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-2-羧基乙烯基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(Z)-(3-羥基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-(3-羥基-1-丙烯基)〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-〔(N-苯甲酰基)-3-羥基丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-氧代-4,5-二氫呋喃氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1,2-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,2-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N-甲基-3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環(huán)丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基環(huán)丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧苯基)-7-〔2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-乙酰氧基甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-丙基甲基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環(huán)戊基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N,N-二乙基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N,N-二乙基氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羥基丁氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-并丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環(huán)戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b)〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-叔丁氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶)、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環(huán)己基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、以及它們的異構(gòu)的純化合物和可藥用的鹽。
優(yōu)選(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、以及它們的異構(gòu)的純化合物和可藥用的鹽。
尤其優(yōu)選的是選自以下化合物的最強(qiáng)效的內(nèi)皮素拮抗劑(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶和(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
上述化合物與各種無機(jī)和有機(jī)酸及堿形成鹽，這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺)形成的鹽、與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。此外，可制備與有機(jī)酸和無機(jī)酸(如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、樟腦磺酸)形成的鹽。
上述化合物在其公開的內(nèi)容在此處引作參考的WO95/05374種有敘述，可用該文種描述的方法進(jìn)行制備。其異構(gòu)的純化合物可用相應(yīng)的異構(gòu)體混合物進(jìn)行制備，例如，通過使用手性分離柱的色譜法。
上述式Ⅰ的內(nèi)皮素拮抗劑化合物(包括其可藥用的鹽)對(duì)預(yù)防和/或治療心力衰竭(即充血性心力衰竭)和心室機(jī)能障礙(有癥狀的和無癥狀的)。在可用于治療心力衰竭和心室機(jī)能障礙的式Ⅰ化合物中，有(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶的異構(gòu)體混合物。該異構(gòu)體混合物通過使用手性分離柱的色譜法進(jìn)行分離，從中鑒定和分離出最具活性的異構(gòu)體即(+)-(5S*,6R*,7R*)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶(以下稱化合物1)。參見實(shí)施例1。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療溫血?jiǎng)游镄牧λソ吆托氖覚C(jī)能障礙(包括但不限于失血性心力衰竭)的方法，它包括對(duì)需要進(jìn)行此類治療的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康氖舰窕衔?。此外，施用用于治療心力衰竭和心室機(jī)能障礙的內(nèi)皮素拮抗劑a)可導(dǎo)致心力衰竭和心室機(jī)能障礙的消退(即逆轉(zhuǎn))；b)可預(yù)防終端器官(如與心力衰竭和心室機(jī)能障礙關(guān)聯(lián)的心、脈管系統(tǒng)和腎)的組織學(xué)/形態(tài)學(xué)變化；和c)還可間接地控制下述癥狀中的任一種腎衰竭、心房撲動(dòng)、心房纖維性顫動(dòng)和心室節(jié)率失常。
在本發(fā)明中，溫血?jiǎng)游锸蔷哂凶晕移胶鈾C(jī)制的動(dòng)物界成員，包括哺乳動(dòng)物和鳥類。較好的是，溫血?jiǎng)游锸侨恕Ｔ诒景l(fā)明中，治療有效量是可有效改善心臟功能和/或減少心臟血液動(dòng)力學(xué)負(fù)擔(dān)和/或緩解心力衰竭和心室機(jī)能障礙的其他病理生理學(xué)表現(xiàn)。
