專利名稱：任選取代的8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及新的任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物、它們的制備方法和含有它們的抗菌組合物。
喹啉羧酸及其抗菌作用已被披露，因此，這類物質中氧氟沙星、諾氟沙星、恩氟沙星和達諾氟沙星是活性化合物，它們被廣泛用于獸醫(yī)。然而它們的用途仍不能令人滿意。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物
其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結構式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3或-CH2COCH3的基團，其中R3表示甲基或乙基，或一般結構式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基(thioalkyl)、羧基烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧或硫。
式(Ⅰ)化合物可以外消旋體形式或作為對映體純化合物，和以它們可藥用的水合物和酸加成鹽，以及以它們的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽形式存在。
本發(fā)明涉及制備任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于根據需要在酸結合劑存在下使如下式(Ⅱ)的化合物
其中R1和Y具有上述含義，和X表示鹵素，尤其是氟或氯，與如下式(Ⅲ)的2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應，
其中R2具有上述定義。
如果需要，隨后斷裂羧酸酯。如果需要，其中R2表示氫的式(Ⅰ)化合物隨后N-烷基化、N-烯基化或N-?；?。
與該結構類型的已知代表性化合物相比較，本發(fā)明的化合物具有更強的抗菌作用，尤其對大腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、沙門氏菌和類菌質體。它們因此適用作人醫(yī)和獸醫(yī)的活性化合物。在通過治療的生物排泄后它們在土壤中的迅速降解是有利的。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結構式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團，其中R3表示甲基或乙基，或一般結構式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
尤其優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是如下化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結構式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團，其中R3表示甲基或乙基，或一般結構式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
如果，例如7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷用于制備式(Ⅰ)化合物，則反應過程可由如下反應式表示
式(Ⅰ)化合物還可以通過如下方法得到，其中在式(Ⅱ)化合物與2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應后，還使生成的產物進一步反應。因此，其中R2是基團-CH=CH=COOEt的式(Ⅰ)化合物可例如通過如下反應式得到
其中R1表示氫的式(Ⅰ)化合物可以已知的方法N-烷基化、N-烯基化或N-?；?。
對于N-烷基化反應，使用相應于基團R2的烷基鹵或氫氧化物或相應于R2的鏈烯基。
對于N-烯基化反應，使用相應于基團R2的炔基。
對于N-酰基化反應，使用相應于R2的酰鹵，尤其是酰氯，或酐。
可提及的烷基鹵是芐基氯、C1-3烷基碘、溴或氯、氯乙羧酸甲基或乙基酯和氯丙酮。
可提及的鏈烯基或炔基是丙炔基羧酸甲基或乙基酯、丙烯酸乙酯和丙烯腈；和可提及的?；u或酐是乙酰氯、新戊酰氯和N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸N-羧酸酐。
用烷基鹵的N-烷基化反應優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜或乙腈中進行。
可使用的酸結合劑是常用的無機和有機酸結合劑，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機胺。
反應溫度可在很大范圍內變化，反應通常在20-200℃，優(yōu)選50-150℃之間進行。
采用相應于基團R2的鏈烯基的N-烷基化反應和采用相應于基團R2的鏈炔基的N-烯基化反應優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、甲基乙二醇或二甘醇中進行。
反應溫度可在很大范圍內變化，通過反應在20-200℃，優(yōu)選50-180℃之間進行。
采用相應于基團R2的酰基鹵或酐的N-?；磻獌?yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷酮中進行。
反應在不存在酸結合劑下或在該試劑存在下進行。
可使用的酸結合劑是常規(guī)的無機和有機酸結合劑，例如三乙胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
反應溫度可在很大范圍內變化，通過反應在-10～200℃，優(yōu)選0-150℃之間進行。
用作起始物料的式(Ⅱ)化合物從US-P4990517是已知的或可通過已知方法制備?？商峒暗膶嵗?-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯因此式(Ⅱ)化合物可例如通過使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)的β-二甲基氨基丙烯酸酯反應，和使所得的式(Ⅵ)的產物與環(huán)丙胺反應得到式(Ⅶ)化合物，然后得到化合物(Ⅱ)而制備
在上述反應式中X表示鹵素，尤其是氟或氯，和
R6表示C1-4烷基，尤其是甲基或乙基，它任選地如對R1所述的那樣被取代。
還可以使式(Ⅳ)化合物直接與β-環(huán)丙基氨基丙烯酸酯反應
(式中，X和R6具有如下的定義)在這種情況下，例如其中X=F的式(Ⅳ)中間體產物可根據如下反應式制備
式(Ⅷ)的起始物料由DE3631906是已知的。
式(Ⅱ)化合物與其中化合物(Ⅲ)還可以以其鹽的形式例如鹽酸鹽使用的式(Ⅲ)化合物的反應優(yōu)選在稀釋劑，例如二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、環(huán)丁砜、乙腈、水和醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲基醚或吡啶中進行。也可以使用這些稀釋劑的混合物。
