專利名稱：抗心律失?；衔镌陬A(yù)防心肌梗塞后死亡中的應(yīng)用的制作方法
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本發(fā)明涉及抗心律失常化合物在預(yù)防心梗后死亡中的應(yīng)用。
本發(fā)明的主題尤其涉及具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物，特別是胺碘酮，或此類衍生物藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防近期發(fā)生心肌梗塞后的某些類型的死亡，特別是心源性死亡，尤其是心律失常所致的心源性死亡中的應(yīng)用。
急性心梗后的前6個月至12個月內(nèi)是心梗后死亡率最高的時間，可高達(dá)15％，之后死亡率降低回到慢性冠狀動脈疾病狀況下的死亡率水平。
本文中，用心輸出量代表的心肌損傷程度及心室心律失常被認(rèn)為是主要的危險因素。
因而，在發(fā)生心肌梗塞后一年內(nèi)很有必要給予預(yù)防心肌梗塞后死亡的藥物治療，盡管還需要對這種預(yù)防性治療的實(shí)際持續(xù)時間進(jìn)行討論。
但是，在發(fā)生心梗的患者身上進(jìn)行的大量研究證明，左室功能損害、心室心律失常及冠狀動脈疾病的程度這些相互獨(dú)立的疾病是總死亡率的罪魁禍?zhǔn)?，左室功能損傷是最重要的危險因素(心梗后心臟疾病研究綜合中心-新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。1983；309:331-336)(MulticenterPostinfaction Research Group-N.Engl.J.Med.1983；309:331-336)。
因此，盡管在過去的幾年里在心肌梗塞的治療上取得了重要的進(jìn)展，但反映在此階段心室心輸出量大幅度降低的心室功能大部受損的病人的預(yù)后仍相當(dāng)保守。
盡管心輸出量在正常心輸出量的40％以上的患者的預(yù)后要稍好一些，但心輸出量接近40％的臨界線時，預(yù)后會逐漸惡化。在這些病人中死亡常表現(xiàn)為猝死，其中大部分主要是由心室纖顫誘發(fā)的致命性室性心動過速造成的。
因此在這些病例中，試圖通過給予抗心律失常藥物來治療心律紊亂似乎是理所當(dāng)然的。不幸的是，特別在患心律失?；蚧甲笫倚妮敵隽拷档偷幕颊呱砩蠎?yīng)用廣泛使用的Ⅰ類抗心律失常藥物(Vaughan-Williams分類法)來降低心梗后死亡率的全部嘗試均告失敗(CAST研究報告-新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。1989；321:406-412)(The CAST Investigators-N.Engl.J.Med.1989；321:406-412)。
相反，這類抗心律失常藥物應(yīng)該加以禁用，因?yàn)樗鼈儾坏唤档托墓：蟮乃劳雎?，?shí)際上卻增加了猝死的人數(shù)，這可能是由于它們的致心律紊亂的作用。
繼這些觀察之后，絕大部分心臟病學(xué)家對心梗后應(yīng)用抗心律失常藥物來預(yù)防猝死的概念持懷疑甚至反對意見。
這種適應(yīng)癥中廣泛應(yīng)用的心律紊亂的重要校正劑胺碘酮可有效地抑制綜合性室性早搏及持續(xù)性室性心動過速，同時只表現(xiàn)輕微明顯的心肌收縮抑制作用及比Ⅰ類抗心律失常藥物低得多的致心律失常作用。
然而，胺碘酮的作用機(jī)制有別于其它的抗心律失常藥物延長動作電位的持續(xù)時間，延長心肌細(xì)胞的不應(yīng)期，據(jù)此將其歸入Vaughan-Williams Ⅲ類抗心律失常藥物。
在充分認(rèn)識到胺碘酮是那些常常對其它抗心律失常藥物產(chǎn)生耐藥的潛在致命性心律失常的有效藥物的同時，也對它在心梗后發(fā)生的死亡中的預(yù)防使用進(jìn)行了評價。
例如，L Ceremuzinski等(美國心臟衰竭學(xué)雜志。1992；20:1056-1062)(J.AM Coll.Cardiol.1992；20:1056-1062)觀察到，應(yīng)用胺碘酮200mg/日持續(xù)治療1年后同時禁用β-受體阻斷劑的高風(fēng)險患者的心梗后死亡率及室性心律失常均顯著下降，而在CAMIAT研究中(循環(huán)1991；84:550-557)(Circulation 1991；84:550-557)J.A.Cairns等觀察到，每天服用300～400mg胺碘酮有明顯降低病人，尤其是心梗后發(fā)生心室期外收縮病人的總死亡率或心源性死亡率的趨勢。
在BASIS研究中(J.AM.Coll.Cardiol.1990；16:1711-1718),J.Burkart等用了一年時間在患心律失常的心梗幸存者中研究胺碘酮(200mg/日)的作用。然而，所記錄到的胺磺酮的有效作用必須與該藥在左心室功能降低即心輸出量少于或等于40％的病人中的無效作用進(jìn)行權(quán)衡考慮。
因而，本研究的主要貢獻(xiàn)在于論證了胺碘酮對左心室功能尚存(心輸出量≥40％)的無癥狀的復(fù)雜心律失?；颊叽婊盥实姆e極作用。