將本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域公知的固體或液體賦形劑載體混合，可制成適宜于胃腸外投藥、口服或外用的藥劑劑型而加以使用。藥劑劑型的例子有例如注射劑、吸入劑、糖漿劑或乳劑等液劑、如片劑、膠囊劑、粒劑等固形劑、如軟膏、栓劑等外用劑等。另外，還可以根據(jù)需要，在這些制劑中加入助劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑或表面活性劑等通常使用的添加劑。添加劑的例子有注射用蒸餾水、林格氏溶液、葡萄糖、蔗糖糖漿、明膠、食用油、可可脂、乙二醇、蔗糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂或滑石粉等。
作為內(nèi)皮素拮抗物質(zhì)的本發(fā)明化合物的投藥量視投藥方法、患者年齡、體重和被治療的患者的狀態(tài)等而異，對(duì)成人的代表性投藥方法是口服或胃腸外投藥，給成人患者口服時(shí)，劑量為每日0.1-100mg/kg體重，胃腸外投藥時(shí)，劑量為每日0.1-100mg/kg體重。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)地說明。應(yīng)明白，本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1(+)-(5S*,6R*,7R*)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶用HPLC分離柱(Daicel chiralpack AD)分離WO95/05374的實(shí)施例186種所含的(+)型和(-)型化合物；(+)型化合物的保留時(shí)間為39-58分鐘。
HPLC數(shù)據(jù)分離柱chiralpack AD(Daicel)，直徑50mm，長500mm；溶劑己烷∶異丙醇∶TFA(90∶10∶0.1)；流速100ml/min注射在異丙醇中的1.1g外消旋物檢測(cè)UV=260nm上述分離重復(fù)8次，將含所需化合物的組分合并，蒸干。往殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退Ｓ?N NaOH將水相調(diào)整至pH4。用水、鹽水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，通過硅膠柱色譜法(Wako GelC-300；洗脫液己烷(2)/乙酸乙酯(1)→乙酸乙酯)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到玻璃狀固體(2.91g)。將該固體在水中研碎，得到為白色無定形粉末的標(biāo)題化合物(2.24g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.18-1.35(2H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.40-1.56(2H,m),2.55-2.72(3H,m),2.88-3.02(1H,m),3.36(1H,dd,J=5.6Hz,13.1Hz),3.60(1H,t,J=9.7Hz),3.75(3H,s),4.58(1H,d,J=9.7Hz),4.99(1H,d,J=9.7Hz),6.00(2H,br s),6.70(1H,d,J=2.7Hz),6.775(1H,d,J=1.4Hz),6.785(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.81(1H,dd,J=1.4Hz,7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=6.8Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz)〔α〕D20=+46.1°(c=1,CH3OH)Rf值0.40(E.Merck,Kieselgel 60F254/氯仿)以下稱該異構(gòu)的純化合物為化合物1。實(shí)施例2步驟A儀器的植入給5頭體重為34.5±2.5kg的雄性或雌性家豬施用鹽酸氯胺酮(25mg/kg,i.m.)和賽拉嗪(6mg/kg,i.m.)。在氣管插管后，用異氟烷(1.5-2.0體積％，在氧氣中)維持全身麻醉。用無菌外科技術(shù)，在第5肋間隙進(jìn)行左胸廓切開手術(shù)。在將用Tygon管形材料(俄亥俄州Akron市Norton Performance Plastics公司產(chǎn)品)制成的導(dǎo)管植入降主動(dòng)脈、左心房和右心房中以測(cè)定壓力。將小型的固態(tài)壓力表(加利福尼亞州Pasadena市Konigsberg Instruments公司產(chǎn)品)植入左心室(LV)腔內(nèi)以得到LV壓和LV壓變化速率(LV dP/dt)。將流量探測(cè)器(紐約州Ithaca市Transonic System公司產(chǎn)品)置于主肺動(dòng)脈周圍以測(cè)定血流量。將一對(duì)壓電超聲波尺度晶體(piezoelectric ultrasonic dimension crystal)嵌于LV的相面對(duì)的前心內(nèi)膜和后心內(nèi)膜區(qū)域上以測(cè)定短軸內(nèi)徑。通過將晶體放置成能得到最大振幅和最短傳輸時(shí)間的信號(hào)，使心內(nèi)膜晶體在外科植入過程中得到適當(dāng)排列。將調(diào)搏引線(明尼蘇達(dá)州Minneapolis市Medtronic公司生產(chǎn)的5069型)連接在右心室游離壁上，將不銹鋼的調(diào)搏引線連接在左心耳上。分離出左冠狀旋動(dòng)脈并將二個(gè)用Tygon管形材料制成的液壓閉合器緊靠著地在遠(yuǎn)離第一鈍形邊緣束(first obtuse marginal branch)處植入。將引線和導(dǎo)管埋在肩胛骨之間，并將各層的切口封合，將空氣從胸腔排出。參見圖8。步驟B實(shí)驗(yàn)測(cè)定用數(shù)據(jù)帶記錄器(加利福尼亞州Montebello市TEAC公司生產(chǎn)的RD-130TE型)和多波段示波器(羅得島West Warwick市Astro-Med公司生產(chǎn)的MT95K2型)進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)記錄。用應(yīng)變儀壓力計(jì)(加利福尼亞州Oxnard市StathamInstruments公司產(chǎn)品)測(cè)定大動(dòng)脈和左心房壓，用與充滿流體的導(dǎo)管連接的水銀壓力計(jì)進(jìn)行體外校準(zhǔn)。