可以使用的酸結合劑是所有常用的無機和有機酸結合劑。它們包括，優(yōu)選地，堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機胺和脒?？删唧w提及的尤其合適的試劑是三乙胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
反應溫度可在很寬范圍內變化，通常反應在約0-200℃，優(yōu)選20-180℃之間進行。
反應可在常壓下進行，但也可以在加壓下進行。通常反應在1巴-100巴，優(yōu)選在1-10巴之間的壓力下進行。
在進行本發(fā)明的方法時，每摩爾化合物(Ⅱ)使用1-15摩爾，優(yōu)選1-6化合物(Ⅲ)。
在反應過程中，游離氨基可通過合適的氨基保護基團，例如叔丁氧基羰基保護，而當反應結束后，通過用合適的酸，例如鹽酸或三氟乙酸處理重新釋放(參見Houben-Weyl，《有機化學方法》，E4卷，144頁(1983)；和J.F.W.McOmie，《有機化學中的保護基團》(1973)，第43頁)。
本發(fā)明的酯還可以通過使基礎羧酸的堿金屬鹽與合適的鹵代烷基衍生物在溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或四甲基脲中在約0-100℃，優(yōu)選0-50℃的溫度下反應得到，其中所述鹽在N原子上可任選地被保護基團例如叔丁氧基羰基保護。
本發(fā)明的化合物的酸加成鹽以常規(guī)方法制備，例如將內銨鹽溶解在足夠量的含水酸中，用與水混溶的有機溶劑，例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀所述鹽。也可以在水或醇，例如乙二醇單乙基醚中加熱當量的內銨鹽和酸，然后蒸發(fā)混合物至干或在抽吸作用下過濾出沉淀的鹽。可藥用的鹽被理解為是例如鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、亞甲雙羥基酸、谷氨酸或天冬氨酸的鹽。此外，本發(fā)明的化合物還可結合到酸或堿離子交換劑上。
本發(fā)明的化合物的酸加成鹽還可以通過用足夠量的相應的酸水解其中R1是例如甲基或乙基的式(Ⅰ)的羧酸酯得到其中R1是氫的式(Ⅰ)的羧酸，并分離酸加成鹽而得到。
本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽通過例如將內銨鹽溶解在低于當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾出未溶解的內銨鹽和蒸發(fā)濾液至干制備。鈉、鉀或鈣鹽是可藥用的。相應的銀鹽通過使堿金屬或堿土金屬鹽與水溶性銀鹽例如硝酸銀反應制備。
本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽還可以通過用足夠量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液水解其中R1是例如甲基或乙基的式(Ⅰ)的羧酸酯和分離相應的堿金屬鹽或堿土金屬鹽而制備。
本發(fā)明的化合物具有有效的抗菌作用，在低毒性下顯示對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病菌，尤其是耐各種抗菌素，例如青霉素、頭孢菌素、糖苷、磺胺和四環(huán)素類的病菌的廣的抗菌譜。
這些有價值的性質確保它們在醫(yī)學和獸醫(yī)學中用作化學治療活性化合物，和用作無機和有機物質，尤其是所有類型的有機物質，例如聚合物、潤滑油、油漆、纖維、皮革、紙張和木材以及食物和水的防腐的物質。
本發(fā)明的化合物對非常廣泛的微生物是活性的。借助于這些化合物，可控制革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌和類細菌微生物和可預防、減輕和/或治愈由這些病原體產生的疾病。
本發(fā)明的化合物首先以對上述抗性病菌和類菌質體有增強的作用為特征。
本發(fā)明的化合物對被分類為對可比較物質不太敏感的細菌，尤其是對抗性葡萄球菌和大腸桿菌顯示了意外的增加作用。
本發(fā)明的化合物尤其對細菌和類細菌微生物有活性，因此它們尤其適用于人體醫(yī)學和獸醫(yī)學以預防和化學治療由這些病原體引起的局部和全身感染。
所述化合物還適用于殺死再生動物和蠕蟲。
本發(fā)明的化合物可以各種藥物制劑使用。可提及的優(yōu)選藥物制劑是片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、注射溶液、懸浮液和乳液和可口服的溶液、懸浮液和乳液，和糊劑、膏劑、凝膠、乳劑、洗劑、粉劑和噴霧劑。
活性化合物優(yōu)選適用于對抗在畜牧和動物繁殖中、在儲存、繁殖、動物園、實驗室和試驗動物和寵物中出現的細菌疾病，對溫血動物具有合適的毒性。它們對所有或個別生長階段，對抗性和正常敏感的菌株是活性的。通過對抗細菌疾病，減少了疾病、死亡情況和產量下降(例如產肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等)，由此通過使用活性化合物使得畜牧業(yè)可經濟和簡單。
儲存和繁殖動物包括哺乳動物，例如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔、黇鹿、馴鹿、軟毛獸，例如水貂、灰鼠和浣熊，和禽，例如雞、鵝、火雞、鴨、鴿子和作為寵物和在動物園中飼養(yǎng)的禽。它們還包括儲存和裝飾魚。
實驗和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
通常每千克體重每天給藥約0.5-50mg，優(yōu)選1-20mg活性化合物被證實對獲得有效的結果是有利的。
活性化合物還可與食物或飲用水一起向動物給藥。
飼料和食物含有與合適的可食用的物質結合的0.01-100ppm，優(yōu)選0.5-50ppm活性化合物。
該飼料和食物可同時用于治療和預防用途。
該飼料和食物通過將濃縮物或預混合物與常規(guī)飼料混合制備，所述濃縮物或預混合物含有按重量計0.5-30％，優(yōu)選1-20％的活性化合物和與其混合的可食用的有機或無機載體?？墒秤玫妮d體是例如玉米粉或玉米和大豆粉或無機鹽，它優(yōu)選含有少量的可食用的灰塵預防油，例如玉米油或大豆油。由此得到的預混合物可以喂給動物之前加入完全的飼料中。
本發(fā)明的化合物的最少抑制濃度(MIC)通過使用Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)的系列稀釋方法測定。對于每種試驗物質，制備一系列瓊脂板，它含有在每種情況下通過兩倍稀釋下降的活性化合物的濃度。瓊脂板用Multipoint接種器(Denley)接種，使用病原體的過夜培養(yǎng)物接種，所述接種物被預選稀釋使得每個接種位置含有約104菌落形成顆粒。接種的瓊脂板在37℃培養(yǎng)，在約20小時后讀出病菌生長。MIC值(μg/ml)表示用肉眼不能檢測到生長的最低活性化合物濃度。類菌質體的MIC值在培養(yǎng)5-7天后用顯微鏡記錄。