因此，左心室心輸出量似乎比室性心律失常更能決定病人存活的預(yù)后情況，這與C.S.Chakko等的研究一致(美國心臟病雜志。1985；109:497-504)(Am.Heart J.1985；109:497-504)。
另外，臨床上在沒有患心肌梗塞的患者中所做的實(shí)驗(yàn)有時結(jié)果顯著不同。
例如，用胺碘酮在患心肌病、心室心律失常或心功能不全的病人中所做的小的預(yù)實(shí)驗(yàn)中得出的結(jié)果正好相反Neri等(Am.Heart J.1987；113:707-715)記錄到生存率提高，Cleland等(Br.Heart J.1987；58:572-582)報道猝死的發(fā)生率降低，而Nicklas等(Am.Heart J.1991；122:1016-1021)及Stewart等(Brit.Heart J.1989；61:459-460)觀察到生存率沒有任何改善。
同樣，在患有嚴(yán)重心功能不全的病人中進(jìn)行的另一個研究，即GESICA研究中H.C.Doval等(Lancet1994；344:493-498)發(fā)現(xiàn)胺碘酮以300mg/日的劑量服用兩年，可能使治療組的死亡率，不管是猝死還是漸進(jìn)性心功能不全導(dǎo)致的死亡，與對照組相比顯著降低。
最后，S.N.Singh等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志1995；333:77-82中發(fā)表了持續(xù)45個月的CHF-STAT臨床研究的結(jié)果，在此研究中他們用胺碘酮以300mg/日的劑量給患無癥狀性心律失常和缺血性或非缺血性中度心功能不全患者服用。
盡管證明這種化合物對抑制室性心律失常以及提高心室功能均有有效作用，但完全出乎意料的是，這一研究表明2年后胺碘酮不管對猝死還是對延長患有中度心功能不全患者的生存時間均無作用。
但是，胺碘酮展現(xiàn)出一種降低患有非缺血性心肌病(心輸出量≥40％)患者死亡率的趨勢。
G.Breithardt(N.Engl.J.Med.1995；333:121-122)和S.C.Hammill等(Heart 1996；75:6-7)已經(jīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述，試圖解釋最后兩個實(shí)驗(yàn)中顯然相互矛盾的結(jié)果。
這些作者指出這兩個研究之間最重要的區(qū)別在于所研究心臟疾病的實(shí)際屬性。
實(shí)際上，在CHF-STAT實(shí)驗(yàn)中絕大部分患者患有缺血性心肌病，而正好相反在GESICA研究中大部分患者患有非缺血性心肌病。
因此，由于這一原因CHF-STAT研究中的患者當(dāng)然使用胺碘酮無效。以上提到的BASIS研究中，在心輸出量＜40％的患者中觀察到的胺碘酮缺乏功效的趨勢可因此由這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。
因此，根據(jù)這些臨床資料，可以斷定心功能不全的潛在病因可能在確定胺碘酮的預(yù)防作用中占重要位置。
需要進(jìn)一步提到專利FR 2,626,176，此專利涉及一種用于治療冠狀血管機(jī)能不全由胺碘酮和至少一種血管舒張藥物及一種β-受體阻斷劑組成的藥物組合物。
根據(jù)此專利，與對照值相比分別服用胺碘酮和硝酸異山梨酯，不管是在第7天還是在1年時均不能降低死亡率；而在心梗早期及早聯(lián)合應(yīng)用硝酸異山梨酯和胺碘酮，之后繼續(xù)服用同種聯(lián)藥，認(rèn)為能降低心梗1年內(nèi)的死亡率。
不過，在此專利中沒有報告可能支持該結(jié)論的對比結(jié)果。
鑒于提出這種主張的發(fā)明者在其隨后的描述用于治療冠脈機(jī)能不全的相同組合物的專利申請WO 90/09176中再也沒提到這種主張，因此這種主張看來純粹是推測出的并且對此持有懷疑。
最后，在此應(yīng)提到專利申請WO 95/09625，此專利申請涉及應(yīng)用胺碘酮治療患有心功能不全患者，無論他們是否患有室性心律失常。胺碘酮可能與其他作用于心臟的藥物相聯(lián)合。
然而，在此專利申請中沒有提及左室功能不全是死亡原因的重要因素，因此在左室功能降低導(dǎo)致的這一單一危險因素存在時，完全不可能推測甚至預(yù)測應(yīng)用胺碘酮、胺碘酮聯(lián)合物其他作用于心臟的藥物的治療效果。
根據(jù)以上所有的結(jié)果，在某種程度上可以斷言，胺磺酮對預(yù)防心肌梗塞或其他類似疾病后患有心律失常及/或某些類型心功能不全患者死亡的療效能夠得以證實(shí)。
但是，當(dāng)把心輸出量降低導(dǎo)致的左室功能不全當(dāng)作唯一重要和致命性危險因素考慮時，迄今還沒有報道過或甚至發(fā)表過在心梗急性期及早使用胺碘酮對預(yù)防死亡，特別是心源性死亡，尤其是心律失常性死亡的任何作用。
然而，應(yīng)該提到由A.Munoz(Arch.Mal.Coeur 1991；94(Ⅱ):67-69)和J.A.Camm等(Am.J.Cardiol.1993；72:95F-98F)等發(fā)表的文章，文章中描述了一個評價胺碘酮作為藥物對心梗后實(shí)驗(yàn)期間患心室功能損害卻無心律失常的患者死亡的預(yù)防作用的臨床研究過程。
