專利名稱：大環(huán)金屬配合物羧酸,其用途及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在權(quán)利要求書中表征的主題，即新型大環(huán)金屬配合物羧酸、其用途以及制備方法。
以下1-23頁引自未公布的申請(qǐng)PCT/EP96/02671，作為現(xiàn)有技術(shù)在現(xiàn)代臨床造影技術(shù)核自旋斷層掃描(MRI)和電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)中所使用的造影劑[Magnevist(R)、Pro Hance(R)、Ulrtavist(R)和Omniscan(R)]分散在身體的整個(gè)細(xì)胞外空間(血管內(nèi)空間和組織間隙)中。該分散空間包括了約20％的身體體積。
由于相對(duì)于局部分散空間存在很特殊的位置，細(xì)胞外MRI造影劑首先在臨床上成功地應(yīng)用于腦和脊髓疾病的診斷中。在腦和脊髓中，在正常組織中的細(xì)胞外造影劑由于血腦屏障不能離開血管內(nèi)空間。在血腦屏障破裂的病理過程(如惡性腫瘤、發(fā)炎、脫髓鞘病等)中，在腦內(nèi)形成對(duì)這些細(xì)胞外造影劑血管通透性增加的區(qū)域(SchmiedI等人，星狀細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)瘤中血腦屏障通透性的MRI小分子量和大分子量造影劑的應(yīng)用(MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in AstrocyticGliomasApplication of Small and Large Molecular Weight ContrastMedia)，Magn.Reson.Med.22288，1991)。利用血管通透性異常，相對(duì)正常組織有高造影強(qiáng)度的組織被鑒定為病變組織。
而在腦和脊髓之外，根本不存在上述造影劑的通透性屏障(Canty等人，非離子造影劑對(duì)心肌血管外空間的首過進(jìn)入。對(duì)放射造影估計(jì)通過時(shí)間和血液體積的作用(First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agentinto the Myocardial Extravascular Space.Effects on Radiographic Estimateof Transit Time and Blood Volume)，Circulation 842071，1991)。因此，造影劑的濃集不再依賴于血管通透性，而僅依賴于相應(yīng)組織中細(xì)胞外空間的大小。使用這樣的造影劑不可能將血管與其周圍的間隙空間區(qū)分開來。
特別對(duì)血管造影，需要一種只分散于血管內(nèi)(血管空間)的造影劑。借助于核自旋斷層掃描，使用這樣的滯留在血液中的造影劑使血流量充分的組織和血流量不充分的組織的劃分成為了可能，從而可用于局部缺血的診斷。如果使用血管造影劑，基于其缺血性也可使梗塞組織與周圍正常組織或局部缺血組織劃分開。如果例如可用于心肌梗塞和局部缺血的區(qū)分，這一點(diǎn)是十分重要的。
現(xiàn)今大多數(shù)被懷疑有心血管疾病的病人(在西方發(fā)達(dá)國家為死亡率最高的疾病)不得不接受侵入性診斷檢查。在當(dāng)代血管造影術(shù)中，多借助含碘造影劑的放射診斷學(xué)。這些檢查有多種缺點(diǎn)有受放射性照射的危險(xiǎn)，應(yīng)用困難并會(huì)造成緊張，對(duì)比于NMR造影劑所用含碘造影劑的高得多的濃度更具有這些缺點(diǎn)。
因而需要可標(biāo)記血管空間的NMR造影劑(滯留在血液中的造影劑)。這些化合物的顯著特征在于相容性好并且效能高(顯著增加MRI信號(hào)強(qiáng)度)。
到目前為止，可使用鍵合于大分子或生物分子上的配合物來解決至少該問題的一部分，但其成功性僅局限在有限的程度上。
如在歐洲專利申請(qǐng)No.0 088 695和No.0 150 844中，所描述的配合物中的順磁中心數(shù)目不足以取得令人滿意的造影結(jié)果。