與用作參考化合物的恩氟沙星相比較，本發(fā)明的化合物的MIC值列于如下表中。
表1MIC值(μg/ml)
在狗的血清動力學研究中說明了與參考化合物恩氟沙星相比較，本發(fā)明的實施例1的物質的改善的藥物動力學性質。在每次6只警犬的情況下，物質以每千克體重5mg的劑量試驗。以簡單交叉方式使用靜脈內(i.v.)，肌內(i.m.)和口服方式給藥。這可說明用本發(fā)明的實施例1的物質以所有方式給藥獲得了較高血清濃度峰值(Cmax)、較長半衰期(t1/2)和較長保留時間(MRT)，于是在生物中可得到較大量的物質(血清含量曲線下的面積，AUC0-24)。
表2藥物動力學數據
通過以150ppm的劑量向體重20千克的小豬喂食而說明與恩氟沙星相比本發(fā)明的實施例1的化合物的改善的消費接受性。動物拒絕食用含有劑量僅為50ppm的恩氟沙星的食物，而在15分鐘內，本發(fā)明的物質被吃得到不留任何殘渣。
活性化合物的制備實施例1
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在室溫下將600mg(2.25mmol)7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與312mg(2.47mmol)(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和504mg(4.50mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)在6.6ml二甲基甲酰胺和6.6ml乙腈的混合物中攪拌過夜。真空除去所有的揮發(fā)組分，將殘余物溶解在水中，用稀鹽酸將得到的溶液調節(jié)到pH7，通過吸濾過濾出形成的沉淀，濾液用二氯甲烷提取，合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。
收率650mg(73％)熔點246-248℃(分解)。
實施例28-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽在60℃將5.00g(12.6mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在95ml的4N鹽酸/二噁烷(1∶1)中攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，殘余物在乙醇中重結晶。
收率4.45g(理論值的82％)熔點280℃(分解)。
實施例38-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽將250mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在2ml水中，加入一當量的甲磺酸。溶液在室溫下攪拌30分鐘，傾入20ml乙醇中。通過吸濾過濾出形成的沉淀并干燥。
收率201mg(理論值的65％)熔點118-124℃。
實施例48-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲苯磺酸鹽將250mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在2ml水中，加入一當量的甲苯磺酸。溶液在室溫下攪拌30分鐘，傾入20ml乙醇中。通過吸濾過濾出形成的沉淀并干燥。
收率309mg(理論值的86％)熔點222-230℃。
實施例58-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸三氟乙酸鹽將200mg(0.50mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸懸浮在3ml乙醇中，加入一當量的三氟乙酸。將形成的溶液回流加熱30分鐘，然后冷卻。通過吸濾過濾出形成的沉淀用乙醚洗滌。
收率208mg(理論值的81％)熔點170-178℃。
實施例6
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將400mg(1.01mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1.03ml(10.1mmol)丙炔酸乙酯在120℃在7.5ml甲基乙二醇中攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物與水攪拌，通過吸濾過濾。得到的粗產物在乙醇中重結晶。
收率302mg(理論值的61％)熔點180-182℃。
實施例7
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將100mg(0.25mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、59mg(0.30mmol)4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-酮和30mg碳酸氫鉀在140℃在2ml二甲基甲酰胺中加熱30分鐘。真空濃縮反應混合物，殘余物溶解在二氯甲烷中，混合物用水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的殘余物與水一起攪拌，通過吸濾過濾并干燥。
收率99mg(理論值的77％)熔點175℃(分解)。
實施例8
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(3-氧代-丁基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將300mg(0.76mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和0.63ml(7.6mmol)甲基乙烯基酮在5ml甲基乙二醇中回流加熱2小時。真空濃縮反應混合物,殘余物與水一起攪拌，通過吸濾過濾。
收率245mg(理論值的69％)熔點158-160℃。
實施例9
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-氰基乙基)-2,8-二氮雜二雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將400mg(1.01mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1.03ml(10.1mmol)乙腈在7.5ml甲基乙二醇中在120℃加熱1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物與水一起攪拌，通過吸濾過濾。得到的粗產物用乙醇重結晶。
收率136mg(理論值的91％)熔點250℃。
實施例10
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-氧代丙基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸類似于實施例7通過與氯丙酮反應得到標題化合物。
熔點74-75℃。
實施例11