以上所提到的研究需要幾年的時間，目前沒有任何可以肯定或否定做為研究理論基礎(chǔ)的假說的結(jié)果發(fā)表。
因此，根據(jù)以上提到的全部研究可以得出，即使有時能夠得到對該抗心律失常藥物仍所知很少的特性形成簡單推測的令人驚異而又互不相同的結(jié)果，關(guān)于胺碘酮對不管是否心肌梗塞后時期處于危險期病人死亡的作用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法解釋。
但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)胺碘酮及其藥物上可接受的鹽在心梗后左室功能降低的患者，即患缺血性心肌病卻無心律紊亂癥狀的患者中能夠明顯預(yù)防某些類型的死亡特別是心源性死亡，尤其是心律失常所致的心源性死亡，并且比Ⅰ類抗心律失常藥物具有較少的致心律失常性作用。
所以，可以肯定在本發(fā)明的工作中第一次論證了應(yīng)用一種抗心律失常藥物，本文中指胺碘酮及其藥物上可接受的鹽，來預(yù)防具有嚴(yán)重危險因素卻無心律失常癥狀患者的心梗后心律失常導(dǎo)致的心源性死亡，特別是猝死的可能性。
所觀察到的心律失常導(dǎo)致的心源性死亡的減少，具體表現(xiàn)為心律失常性死亡的減少，特別是猝死病例的減少。
因此，本發(fā)明涉及作為活性組分的具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物，尤其是胺碘酮或dronedarone或其藥物上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽在制備用于降低心梗后患左室功能不全但無要求抗心律失常治療的心律紊亂患者的心源性死亡的藥物組合物中的用途。
在本發(fā)明中“具有抗心律失?；钚缘谋讲⑦秽苌铩笔侵高x自專利US 3,248,401、US 5,223,510和EP 338 746以及專利申請WO88/07996、WO 89/02892、WO 90/02743和WO 94/29289中所描述的苯并呋喃化合物的苯并呋喃衍生物。
在所有的化合物中，應(yīng)該提到專利如US5,223,510中描述的2-正丁基-3-〔4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲?！?5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或dronedarone及其藥物上可接受的鹽。
但是專利US 3,248,410中描述的胺碘酮及其藥物上可接受的鹽一般優(yōu)選作為具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物。
事實(shí)上，在本發(fā)明中“胺碘酮”是指堿形式的2-正丁基-3-(4-二乙氨基乙氧基苯甲酰)苯并呋喃或環(huán)糊精內(nèi)含復(fù)合物形式，它們的醚或酯。
具有抗心律失?；钚缘谋讲⑦秽苌锏幕钚源x產(chǎn)物的應(yīng)用也是本發(fā)明的一部分。例如專利FR 2,550,091中描述的2-正丁基-3-(4-乙基氨基乙氧基苯甲酰)-苯并呋喃或N-脫乙基胺碘酮及其藥物上可接受的鹽以及專利US 5,223,510中提到的2-正丁基-3-〔4-(3-正丁基氨基-丙氧基)苯甲?！?5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或N-脫丁基dronedarone及其藥物上可接受的鹽。
同樣，在本發(fā)明中“心源性死亡”包括任何心臟疾病所致的死亡(非心臟疾病所致的死亡以外的任何死亡)，尤其是指心律失常導(dǎo)致的心源性死亡。
“心律失常導(dǎo)致的心源性死亡”實(shí)際上是指由于任何一種心律失常所致的死亡，不管是猝死性還是非猝死性。這也就是說，不存在左室心功能不會惡化或休克的情況下新癥狀出現(xiàn)1小時內(nèi)或不到1小時發(fā)生的死亡，或看上去穩(wěn)定的患者在沒有見證人情況下的死亡或致命性心室纖顫(“不可復(fù)蘇的”)所致的死亡。
本發(fā)明中“心律失常導(dǎo)致的心源性死亡”這一短語也包含非致命性心臟停搏(去纖顫后“可復(fù)蘇的”)，也就是說引起心臟停搏的非致命性心律失常。
另外，“心律失常導(dǎo)致的心源性死亡”之一表達(dá)方式也包括更具體的“心律失常導(dǎo)致的心源性猝死”或“心律失常導(dǎo)致的猝死”或“猝死”，即不存在左室功能不全惡化的新癥狀出現(xiàn)后在1小時內(nèi)或不到1小時內(nèi)發(fā)生的死亡，或者患者沒有癥狀的意外死亡，或是沒有見證人情況下，心血管癥狀穩(wěn)定并且在24小時內(nèi)發(fā)現(xiàn)的死亡。
在此應(yīng)該詳細(xì)說明一下“心梗后患左室功能降低但無要求抗心律失常治療的心律紊亂的患者”這一術(shù)語，它的意思是指心肌梗塞后患左室功能降低的患者，也可能同時患無癥狀性心律紊亂，即此心律紊亂沒有病理學(xué)上的意義且不需抗心律失常的治療。
最后“左室功能降低”基本上是指由心輸出量≤40％反應(yīng)出的左室功能不足。