如果通過在生物大分子上重復(fù)引入配合物單元使所需金屬離子數(shù)增加，則會(huì)對(duì)生物分子的親合力和/或特異性造成不能容許的損害[J.Nucl.Med.24，1158(1983)]。
通常大分子可適于作血管造影術(shù)的造影劑。但是對(duì)老鼠靜脈注射24小時(shí)后，白蛋白-GdDTPA(Radiology1987；162205)例如在肺組織中的濃度差不多為劑量的30％。另外，在24小時(shí)中僅有20％的劑量被消除。
大分子聚賴氨酸-GdDTPA(歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 233 619)也被證明適于用作滯留在血液中的造影劑。但是由于其制造方法的局限性，該化合物包含大小不同分子的混合物。在鼠的排泄實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這些大分子通過腎小球過不被改變地由腎中排泄。由于合成方法的局限性，聚賴氨酸-GdDTPA也可能含有大到當(dāng)腎小球過濾時(shí)不能穿過腎毛細(xì)血管的大分子，從而存留于體內(nèi)。
另外，也有基于碳水化合物如葡聚糖的大分子的造影劑的報(bào)道(歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 326 226)。這類化合物的缺點(diǎn)在于僅能攜帶約5％的信號(hào)增強(qiáng)順磁陽離子。
由于不具有上述聚合物的大小和分子量上的多樣性，歐洲專利申請(qǐng)No.0 430 863中描述的聚合物向滯留在血液中的造影劑方向邁進(jìn)了一步?？紤]到完全消除、相容性、和/或效能方面，仍需對(duì)它們作進(jìn)一步的改進(jìn)。
如PCT/EP96/02671所述，已發(fā)現(xiàn)一類十分適于用作NMR和放射診斷試劑而不具有上述缺點(diǎn)的配合物，該類配合物包含含氮的具有配體的級(jí)聯(lián)聚合物，至少16個(gè)原子序數(shù)為20-29、39、42、44或57-83的某種元素的離子，以及任選的無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子，而且任選地包含?；陌被?br> 上述專利申請(qǐng)中所述的配合級(jí)聯(lián)聚合物可用通式(I)表示A-{X-[Y-(Z-(W-Kw)z)y]x}a(I)其中A代表基本分枝數(shù)為a的含氮級(jí)聯(lián)母核，X和Y相互獨(dú)立地代表直接鍵聯(lián)或者分枝數(shù)為x或y的級(jí)聯(lián)伸長單元，Z和W相互獨(dú)立地代表分枝數(shù)為z或w的級(jí)聯(lián)伸長單元，K代表配合劑的基團(tuán)，a代表2-12的數(shù)，x、y、z和w相互獨(dú)立地代表1-4的數(shù)，條件是至少有兩個(gè)級(jí)聯(lián)伸長單元不相同，而且用16≤a·x·y·z·w≤64限定分枝的數(shù)量。
下列結(jié)構(gòu)適用于級(jí)聯(lián)母核A氮原子，
其中m和n為1至10的數(shù)，p為0至10的數(shù)，U1代表Q1或E，U2代表Q2或E，其中E指基團(tuán)
其中o為1至6的數(shù)，Q1代表氫原子或Q2，以及Q2代表直接鍵聯(lián)，M代表C1-C10亞烷基鏈，其任選地插有1至3個(gè)氧原子和/或任選地用1至2個(gè)氧基取代，Ro代表分枝或不分枝的C1-C10烷基、硝基、氨基、羧基或
其中Q2的個(gè)數(shù)等于基本分枝數(shù)a。
氮原子為最簡(jiǎn)單的級(jí)聯(lián)母核，其三個(gè)鍵(基本分枝數(shù)a＝3)在第一“內(nèi)層”(級(jí)1)被三個(gè)級(jí)聯(lián)伸長單元X或Y(如果X代表一個(gè)直接鍵聯(lián))或Z(如果X和Y各代表一個(gè)直接鍵聯(lián))取代，換句話說基本級(jí)聯(lián)起始物氨A(H)a＝NH3的三個(gè)氫原子被三個(gè)級(jí)聯(lián)伸長單元X或Y或Z取代。此時(shí)級(jí)聯(lián)母核A中Q2的個(gè)數(shù)等于基本分枝數(shù)a。