將固態(tài)LV壓計(jì)與大動(dòng)脈與左心房壓測(cè)定值相互校準(zhǔn)。利用電路求LV壓信號(hào)的微分，得到LV dP/dt。用體積流量計(jì)(紐約州Ithaca市Transonic System公司生產(chǎn)的T208型)測(cè)定血流量。以心輸出量與心率之商算出心搏〔排血〕量。用體重對(duì)心輸出量進(jìn)行歸一化，得到心指數(shù)。用超聲波傳輸-時(shí)間尺度計(jì)量器(ultrasonic transit-time dimension gauge，加利福尼亞州SanDiego市Triton Technology公司生產(chǎn)的203型)測(cè)定LV大小。以平均動(dòng)脈壓與心輸出量之商算出總外周阻力。在LV dP/dt信號(hào)開始上行運(yùn)動(dòng)時(shí)測(cè)定LV短軸舒張末期體積(EDD)。在最大負(fù)dP/dt時(shí)測(cè)定LV收縮末期體積(ESD)。以(EDD-ESD)/EDD×100算出LV內(nèi)徑縮短百分比。用下式(EDD-ESD)/EDD/排出時(shí)間(秒-1)算出周緣纖維縮短的LV平均速率。測(cè)得的排出時(shí)間為最大和最小的LV dP/dt之間的間隔。由LV壓脈沖觸發(fā)的心動(dòng)計(jì)數(shù)計(jì)提供心率的即時(shí)和連續(xù)的記錄。步驟C心力衰竭模型實(shí)驗(yàn)在手術(shù)后10-14日開始，此時(shí)豬已完全從手術(shù)中痊愈。在術(shù)后期的過程中，把豬引進(jìn)懸?guī)е羞M(jìn)行訓(xùn)練。將二個(gè)冠狀動(dòng)脈閉塞引發(fā)進(jìn)行性的心肌缺血并接著進(jìn)行間歇性的心室調(diào)搏，由此制造心力衰竭。簡而言之，在進(jìn)行術(shù)后血液動(dòng)力學(xué)對(duì)照監(jiān)測(cè)之后，對(duì)在遠(yuǎn)側(cè)植入的液壓閉合器增壓，將左冠狀旋動(dòng)脈閉塞。在第一次閉塞后約48小時(shí)，對(duì)最接近的冠狀動(dòng)脈閉合器進(jìn)行增壓。在第二次心肌梗塞后1-2日，用可編程的心臟外起搏器(馬薩諸塞州Waltham市Pace Medical公司生產(chǎn)的EV4543型)將右心室調(diào)搏至190-210拍/分。持續(xù)調(diào)搏1周，然后停止3日。再重復(fù)該步驟1-2次，直至心力衰竭變得明顯且血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)穩(wěn)定。步驟D實(shí)驗(yàn)方案在動(dòng)物已達(dá)到心力衰竭的穩(wěn)定狀態(tài)后，在存在心肌缺血損傷的情況下心動(dòng)過速地調(diào)搏2次，然后進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)過程中，將豬有知覺地和平靜地束縛在懸?guī)е小⒃囼?yàn)化合物溶解在飽和的碳酸氫鈉(10體積％)和0.9％鹽水(90體積％)中，濃度為2mg/ml，用4頭心力衰竭的有知覺的豬進(jìn)行研究。用2分鐘的時(shí)間靜脈注射0.5mg/kg劑量，在對(duì)所有4頭豬注射試驗(yàn)化合物之前和注射后90分鐘，連續(xù)進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)記錄。對(duì)其中的2頭豬，記錄持續(xù)至注射試驗(yàn)化合物后3小時(shí)。在另外的日子里對(duì)載體進(jìn)行試驗(yàn)。在另外的日子里，還給正出現(xiàn)心力衰竭的3頭豬每次注射0.1μg內(nèi)皮素-1(日本大阪府Peptide Institute株式會(huì)社產(chǎn)品)/kg，在注射試驗(yàn)化合物之前和注射后90分鐘，檢測(cè)0.1-0.5μg/kg累積快速濃注劑量的效果，以給出試驗(yàn)化合物對(duì)內(nèi)皮素阻斷程度的特征。ET-1系溶解在0.1N碳酸氫鈉(95體積％)和0.9％鹽水(95體積％)中，濃度為20μg/ml。步驟E數(shù)據(jù)分析所有數(shù)據(jù)貯存在AST4/d計(jì)算機(jī)中。用Student氏t檢驗(yàn)對(duì)出現(xiàn)心力衰竭前后的成對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。還用Student氏t檢驗(yàn)對(duì)經(jīng)Bonferroni氏校正的成對(duì)的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)和注射試驗(yàn)化合物后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。所有數(shù)值均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示?？山邮艿慕y(tǒng)計(jì)顯著性水平為p＜0.05。實(shí)施例3使用內(nèi)皮素拮抗劑(化合物1)的實(shí)驗(yàn)方案步驟A使用化合物1的血液動(dòng)力學(xué)研究在動(dòng)物已達(dá)到心力衰竭的穩(wěn)定狀態(tài)后，在存在心肌缺血損傷的情況下心動(dòng)過速地調(diào)搏2次，然后進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)過程中，將豬有知覺地和平靜地束縛在懸?guī)е?。將化合?溶解在飽和的碳酸氫鈉(10體積％)和0.9％鹽水(90體積％)中，濃度為2mg/ml，用4頭心力衰竭的有知覺的豬進(jìn)行研究。用2分鐘的時(shí)間靜脈注射0.5mg/kg劑量，在對(duì)所有4頭豬注射試驗(yàn)化合物1之前和注射后90分鐘，連續(xù)進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)記錄。對(duì)其中的2頭豬，記錄持續(xù)至注射化合物1后3小時(shí)。在另外的日子里對(duì)載體進(jìn)行試驗(yàn)。在另外的日子里，還給正出現(xiàn)心力衰竭的3頭豬每次注射0.1μg內(nèi)皮素-1(日本大阪府Peptide Institute株式會(huì)社產(chǎn)品)/kg，在注射化合物1之前和注射后90分鐘，檢測(cè)0.1-0.5μg/kg累積藥丸劑量的效果，以給出化合物1對(duì)內(nèi)皮素阻斷程度的特征。ET-1系溶解在0.1N碳酸氫鈉(95體積％)和0.9％鹽水(95體積％)中，濃度為20μg/m1。為進(jìn)行比較，在不同的日子里，對(duì)用來研究化合物2的豬中的3頭和另外1頭豬靜脈注射化合物2(依那普利拉)，劑量為1mg/kg和4mg/kg，研究其效果。