在一個由幾百個病人參加的實(shí)驗(yàn)中觀察到，胺碘酮優(yōu)選其鹽酸鹽在心梗急性期后每天服用達(dá)24個月不會產(chǎn)生任何不良作用，這在下文中會更加詳細(xì)地予以描述。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在某些特殊病例中，此抗心律失常藥物具有預(yù)防心源性死亡的趨勢。比如第一次患心梗期間心輸出量大于30％而小于或等于40％的患者，即從前沒有患過心肌梗塞的患者。
同樣，已經(jīng)證實(shí)至少在2年內(nèi)鹽酸胺磺酮能夠顯著降低、猝死性或非猝死性心律失常導(dǎo)致的心源性死亡，包括或不包括非致命性心臟停，因?yàn)橐呀?jīng)記錄到在2年內(nèi)這些類型的死亡率降低了28％至30％。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鹽酸胺碘酮也能相當(dāng)顯著地降低24個月內(nèi)的心律失常導(dǎo)致的猝死或猝死(24個月內(nèi)降低37％)。
在心輸出量大于30％小于或等于40％的患者中觀察到的預(yù)防性作用，已證明在左心室心輸出量嚴(yán)重受損，即心輸出量＜30％的患者中的作用更加強(qiáng)大。
為了應(yīng)用于治療，本發(fā)明中具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物一般均制成藥物組合物。
治療中這些藥物組合物可制成任何適用于使用的劑型，特別是經(jīng)口服、舌下含服、噴鼻、吸入、非腸道途徑、局部、皮膚或經(jīng)直腸途徑應(yīng)用的劑型。
一般經(jīng)常經(jīng)口服或非腸道途徑給藥，尤其是口服給藥。關(guān)于用藥單位，可以是口服的有刻紋或無刻紋的片劑、糖衣片劑、膠囊、明膠膠囊、粉劑、混懸液或糖漿，直腸用的栓劑，非腸道途徑使用的液體或經(jīng)皮膚使用的通常稱為“膏藥”的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物每用藥單位可能含有50至600mg，尤其是150至250mg有效成分/口服劑型；10至250mg活性成分/非腸道使用劑型；或50至200mg活性成分/皮膚劑型。
本藥物組合物可能主要制成含有50至500mg胺碘酮或dronodarone或其藥物上可接受的一種鹽的口服制劑，尤其是含有150至250mg胺碘酮或其藥物上可接受的一種鹽的口服組合物；或者含有50至150mg dronedarone或其藥物上可接受的一種鹽的口服組合物。
根據(jù)所選擇的給藥途徑，此藥物組合物可按常規(guī)由活性組份，如胺碘酮或dronedarone或其藥物上可接受的一種鹽與一種恰當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑或載體相結(jié)合制備而成，其中的賦形劑可能包括至少一種下列的成分乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、硅膠、多乙氧基醚、甘露糖醇、磷酸二氫鈉、蒸餾水、苯甲醇或甜味劑。
為了制備一種口服藥物組合物，活性成分可與所選擇的藥物賦形劑或載體混合，然后對其進(jìn)行干法或濕法制粒。
根據(jù)所用賦形劑的屬性，可按需要通過簡單混勻即可獲得能夠直接制成片劑的粉末，這種粉末或顆?？梢灾苯訉?dǎo)入膠囊或明膠膠囊，或最好通過壓縮將其制成藥片的核心。
舉例說明，經(jīng)制粒和壓縮以下成分，可制備成口服的含200mg鹽酸胺碘酮刻紋或不刻紋片劑形成的藥物組合物，成分如下例1鹽酸胺碘酮 200mg乳糖 96mg玉米淀粉 60mg聚乙烯吡咯烷酮 12mg無水硅膠 2.4mg硬脂酸鎂 4.6mg375mg例2
鹽酸胺碘酮 200mg乳糖71mg玉米淀粉66mg聚乙烯吡咯烷酮 6mg無水硅膠2.4mg硬脂酸鎂4.6mg350mg同樣，可以制備一種適用于口服的，尤其膠囊形式的含有106mg鹽酸dronedarone的藥物組合物例3鹽酸dronedarone 106mg(即100mg dronedarone堿)玉米淀粉138.5mg滑石50mg無水硅膠1.25mg硬脂的鎂2.5mg乳糖201.75mg500mg為非腸道給藥，也可制成含150mg鹽酸胺碘酮或10.6mg鹽酸dronedarone的藥物組合物，例如注射溶液劑型例4鹽酸胺碘酮 150mg多乙氧基醚80300mg苯甲醇 60mg注射用水sq 3ml例5鹽酸dronedarone 10.6mg(即10mg dronedarone堿)甘露醇 200mg無水磷酸二氫鈉 120mg
注射用水sqsq足量至。
根據(jù)本發(fā)明，在尋求對心梗后死亡的預(yù)防作用中，活性組份尤其是胺碘酮或其藥物可接受的鹽每天口服100至800mg，優(yōu)選是200至400mg。
對口服胺碘酮或其藥物上可接受的鹽具體情形中，保留大于400mg，例如400至800mg，尤其是600至800mg的日劑量用于短時間的治療，例如起始治療時需要大的負(fù)荷劑量的有效成份；而維持治療的用藥量典型為小于或等于400mg/日，例如200至300mg/日，尤其是200mg/日。