級(jí)聯(lián)伸長單元X、Y、Z和W包含-NQ1Q2基團(tuán)，其中Q1指氫原子或Q2，而Q2指一個(gè)直接鍵聯(lián)。各級(jí)聯(lián)伸長單元(如X)中包含的Q2的個(gè)數(shù)等于該單元的分枝數(shù)(如在X中為x)。所有分枝數(shù)a·x·y·z·w的積表示鍵合于級(jí)聯(lián)聚合物中的配合劑基團(tuán)K的個(gè)數(shù)。本發(fā)明的聚合物分子中至少含16個(gè)，至多含64個(gè)K基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)可鍵合1至最多3個(gè)(對(duì)于二價(jià)離子)離子，優(yōu)選為與一個(gè)上述原子序數(shù)的元素的離子鍵合。
最后一級(jí)，即鍵合有配合劑基團(tuán)K的級(jí)聯(lián)伸長單元W用NH基(-NQ1Q2，其中Q1指氫原子，而Q2＝直接鍵聯(lián))與K鍵合，而上一級(jí)級(jí)聯(lián)伸長單元可用NHQ2基(如用?；磻?yīng))和NQ2Q2基(如用烷基化反應(yīng))相互聯(lián)接。
該級(jí)聯(lián)聚合物的配合物最大為10級(jí)(即級(jí)聯(lián)伸長單元X、Y和Z也可以不只是一個(gè)地存在于分子中)，但優(yōu)選為2至4級(jí)，分子中至少有兩個(gè)級(jí)聯(lián)伸長單元是不同的。
如果m為1至3，特別優(yōu)選為1，n為1至3，特別優(yōu)選為1，p為0至3，特別優(yōu)選為1，o為1，M為-CH2、-CO或-CH2CO基團(tuán)，并且Ro為-CH2NU1U2、CH3或NO2基團(tuán)，則上述通式所描述的級(jí)聯(lián)母核為優(yōu)選級(jí)聯(lián)母核A。
作為更優(yōu)選的級(jí)聯(lián)起始物A(H)a，此處可列出如
(在括號(hào)中，對(duì)于基本分枝數(shù)a在構(gòu)建下一級(jí)時(shí)有單或雙取代的情況)三(氨乙基)胺 (a＝6或3)；三(氨丙基)胺 (a＝6或3)；二亞乙基三胺 (a＝5或3)；三亞乙基四胺 (a＝6或4)；四亞乙基五胺 (a＝7或5)；1，3，5-三(氨甲基)苯 (a＝6或3)；均苯三甲酸三酰胺 (a＝6或3)；1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷 (a＝3)；1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(a＝4)；1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五烷(a＝5)；1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(a＝4)；1，4，7，10，13，16-六氮雜環(huán)十八烷(a＝6)；1，4，7，10，13，16，19，22，25，28-十氮雜環(huán)三十烷 (a＝10)；四(氨甲基)甲烷(a＝8或4)；1，1，1-三(氨甲基)乙烷(a＝6或3)；三(氨丙基)-硝基甲烷 (a＝6或3)；2，4，6-三氨基-1，3，5-三嗪 (a＝6或3)；1，3，5，7-金剛烷四羧酸酰胺 (a＝8或4)；3，3’，5，5’-二苯醚-四羧酸酰胺 (a＝8或4)；1，2-雙[苯氧乙烷]-3’，3”，5’，5”-四羧酸酰胺(a＝8或4)；1，4，7，10，13，16，21，24-八氮雜二環(huán)[8.8.8]二十六烷 (a＝6)。
對(duì)此要指出的是，級(jí)聯(lián)母核A的定義以及由此對(duì)級(jí)聯(lián)母核和第一級(jí)聯(lián)伸長單元的區(qū)分只有純粹形式上的意義，因而與所需級(jí)聯(lián)聚合物配合物的實(shí)際合成不相關(guān)。因此，如實(shí)施例4中使用的三(氨乙基)胺本身可被看為級(jí)聯(lián)母核A(對(duì)比于通式，首先被表示為A，其中m＝n＝p＝1，U1＝E，o為1，并且U1＝U2＝Q2)，但氮原子也可被看作為級(jí)聯(lián)母核(＝級(jí)聯(lián)母核A)，其第一級(jí)有三個(gè)級(jí)聯(lián)伸長單元