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-(2-乙氧基羰基乙基)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸類似于實施例8通過與丙烯酸乙酯反應得到標題化合物。
熔點148-150℃。
實施例12
8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-丙氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽250mg(0.63mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、150mg(0.69mmol)N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸-N-羧酸酐和12.5mgN,N-二甲基氨基吡啶溶解在7.5ml二甲基甲酰胺中。將溶液在室溫下攪拌3小時，然后真空濃縮。向殘余物中加入20ml 4N鹽酸/二惡烷(1∶1)，混合物在60℃加熱3小時。真空濃縮反應混合物，將得到的殘余物在乙腈中重結晶。
收率164mg(理論值的52％)熔點245℃(分解)實施例138-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((R)-丙氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實施例12，通過與N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸N-羧酸酐反應得到標題化合物。
熔點213℃(分解)實施例148-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-纈氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實施例12，通過與N-叔丁氧基羰基-L-纈氨酸N-羧酸酐反應得到標題化合物。
熔點255℃(分解)實施例158-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-苯丙氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實施例12，通過與N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸N-羧酸酐反應得到標題化合物。
熔點230℃(分解)實施例168-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2-((S)-亮氨?；?-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽類似于實施例12，通過與N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸N-羧酸酐反應得到標題化合物。
熔點270-274℃(分解)實施例178-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯
在室溫下將200mg(0.625mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯、86mg(0.683mmol)(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和150mg(1.34mmol)1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在6ml乙腈中攪拌48小時。隨后蒸發(fā)混合物，殘余物在15ml氯仿和20ml飽和碳酸鈉溶液之間分配。分離有機相，水相再次用氯仿提取，在用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)合并的提取物。為了純化，殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/乙醇/25％氨水溶液洗脫。
收率140mg熔點231℃(分解)。
實施例188-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
將14.32g(45mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、6.31g(50mmol)(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷和10.22g(101mmol)三乙胺在270ml乙腈中沸騰回流4小時。將反應混合物在室溫下靜置幾小時，通過吸濾過濾出結晶的固體，用乙腈漂洗并干燥。得到15.6g米色固體(理論值的82％)。
熔點209-210℃實施例198-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鈉
將2.12g(5mmol)8-氰基-1-環(huán)丙基-7-[(1S,6S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和0.21g(5.2mmol)氫氧化鈉在10ml乙醇中回流加熱2小時。真空汽提大部分乙醇，殘余物中加入己烷，通過吸濾濾出生成的固體并干燥。得到2.07g米色固體(理論值的98.9％)。
熔點235℃(分解)實施例208-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯步驟a3-溴-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯
在用冰冷卻下，將772g 3-溴-2,4,5-三氟-苯甲酰基氟滴加至1460ml甲醇和340g三乙胺中。混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮反應混合物，將得到的殘余物溶解在水和二氯甲烷中。再次用二氯甲烷提取水。有機相用碳酸鈉干燥，真空濃縮。真空蒸餾得到的殘余物。
收率752.4g；熔點122℃/20mbar步驟b3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯
將269g 3-溴-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯、108g氰化銅(Ⅰ)和400ml二甲基甲酰胺回流加熱5小時。真空蒸餾出所有揮發(fā)組分。分餾生成的混合物得到133g標題化合物。
熔點88-89℃/0.01mbar。
步驟c3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸
將156g 960ml 3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸在960ml冰醋酸、140ml水和69ml濃硫酸的混合物中的溶液回流加熱8小時。蒸餾出乙酸，用水處理生成的殘余物。通過吸濾過濾出沉淀物，用水洗滌和干燥。
收率118.6g白色固體。
熔點187-190℃。
步驟d3-氰基-2,4,5-三氟苯甲?；?