尤其可能使用以下用鹽酸胺碘酮作為活性組份，開始時使用負(fù)荷劑量，以后改用維持劑量的治療方案，即起始治療800mg/日或含鹽酸胺碘酮200mg/片的片劑4片治療2周時間，治療應(yīng)在心梗急性期后及早開始，例如在心梗的第5天。
維持治療400mg/日或含鹽酸胺碘酮200mg/片的片劑2片維持治療3至4個月，然后改成200mg鹽酸胺碘酮/日，至少服用12個月。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，具抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物或其藥物上可接受的一種鹽的應(yīng)用可與至少一種作用于心臟的其他藥物同時或相繼聯(lián)用以增強(qiáng)預(yù)期中的預(yù)防作用及/或治療潛在的心臟病。
因而，本發(fā)明的另一個主題涉及具有抗心律失?；钚缘谋讲⑦秽苌?，尤其是胺碘酮或dronedarone或其藥物上可接受的一種鹽在制備一種與至少一種作用于心臟的其他藥物同時或相繼聯(lián)用的藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于減少心梗后患左室功能減退但無要求抗心律失常治療的心律紊亂患者的心源性死亡。
根據(jù)這一變異方案，活性組份如胺碘酮、dronedarone或其藥物上可接受的一種鹽可與至少一種選自利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、鈣拮抗劑、強(qiáng)心劑、β-受體阻斷劑、硝基衍生物和維生素K拮抗劑的作用于心臟的其他藥物聯(lián)用。
通過非限定性例子，下文將提到與本發(fā)明的活性組份聯(lián)用的作用于心臟的其他藥物，這些藥物均以國際非專利名稱的形式出現(xiàn)。
因此，可以選擇·選自速尿、雙氫氯噻嗪、甲苯喹唑酮、氨氯吡脒和安體舒通的利尿劑，這些化合物的有效治療劑量為1至200mg/日，·選自巰甲丙脯酸、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利、西拉普利、培哚普利的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，這些化合物服用的有效治療劑量為2至150mg/日，·選自irbesartan、losartan、candesartan、valsatan、zolasartan、telminsartan、eprosartan的血管緊張素Ⅱ拮抗劑，這些化合物服用的有效治療劑量為1至200mg/日。但是irbesartan是優(yōu)選的血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
·選自硝苯地平、尼卡地平、拉西地平、非洛地平、氨氯地平、地爾硫和維拉帕米的鈣拮抗劑，這些化合物服用的有效治療劑量為1至500mg/日，·選自乙酰洋地黃毒甙、洋地黃毒甙及地高辛的強(qiáng)心劑，這些化合物服用的有效治療劑量為0.1至2mg/日，·選自噻嗎洛爾、阿替洛爾、吲哚洛爾、比索洛爾、醋丁洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾、特他洛爾、阿普洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、氧烯洛爾的β-受體阻斷劑，這些化合物服用的有效治療劑量為10至500mg/日，·選自尼可地爾、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯和三硝酸甘油酯的硝基衍生物，這些化合物服用的有效治療劑量為2至200mg/日，·選自華法令、醋硝香豆素和苯丙香豆素的維生素K拮抗劑，這些化合物的有效治療劑量為1至50mg/日。
與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或與血管緊張素Ⅱ拮抗劑的聯(lián)用是優(yōu)選的聯(lián)用方式。
但是，在由單一給藥單位代表的藥物同時聯(lián)用中，胺碘酮或其藥物上可接受的鹽并不是優(yōu)選的具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物，因?yàn)槠浒胨テ谂c那些聯(lián)用的作用于心臟的藥物相比特別長。
關(guān)于具抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽對心梗后死亡的預(yù)防作用已經(jīng)在一個根據(jù)左心室心輸出量將病人隨機(jī)分成兩個組的雙盲性多中心(三重雙盲方式)前瞻性的臨床研究中，用鹽酸胺碘酮得以證實(shí)。
這一持續(xù)了幾年時間的研究是在心肌梗塞后不久即患左室功能不全的高危險患者身上進(jìn)行的。此研究證明，在2年內(nèi)心源性死亡、同時伴有或不伴有導(dǎo)致心臟停搏的非致命心律失常的心律失常導(dǎo)致的心源性死亡及心律失常導(dǎo)致的猝死(猝死)均降低。