(對(duì)比于E的定義)。用E
分別確定級(jí)聯(lián)伸長單元X、Y、Z和W，其中U1代表Q1或EU2代表Q2或E，其中E指基團(tuán)
其中o為值為1至6的數(shù)，Q1代表氫原子或Q2，Q2代表直接鍵聯(lián)，U3代表C1-C20亞烷基鏈，其任選地可插有1至10個(gè)氧原子和/或1至2個(gè)-N(CO)q-R2基，1至2個(gè)亞苯基和/或1至2個(gè)亞苯氧基和/或任選地被1至2個(gè)氧基、硫基、羧基、C1-C5烷羧基、C1-C5烷氧基、羥基、C1-C5烷基取代，其中q為值為0或1的數(shù)，并且R2代表氫原子、甲基或乙基，任選地被1-2個(gè)羥基或1個(gè)羧基取代，L代表氫原子或基團(tuán)
V代表次甲基
如果同時(shí)U4為直接鍵聯(lián)或基團(tuán)M，并且U5具有U3含義的一種，或者V代表基團(tuán)
如果同時(shí)U4和U5相同，并且為直接鍵聯(lián)或基團(tuán)M。
優(yōu)選的級(jí)聯(lián)伸長單元X、Y、Z和W為上述通式所提到的，基團(tuán)U3代表-CO-、-COCH2OCH2CO-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CONHC6H4-、-COCH2CH2CO-、-COCH2-CH2CH2CO-、-COCH2CH2CH2CH2CO-，基團(tuán)U4代表聯(lián)接-CH2CO-的直接鍵聯(lián)，基團(tuán)U5代表聯(lián)接-(CH2)4-、-CH2CO-、-CH(COOH)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2C6H4-、CH2-C6H4OCH2CH2-的直接鍵聯(lián)，基團(tuán)E代表基團(tuán)
可摘入下列級(jí)聯(lián)伸長單元X、Y、Z和W的例子-CH2CH2NH-；-CH2CH2N＜；-COCH(NH-)(CH2)4NH-；-COCH(N＜)(CH2)4N＜；-COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2OCH2CON(CH2CH2N＜)2；-COCH2N(CH2CH2NH-)2；-COCH2N(CH2CH2N＜)2；-COCH2NH-；-COCH2N＜；-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2；-COCH2CH2CON(CH2CH2N＜)2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N＜)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N＜)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2；-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N＜)2]2；-COCH(NH-)CH(COOH)NH-；-COCH(N＜)CH(COOH)N＜；
配合劑基團(tuán)K用通式IA表示
其中R1各自獨(dú)立地代表氫原子或原子序數(shù)為20-29、39、42-44或57-83的元素的金屬離子當(dāng)量，R2代表氫原子、甲基或乙基，任選地用1-2個(gè)羥基或1個(gè)羧基取代，R3代表基團(tuán)
R4代表直鏈的、分枝的、飽和或不飽和C1-C30烷基鏈，其任選地插有1-10個(gè)氧原子、1個(gè)亞苯基、1個(gè)亞苯氧基和/或任選地被1-5個(gè)羥基、1-3個(gè)羧基、1個(gè)苯基取代，U6代表直鏈的、分枝的、飽和或不飽和C1-C20亞烷基鏈，其任選地含有1-5個(gè)亞氨基、1-3個(gè)亞苯基、1-3個(gè)亞苯氧基、1-3個(gè)亞苯亞氨基、1-5個(gè)酰氨基、1-2個(gè)酰肼基、1-5個(gè)羰基、1-5個(gè)乙烯氧基、1個(gè)脲基、1個(gè)硫脲基、1-2個(gè)羧烷亞氨基、1-2個(gè)酯基、1-10個(gè)氧原子、1-5硫原子和/或1-5個(gè)氮原子和/或任選地被1-5個(gè)羥基、1-2個(gè)巰基、1-5個(gè)氧基、1-5個(gè)硫、1-3個(gè)羧基、1-5個(gè)羧烷基、1-5個(gè)酯基和/或1-3個(gè)氨基取代，其中任選含有的亞苯基可被1-2個(gè)羧基、1-2個(gè)磺基或1-2個(gè)羥基取代，T代表-CO-α、-NHCO-α或-NHCS-α基，并且α代表最后一級(jí)級(jí)聯(lián)單元W的末端氮原子的鍵合位置。