在室溫下將111g 3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酸、84g草酰氯和幾滴二甲基甲酰胺在930ml無水二氯甲烷中攪拌5小時。通過蒸發(fā)濃縮反應混合物，真空蒸餾殘余物。
收率117.6g黃色油狀物。
步驟e2-(3-氰基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯
在50-55℃溫度之間將55g 3-氰基-2,4,5-三氟苯甲?；仍?0ml甲苯中的溶液滴加至36.5g 3-二甲基氨基丙烯酸乙酸和26.5g三乙胺在140ml甲苯中的溶液中。在50℃攪拌2小時后，真空濃縮反應混合物。粗產物無需純化用于下一步驟。
步驟f2-(3-氰基-2,4,5-三氟苯甲?；?-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯
在20℃將30g冰醋酸滴加至步驟e的粗產物。然后滴加15.75g環(huán)丙胺在30ml甲苯中的溶液。將反應混合物在30℃攪拌1小時。在加入200ml水后攪拌混合物15分鐘。分離出有機相，用100ml水提取，用碳酸鈉干燥并真空濃縮。粗產物無需純化用于下一步驟。
步驟g8-氰基-1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
在室溫下將步驟f的粗產物、27.6g碳酸鉀和80ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌16小時。將反應混合物傾入750ml冰/水中，通過吸濾過濾出沉淀，用80ml冷甲醇洗滌并干燥。
收率47g標題化合物熔點209-211℃。
權利要求
1．通式(Ⅰ)的任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物
其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結構式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3或-CH2COCH3的基團，其中R3表示甲基或乙基，或一般結構式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基、羧基烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧或硫。
2．制備任選取代的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于根據需要在酸結合劑存在下使如下式(Ⅱ)的化合物
其中R1和Y具有如權利要求1中給出的含義，和X表示鹵素，尤其是氟或氯，與如下式(Ⅲ)的2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷反應，
其中R2具有上述定義，如果需要，隨后斷裂羧酸酯；如果需要，其中R2表示氫的式(Ⅰ)化合物隨后N-烷基化、N-鏈烯基化或N-?；?。
3．權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基，它任選地被羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、芐基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結構式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團，其中R3表示甲基或乙基，或一般結構式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
4．權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，R2表示氫、甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、具有結構式-CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基團，其中R3表示甲基或乙基，或一般結構式為R4-(NH-CHR5-CO)n-的基團，其中R4表示氫、C1-C3烷基或基團-COO-叔丁基，R5表示氫、C1-C4烷基、羥基烷基、氨基烷基、硫代烷基或芐基，n是1或2，和Y是氧，以及它們的可藥用的水合物和酸加成鹽，以及基礎羧酸化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和鈲鹽。
5．8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸及其酯。
6．含有權利要求1的式(Ⅰ)化合物的藥物。
7．權利要求1的式(Ⅰ)化合物在制備藥物中的用途。
8．權利要求1的式(Ⅰ)化合物在抗菌組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的任選取代的8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(2,8－二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氫－4－氧代－3－喹啉羧酸及其衍生物:其中R
文檔編號A61K31/44GK1211984SQ97192523
公開日1999年3月24日 申請日期1997年2月12日 優(yōu)先權日1996年2月23日
發(fā)明者S·巴特爾, T·杰特施, T·希姆勒, H·G·拉斯特, W·哈倫巴赫, E·黑仁, F·皮爾羅, M·謝爾, M·斯特格曼, H·P·斯圖普, H·G·維茨斯泰恩 申請人:拜爾公司