臨床研究Ⅰ病人的選擇在心梗后第5至21天的患者中進(jìn)行隨機(jī)選擇，在此期間內(nèi)，對實(shí)驗(yàn)中入選的兩種性別中的每一位患者根據(jù)下面合格和不合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選；標(biāo)準(zhǔn)如下合格標(biāo)準(zhǔn)1)患有心肌梗塞2)通過標(biāo)準(zhǔn)化放射性核素心室造形術(shù)檢查心輸出量小于或等于40％3)年齡大于18歲小于75歲對患者進(jìn)行24小時Holter跟蹤檢測，但結(jié)果不做參考。
不合格標(biāo)準(zhǔn)1)禁用胺碘酮者2)患者的特殊狀態(tài)，特別是育齡期的婦女，患有非心臟系統(tǒng)疾病或原先患有的疾病足以顯著縮短患者2年壽命或任何需三環(huán)抗抑郁藥、苯妥英、利多氟嗪、普尼拉明或長春胺進(jìn)行治療的狀態(tài)；3)在選入實(shí)驗(yàn)時需抗心律失常治療而非β-受體阻斷劑或洋地黃者4)對常規(guī)治療不起反應(yīng)的嚴(yán)重心絞痛5)對常規(guī)治療沒有反應(yīng)的嚴(yán)重心功能不全6)需要進(jìn)行心外科手術(shù)治療者。
根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)篩選出的1486名患者中，每一名患者均參加了實(shí)驗(yàn)，并在心梗后第5至21天內(nèi)被隨機(jī)分成兩組以接受鹽酸胺碘酮或安慰劑的治療。以心輸出量為基礎(chǔ)又對全體患者進(jìn)行了分組，即-心輸出量大于30％及等于或少于40％的797名患者為一組，下文中稱“Ⅰ”組；-心輸出量小于30％的689名患者做為另一組，下文中稱為“Ⅱ組”。Ⅱ?qū)嶒?yàn)持續(xù)時間及治療方案實(shí)驗(yàn)持續(xù)4年時間，由于收病人的時間超過3年，因此頭2年內(nèi)收入的患者治療了2年，最后一年收入的患者則治療到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。因此，治療的最低期限為1年。根據(jù)以下的治療方案，以雙盲設(shè)計用含有安慰劑或200mg鹽酸胺碘酮的藥片進(jìn)行治療a)負(fù)荷量800mg/日，即4片/日分兩次服用，持續(xù)2周。
b)維持量400mg/日，即從第3周開始2片/日分兩次口服，持續(xù)至3個月2周。
200mg/日，即1片/日，持續(xù)20個月。
同時也采用一種聯(lián)合用藥，即77％的患者同時服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；44％的患者同時服用β-受體阻斷劑；29％的患者同時服用維生素K拮抗劑；23％的病人同時服用地高辛；14％的患者同時服用鈣拮抗劑。
實(shí)驗(yàn)中Holter跟蹤檢測表明大約40％的患者每小時的室性早搏多于10個或有連續(xù)3個以上的早搏。Ⅲ結(jié)果存活率的差異性用Kaplan-Meyer方法進(jìn)行分析(若P≤0.05，差異有顯著性)通過比較·實(shí)驗(yàn)中的總死亡率，即由任何原因所致的死亡，不管是心源性死亡、非心源性死亡還是原因不明的死亡；·或總心源性死亡率，即由心臟疾病所致的死亡，在24個月的治療期間內(nèi)治療組的存活率與安慰劑之間沒有顯著性差異。但是，在這期間內(nèi)也沒觀察到胺碘酮引起的有害作用。另外在同一時間內(nèi)Ⅰ組與Ⅱ組的總死亡率未見顯著降低。但是，在前6個月(P=0.06)尤其是前3個月(P＜0.05)內(nèi)證實(shí)對Ⅰ組的總死亡率可能有早期預(yù)防作用。另外，先前患過一次或數(shù)次心肌梗塞的患者，24個月內(nèi)治療組與安慰劑組相比，總死亡率沒有顯著降低，但是對首次患心梗的患者，在相同的24個月內(nèi)(前3個月P＜0.05，前6個月P=0.06，及12個月P=0.07)可觀察到治療組有降低總死亡率的趨勢。
在此隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中獲得的其他結(jié)果參照


如下，其中a)所使用的縮寫詞具有以下的意義“PL”意思是“安慰劑”“Am”及“胺碘酮”意思是“鹽酸胺碘酮”“St.1”是指“Ⅰ組”“St.2”是指“Ⅱ組”“MI”是指“一次或數(shù)次以往的心?！薄皀oMI”是指“第一次心肌梗塞”“*”是指P＜0.05“**”意指P＜0.01b)圖1表明24個月內(nèi)Ⅰ組和Ⅱ組分別從心源性死亡中存活的患者數(shù)量。
結(jié)果表明，在24個月內(nèi)與安慰劑組相比鹽酸胺碘酮并沒有顯著降低Ⅰ組和Ⅱ組的心源性死亡率。但是，Ⅰ組在前6個月(前6個月P＜0.05)尤其是在前3個月(P＜0.01)內(nèi)證明鹽酸胺碘酮有早期預(yù)防作用。
c)圖2表明首次心梗后24個月內(nèi)從心源性死亡中存活的患者數(shù)量。
實(shí)驗(yàn)組內(nèi)有心梗病史患者在24個月內(nèi)的心源性死亡率與安慰劑組相比無顯著降低。另一方面，在同一期間內(nèi)觀察到實(shí)驗(yàn)組對無心梗病史患者的心源性死亡具有預(yù)防作用的趨向(P=0.06,24個月內(nèi))，而在3個月、6個月及12個月內(nèi)(P＜0.05，于3、6和12個月內(nèi))可觀察到實(shí)驗(yàn)組顯著降低此類型的死亡率。