作為優(yōu)選的配合劑基團(tuán)K，可提及的有在上述式IA中代表U6的C1-C20，優(yōu)選為C1-C12亞烷基鏈含基團(tuán)-CH2、-CH2NHCO-、-NHCOCH2O-、-NHCOCH2OC6H4-、-N(CH2CO2H)-、-NHCOCH2C6H4-、-NHCSNHC6H4-、-CH2OC6H4-、-CH2CH2O-和/或被基團(tuán)-COOH、-CH2COOH取代?？闪信e下列基團(tuán)作為U6的例子-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-C6H4-，-C6H10-，-CH2C6H5-，-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-，-CH2NHCOCH2OCH2-，-CH2NHCOCH2C6H4-，
-CH2NHCSNH-C6H4-CH(CH2COOH)CH2-，-CH2OC6H4-N(CH2COOH)CH2-，-CH2NHCOCH2OCH2CH2O)4-C6H4-，-CH2O-C6H4-，-CH2CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-，
可指出下列基團(tuán)作為R4的例子-CH3，-C6H5，-CH2-COOH，-CH2-C6H5，-CH2-O-(CH2CH2-O-)6CH3，-CH2-OH如果想把本發(fā)明的藥劑用于NMR診斷中，配合物鹽中心離子必須為順磁性的。特別是原子序數(shù)為21-29、42、44和58-70元素的二價(jià)或三價(jià)離子。例如，適用的離子有鉻(III)、鐵(II)、鈷(II)、鎳(II)、銅(II)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)和釔(III)離子。由于具有非常強(qiáng)的磁矩，特別優(yōu)選為釓(III)、鋱(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)、錳(II)和鐵(III)離子。
如果想把本發(fā)明的藥劑用于放射診斷中，中心離子則需由較高原子序數(shù)的元素衍生，以便能充分吸收x-射線。為此已發(fā)現(xiàn)含有原子序數(shù)為21-29、39、42、44、57-83的元素的中心離子的生理相容性配合物鹽的診斷試劑為適用；例如鑭(III)離子以及上面提到的鑭系元素離子。
所述級(jí)聯(lián)聚合物的配合物至少含有16個(gè)上述原子序數(shù)元素的離子。
殘余酸性氫原子，即未被中心離子取代的氫原子，任選地可用無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸、或氨基酸酰胺的陽離子取代。
適用的無機(jī)陽離子有，如鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子，特別是鈉離子。適用的有機(jī)堿陽離子有一級(jí)、二級(jí)、或三級(jí)胺，如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、還原葡糖胺、N，N-二甲基還原葡糖胺，特別是N-甲基還原葡糖胺的陽離子。適用的氨基酸的陽離子有，例如賴氨酸、精氨酸、和鳥氨酸，以及其他酸性或中性氨基酸的酰胺的陽離子。
分子量為10,000-80,000D、優(yōu)選為15,000-40,000D的化合物表現(xiàn)出上述所期望的性質(zhì)。它們含有大數(shù)目的、其用途所需的、以穩(wěn)定形式鍵合于配合物的金屬離子。