化合物2系溶解在0.9％鹽水中。標(biāo)準(zhǔn)B心力衰竭出現(xiàn)前后的基準(zhǔn)血液動(dòng)力學(xué)表1和表2歸納了有知覺的豬在由連續(xù)心肌梗塞與間歇性心動(dòng)過速應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)的心力衰竭之前(即，外科手術(shù)后對(duì)照)和之后的基準(zhǔn)LV機(jī)能和全身血管動(dòng)力學(xué)。由在心肌損傷的情況下進(jìn)行的至少2次心動(dòng)過速地調(diào)搏而導(dǎo)致的心力衰竭通過LV舒張末期直徑、收縮末期直徑和平均左心房壓的顯著增加(分別從40.2±3.6mm增加10.7±0.4mm、從31.2±2.7mm增加14.6±1.1mm和從4±2mmHg增加19±3mmHg)以及LVdP/dt、LV部分縮短、Vcf和心指數(shù)的顯著減少(分別為45±4、54±6和29±8％)而得到證明。此外，總外周阻力顯著增加(增加46±14％)，而平均動(dòng)脈壓和心率未變。除圖1和2中所示的這些血液動(dòng)力學(xué)變化之外，心力衰竭(尤其在深度期)的特點(diǎn)是食欲減退、外周水腫和肺水腫以及活力下降。
表1對(duì)照組與有知覺的心力衰竭的豬的基準(zhǔn)左心室機(jī)能
>*與對(duì)照組有顯著差異，p＜0.05數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，n=3，但LV dP/dt的n=4。
表2對(duì)照組與有知覺的心力衰竭的豬的基準(zhǔn)心臟血液動(dòng)力學(xué)和全身血液動(dòng)力學(xué)
與對(duì)照組有顯著差異，p＜0.05數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，n=4。步驟C化合物1對(duì)心力衰竭的血液動(dòng)力學(xué)效果靜脈注射化合物1(0.5mg/kg)后的血液動(dòng)力學(xué)變化的時(shí)間經(jīng)過見圖3和4。表3和4歸納了注射化合物1后15分鐘和60分鐘的LV機(jī)能和對(duì)化合物1的全身血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。圖1和圖2說明的是在出現(xiàn)心力衰竭前后以及在心力衰竭期中注射化合物1后60分鐘進(jìn)行的心臟和全身血液動(dòng)力學(xué)測(cè)定。
化合物1主要引發(fā)心指數(shù)的持續(xù)增加以及平均動(dòng)脈壓和總外周阻力的持續(xù)減少。例如，在注射化合物1后60分鐘，平均動(dòng)脈壓顯著減少(減少10±2％)，而心指數(shù)增加(增加17±4％)。因此，注射化合物1后，總外周阻力顯著減少(減少22±3％)，這主要構(gòu)成心力衰竭的升高的血管阻力向心力衰竭前的對(duì)照值的完全復(fù)原(圖1)。雖然化合物1也使左心房壓減少和使心率增加，但這些變化不具有統(tǒng)計(jì)顯著性。Vcf減少12±2％，而LV dP/dt、LV舒張末期直徑、LV收縮末期直徑和LV部分縮短則不受化合物1的影響。在整個(gè)180分鐘的觀察期中，載體未引發(fā)任何顯著變化(圖3和4)。
由于升高的血管阻力的逆轉(zhuǎn)，在該心力衰竭模型中急性施用化合物1的有益效果是主要的。
表3靜脈注射化合物1(0.5mg/kg)對(duì)有知覺的心力衰竭的豬的LV機(jī)能的影響
<p>*與基準(zhǔn)值有顯著差異，p＜0.025數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，n=3，但LV dP/dt的n=4。
表4靜脈注射化合物1(0-5mg/kg)對(duì)有知覺的心力衰竭的豬的心臟和全身血液動(dòng)力學(xué)影響
*與基準(zhǔn)值有顯著差異，p＜0.025數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，n=4。步驟D化合物1與化合物2對(duì)心力衰竭的效果的比較圖5是靜脈注射化合物1(0.5mg/kg)和化合物2(依那普利拉，1mg/kg或4mg/kg)對(duì)有知覺的心力衰竭的豬的總外周阻力的效果的比較。雖然效果不是劑量依賴性的，但提示有最大效果，二種劑量的化合物2在整個(gè)90分鐘的觀察期中均未將總外周阻力顯著降低至類似的水平。施用化合物1(0.5mg/kg)產(chǎn)生的總外周阻力下降大于任一種劑量的化合物2產(chǎn)生的同一下降。圖6是施用化合物1或2后60分鐘平均動(dòng)脈壓、LV dP/dt、心輸出量和總外周阻力的變化的比較。步驟E在有或無化合物1存在的情況下ET-1對(duì)心力衰竭的效果圖7顯示的是累積靜脈快速濃注ET-1(總劑量為0.5μg/kg)對(duì)靜脈注射0.5mg/kg劑量的化合物1前后的平均動(dòng)脈壓、平均左心房壓、總外周阻力和心率的影響。ET-1產(chǎn)生平均動(dòng)脈壓、平均左心房壓和總外周阻力的顯著的劑量依賴性增加。心率下降，但非劑量依賴性的。對(duì)ET-1的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)答在施用化合物1后被顯著削弱，提示化合物1的0.5mg/kg靜注劑量可顯著阻斷外源性ET-1的效果。
0.5mg/kg靜注劑量的化合物1將升高的血管阻力降低，但并不影響有知覺的心力衰竭的豬的心肌收縮性。化合物1的該急性效果大于1mg/kg或4mg/kg靜注劑量的化合物2的同一效果。在該心力衰竭模型中的化合物1的有益效果歸因于ET受體拮抗作用，因?yàn)閷?duì)ET-1激發(fā)的血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)答被同一劑量的化合物1顯著削弱。
權(quán)利要求
1．預(yù)防和治療溫血?jiǎng)游镄牧λソ吆托氖覚C(jī)能障礙的方法，它包括對(duì)需要進(jìn)行此類治療的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康南率降膬?nèi)皮素拮抗劑或其可藥用的鹽