d)圖3表明在24個月內(nèi)從心律失常導(dǎo)致的心源性死亡存活性的患者總數(shù)。
獲得的結(jié)果表明，與安慰劑組相比，實(shí)驗(yàn)組于3個月(P＜0.05)，6個月(P＜0.05)及12個月(P=0.052)時的心律失常導(dǎo)致的心源性死亡率顯著降低。比如，6個月時心律失常性心源性死亡率降低44％，24個月時降低30％。
e)圖4表明24個月內(nèi)Ⅰ組與Ⅱ組分別從心律失常性心源性死亡中存活的患者人數(shù)。
與安慰劑組相比，Ⅰ組在3個月(P＜0.05)和6個月(P=0.058)，Ⅱ組在24個月(P＜0.05)內(nèi)心律失常性心源性死亡均顯著降低。
因此，可觀察到實(shí)驗(yàn)組對心律失常性心源性死亡具有明顯的預(yù)防作用，對Ⅱ組的預(yù)防作用要比Ⅰ組的更顯著，即對左心室心輸出量相當(dāng)?shù)?＜30％)的患者具有明顯的預(yù)防作用。
f)圖5表明24個月內(nèi)從心律失常性猝死中存活的患者人數(shù)。
所獲得的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了與安慰劑組相比，心律失常性猝死死亡率顯著降低(3個月時P=0.05；6個月時P=0.057；12個月時P＜0.05；24個月時P＜0.05)。
另外，還記錄到如下的死亡率降低的百分比3個月時降低53％6個月時降低48％12個月時降低48％24個月時降低37％。
g)圖6表明24個月內(nèi)Ⅰ組和Ⅱ組中從心律失常性猝死中存活的患者人數(shù)。
與安慰劑組相比，在所討論的時間內(nèi)接受鹽酸胺碘酮治療的Ⅰ組和Ⅱ組其心律失常性猝死的死亡率均顯著降低。但Ⅱ組死亡率降低更加顯著(12及24個月內(nèi)P＜0.05)，即心輸出量明顯減少(＜30％)的患者的死亡率降低更加明顯。
h)圖7表明24個月內(nèi)不管是從心律失常性死亡或從非致命性心臟停搏中存活的患者人數(shù)。
這些結(jié)果證明，與安慰劑組相比24個月內(nèi)此種類型的死亡率顯著降低(3個月時P＜0.01；6個月、12個月及24個月時P＜0.05)。另外，還記錄到如下的死亡率降低的百分?jǐn)?shù)3個月降低59％
6個月降低45％12個月降低41％24個月降低28％ⅰ)圖8表明24個月內(nèi)Ⅰ組和Ⅱ組從心律失常性猝死或非致命性心臟停搏中存活的患者人數(shù)。
在24個月內(nèi)觀察到，Ⅱ組中用鹽酸胺碘酮治療有預(yù)防此種類型死亡的趨勢，而在Ⅰ組內(nèi)用鹽酸胺碘酮的治療組與安慰劑組相比，至少在12個月內(nèi)(3個月和6個月時P＜0.01,12個月時P＜0.05)此種類型的死亡率顯著降低。
權(quán)利要求
1．具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物或其藥物上可接受的一種鹽作為活性組分，在制備用于降低心梗后患左室心功能不全但無要求抗心律失常治療的心律紊亂患者的心源性死亡率的藥物組合物中的用途。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是dronedarone或其一種藥物上可接受的鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是脫乙基胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是N-脫丁基dronedarone。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的用途，其中藥物上可接受的鹽是鹽酸鹽。
7．鹽酸胺碘酮作為活性組分在制備用于降低心梗后患左室心功能不全但無要求抗心律失常治療的心律紊亂患者的心源性死亡率的藥物組合物中的用途。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的用途，其中藥物組合物用于降低心律失常導(dǎo)致的心源性死亡率。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的用途，其中藥物組合物用于降低包括非致命性心臟停博在內(nèi)的心律失常導(dǎo)致的心源性死亡率。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的用途，其中藥物組合物用于降低心律失常導(dǎo)致的猝死或猝死。
11．根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的用途，其中藥物組合物用于降低心輸出量≤40％的左室功能降低的患者的心源性死亡率。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中心輸出量大于30％而等于或小于40％。
13．根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中心輸出量＜30％。
14．根據(jù)權(quán)利要求1至13之一的用途，其中藥物組合物被制成適于口服、舌下含服、噴鼻、吸入、非腸道、局部、經(jīng)皮或直腸給藥的劑型。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中藥物組合物制成口服劑型。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中藥物組合物制成非腸道給藥劑型。