它們?cè)诟哐芡ㄍ感缘膮^(qū)域如腫瘤中積聚，使得對(duì)組織灌注成為可能，而且用它們有可能確定組織中的血液體積，選擇性縮小舒張時(shí)間或血液密度，圖示出血管的通透性。而這些生理學(xué)數(shù)據(jù)通過使用細(xì)胞外造影劑如Gd-DTPA[Magnevist(R)]卻不能得到。以此它們也可執(zhí)行現(xiàn)代造影技術(shù)核自旋斷層掃描和電子計(jì)算機(jī)斷層掃描的功能惡性腫瘤的更特征的診斷，在使用抑殺細(xì)胞、消炎或血管擴(kuò)張治療時(shí)的早期治療監(jiān)視，下灌注區(qū)(如在心肌層中)的早期識(shí)別，血管疾病的血管造影術(shù)，以及(非菌性或感染性)炎癥的早期識(shí)別和診斷。
上述級(jí)聯(lián)聚合物的配合物也非常適用于(組織間隙或靜脈給藥)淋巴系造影。
與細(xì)胞外造影劑如Gd-DTPA[Magnevist(R)]相比，必須著重提到的另一優(yōu)點(diǎn)是作為核自旋斷層掃描造影劑有更高的效能(更強(qiáng)的馳豫)；這確使診斷所需劑量大大下降。同時(shí)，所述造影劑可配成血液中的等滲溶液，從而降低了身體的滲透壓，這反映出該物質(zhì)在這方面有降低的毒性(更高的毒性閥值)。更小的劑量和更高的毒性閥值在現(xiàn)代造影技術(shù)中使得造影劑的可靠性明顯增加。
對(duì)比于基于碳水化合物如葡聚糖的大分子造影劑(歐洲專利申請(qǐng)公開No.0 326 226)，如上所述它們通常僅能攜帶約5％的增強(qiáng)信號(hào)的順磁陽離子，而上述聚合物的配合物通?？蓴y帶約20％的順磁陽離子。因此，每摩爾上述大分子可產(chǎn)生更強(qiáng)的信號(hào)增強(qiáng)，同時(shí)相對(duì)于基于碳水化合物的大分子造影劑也使得核自旋斷層掃描所需的劑量明顯減少。
上述聚合物的配合物足夠大，以致于只是緩慢地離開血管空間，但同時(shí)又是足夠小使得可通過尺寸在300—800的腎毛細(xì)血管。
與其他現(xiàn)有技術(shù)提到的聚合物相比，上述級(jí)聯(lián)聚合物配合物的特征在于有改善的排泄性能，更高的效能，更好的穩(wěn)定性，和/或更好的相容性。
為制備該大環(huán)級(jí)聯(lián)聚合物的配合物，按通式(I’)的化合物A-(X-[Y-(Z-〈W-βw〉z(mì))y]x}a(I’)其中A代表基本分枝數(shù)為a的含氮級(jí)聯(lián)母核，X和Y相互獨(dú)立地代表直接鍵聯(lián)或者分枝數(shù)為x或y的級(jí)聯(lián)伸長單元，Z和W相互獨(dú)立地代表分枝數(shù)為z和w的級(jí)聯(lián)伸長單元，a代表2至12的數(shù)，x、y、z和w相互獨(dú)立地代表1-4的數(shù)，并且β代表最后一級(jí)級(jí)聯(lián)伸長單元W的端NH基的鍵聯(lián)位置，條件是至少有兩個(gè)級(jí)聯(lián)伸長單元不相同并且分枝數(shù)的積要保證16≤a·x·y·z·w≤64與通式為I′A的配合物或配合劑K’反應(yīng)
(1’A)其中R1′相互獨(dú)立地代表氫原子，原子序數(shù)為20-29、39、42-44或57-83的元素的金屬離子或酸保護(hù)基，R2代表氫原子、甲基或乙基，任選地用1-2個(gè)羥基或1個(gè)羧基取代，R3′代表基團(tuán)
R4代表直鏈的、分枝的、飽和或不飽和C1-C30烷基鏈，其任選地插有1-10個(gè)氧原子、1個(gè)亞苯基、1個(gè)亞苯氧基和/或任選地被1-5個(gè)羥基、1-3個(gè)羧基、1個(gè)苯基取代，U6代表直鏈的、分枝的、飽和或不飽和C1-C20亞烷基，其任選地含1-5個(gè)亞氨基、1-3個(gè)亞苯基、1-3個(gè)亞苯氧基、1-3個(gè)亞苯亞氨基、1-5個(gè)酰氨基、1-2個(gè)酰肼基、1-5個(gè)羰基、1-5個(gè)乙烯氧基、1個(gè)脲基、1個(gè)硫脲基、1-2個(gè)羧烷亞氨基、1-2個(gè)酯基、1-10個(gè)氧原子、1-5個(gè)硫原子和/或1-5個(gè)氮原子和/或任選地被1-5個(gè)羥基、1-2個(gè)巰基、1-5個(gè)氧基、1-5個(gè)硫、1-3個(gè)羧基、1-5個(gè)羧烷基、1-5個(gè)酯基和/或1-3個(gè)氨基取代，其中任選含有的亞苯基可被1-2個(gè)羧基、1-2個(gè)磺基或1-2個(gè)羥基取代，T’代表一個