(Ⅰ)式中，Ar1和Ar2各獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基(其條件是，該C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、C1-C6烷磺?；被驶?、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4-H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))；R1、R2和R3各獨(dú)立地表示氫原子、羥基或C1-C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成一個(gè)單鍵；Y是-CO-R4基團(tuán)(其中，R4表示羥基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺?；被⒒蚱浞辑h(huán)上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺?；被蚍蓟鵆1-C6烷磺酰基氨基)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基；A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)包括1-4個(gè)雜原子的5或6元芳香雜環(huán)，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子(其條件是，該芳香雜環(huán)上的任意的1或2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環(huán)狀亞氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲?；?、C2-C6烷?；?、芳?；?、或可被1-3個(gè)選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，當(dāng)該芳香雜環(huán)含1個(gè)或多個(gè)氮原子時(shí)，所述氮原子可氧化成N-氧化物基團(tuán))。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個(gè)含氮的5或6元芳香雜環(huán)或其相應(yīng)的N-氧化物環(huán)(其條件是，該芳香雜環(huán)上的任意的1或2個(gè)氫原子可被下述基團(tuán)取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環(huán)烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳?；?氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環(huán)狀亞氨基、或可被1-3個(gè)選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基)。
3．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，A是一個(gè)基團(tuán)，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)或噻唑環(huán)，Ar1和Ar2各獨(dú)立地表示其芳香環(huán)上的任意的氫原子可被1至4個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基(其條件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基可被1至3個(gè)選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲?；?、C1-C6烷磺?；被驶?、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當(dāng)選擇羥基和羧基作為取代基時(shí)，它們可一起形成內(nèi)酯環(huán)))。
4．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，A是一個(gè)基團(tuán)，它與鄰近的碳碳雙鍵一起形成吡啶環(huán)。
5．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)皮素拮抗劑是6-乙氧羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二苯基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亞甲二氧苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨基甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶N-氧化物、(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲?；?5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺?；被驶?5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(4-異丙基苯磺?；被驶?5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-異丁基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-7-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-羥基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-甲氨基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥甲基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(3-噻吩基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲?；籽趸?4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺?；被驶籽趸?4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧羰基〕乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羥甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6RS,7SR)-2-乙氧甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環(huán)丙基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲基氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、6-羧基-5-羥基-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-2-羧基乙烯基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(Z)-(3-羥基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-(3-羥基-1-丙烯基)〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-〔(N-苯甲?；?-3-羥基丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-氧代-4,5-二氫呋喃氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-1,2-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊-1,2-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N-甲基-3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環(huán)丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基環(huán)丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧苯基)-7-〔2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-乙酰氧基甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-丙基甲基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環(huán)戊基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N,N-二乙基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N,N-二乙基氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羥基丁氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環(huán)戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b)〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-叔丁氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶)、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環(huán)己基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、或者它們的異構(gòu)的純化合物或可藥用的鹽。
6．如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述內(nèi)皮素拮抗劑是(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶和(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、或它們的異構(gòu)的純化合物。
7．如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述內(nèi)皮素拮抗劑是(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶或(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
8．預(yù)防和/或治療心力衰竭的藥學(xué)組合物,它含權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)的內(nèi)皮素拮抗劑或它們的可藥用的鹽和賦形劑載體。
9．預(yù)防和/或治療溫血?jiǎng)游镄牧λソ吆托氖覚C(jī)能障礙的方法,它包括對(duì)需要此類治療的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康南率鰞?nèi)皮素拮抗劑(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶；(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶；(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶；和(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環(huán)戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
10．如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
11．如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
12．如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述動(dòng)物是人。
13．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
14．如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
15．如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及用為內(nèi)皮素拮抗劑的化合物預(yù)防和/或治療心力衰竭。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1215335SQ97193645
公開日1999年4月28日 申請(qǐng)日期1997年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月4日
發(fā)明者小J·J·林奇, 沈幼棠 申請(qǐng)人:萬有制藥株式會(huì)社