17．根據(jù)權(quán)利要求14或15的用途，其中經(jīng)口服途徑的藥物組合物含有50至600mg活性組分。
18．根據(jù)權(quán)利要求14或16的用途，其中非腸道途徑給藥的藥物組合物含10至250mg活性組分。
19．根據(jù)權(quán)利要求15或17的用途，其中口服用的藥物組合物日劑量為100至800mg的胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中口服用的藥物組合物日負(fù)荷劑量為400至800mg的胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
21．根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中口服的藥物組合物日維持劑量為200至300mg的胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中日維持劑量為200mg的胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
23．根據(jù)權(quán)利要求1至22之一的用途，其中該藥物組合物與至少一種作用于心臟的其他藥物同時或相繼聯(lián)用。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中作用于心臟的其他藥物選自利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、鈣拮抗劑、強(qiáng)心劑、β-受體阻斷劑、硝基衍生物或維生素K拮抗劑。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中·利尿劑選自速尿、雙氫氯噻嗪、甲苯喹唑酮、氨氯吡脒、安體舒通；·血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自巰甲丙脯酸、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利、西拉普利、培哚普劑；·血管緊張素Ⅱ拮抗劑選自irbesartan、losartan、candesartan、valsartan、zolasartan、telminsartan和eprosartan；·鈣拮抗劑選自硝苯地平、尼卡地平、拉西地平、非洛地平、氨氯地平、地爾硫和維拉帕米；·強(qiáng)心劑選自乙酰洋地黃毒甙、洋地黃毒甙和地高辛；·β-受體阻斷劑選自噻嗎洛爾、阿替洛爾、吲哚洛爾、比索洛爾、醋丁洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾、特他洛爾、阿普洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、氧烯洛爾；·硝基衍生物選自尼可地爾、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯和三硝酸甘油酯；·維生素K拮抗劑選自華法令、醋硝香豆素和苯丙香豆素。
26．根據(jù)權(quán)利要求23至25之一的用途，其中藥物組合物與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或與血管緊張素Ⅱ拮抗劑同時或相繼聯(lián)用。
27．根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中藥物組合物與irbesartan同時或相繼聯(lián)用。
28．根據(jù)權(quán)利要求23至27之一的用途，其中藥物組合物含胺碘酮或其一種藥物上可接受的鹽。
29．根據(jù)權(quán)利要求23至27之一的用途，其中的藥物組合物含有dronedarone或其一種藥物上可接受的鹽。
30．根據(jù)權(quán)利要求28或29的用途，其中藥物上可接受的鹽是鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明的主題涉及具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物,特別是胺碘酮或dronedarone,或此類衍生物藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低心梗后患左室功能減退而無要求抗心律失常治療的心律紊亂患者的心源性死亡率,特別是降低心律失常性心源性死亡和猝死的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61K45/06GK1213965SQ97193158
公開日1999年4月14日 申請日期1997年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月18日
發(fā)明者G·福蘭吉恩, A·莫諾茲 申請人:薩諾費(fèi)公司