(gè)-C*O、-COOH、-N＝C＝O-或-N＝C＝S-基，而且C*O代表活化的羧基，前題條件是--如果K’代表一個(gè)配合物--至少兩個(gè)(二價(jià)離子的情況)或三個(gè)(三價(jià)金屬的情況)取代基R1代表一個(gè)上述元素的金屬離子，并且任選地其他羧基以其無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺鹽的形式存在，脫去任選存在的保護(hù)基，所得的級(jí)聯(lián)聚合物--如果K’代表一個(gè)配合劑--以現(xiàn)有技術(shù)已知的方法與原子序數(shù)為20-29、39、42、44或57-83的元素的至少一種金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)，接著將所得的級(jí)聯(lián)聚合物的配合物中的酸性氫任選地全部或部分用無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代，然后在金屬配合之前或之后任選地將仍存在的自由端氨基?；?。
與式I’A的配合劑(其中R1’＝叔丁基)的反應(yīng)是顯而易見的。
式I’A的配合物和配合劑的制備是根據(jù)或類似于在實(shí)驗(yàn)部分中所述的指導(dǎo)或根據(jù)在文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行(見例如歐洲專利申請(qǐng)No.0512661、0430863、0255471和0565930)。
因此，為進(jìn)行通式為I’A的化合物的制備，如其中用T”基作為官能團(tuán)T’的前體，它可指可用上述方法在不影響酸保護(hù)基R1’的情況下轉(zhuǎn)化成游離酸官能基的經(jīng)保護(hù)的酸官能基，或指可按文獻(xiàn)已知的方法[Th，W.Green，P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第2版，John Wiley&Sons(1991)，第309-385頁]脫除保護(hù)基接著可轉(zhuǎn)變成異氰酸酯或異硫氰酸酯[有機(jī)化學(xué)的方法(Methoden der Org.Chemie)(Houben-Weyl)，E4，第742-749、837-843頁，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，New York(1983)]的經(jīng)保護(hù)的氨基。這些化合物可按照或類似于實(shí)驗(yàn)部分所描述的方法用適當(dāng)?shù)摩?鹵代酰胺單烷基化環(huán)烯(cyclene)來制備[在非質(zhì)子溶劑如氯仿中]。
對(duì)于偶合反應(yīng)中的進(jìn)一步詳情、起始物、所要金屬離子的導(dǎo)入、藥劑的產(chǎn)生和施用等，請(qǐng)參閱WO96/01655，特別是22至33頁。
本發(fā)明涉及式II的新型大環(huán)金屬配合物羧酸
其中Zo代表原子序數(shù)為58-71的金屬離子當(dāng)量，及R代表CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH基團(tuán)，其中X1和Y1各自獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或分支C1-C7烷基、苯基或芐基，而f指數(shù)字0至9，其可作為中間產(chǎn)物，用于合成PCT/EP96/02671和PCT/EP95/02577的式I級(jí)聯(lián)聚合物配合物。
為基團(tuán)X1或Y1的例子可為甲基、乙基、丙基、丁基或氫、甲基、異丙基、苯基和芐基。甲基或氫是優(yōu)選的。
指示f優(yōu)選代表數(shù)字0、1或2。
在上述的鑭系化物中，釓、鏑和鐿是優(yōu)選的。
式II的新型大環(huán)金屬配合物羧酸向所要級(jí)聯(lián)聚合物配合物的轉(zhuǎn)化是類似于文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行，例如B.Belleau，G.Malek，J.Amer.Chem.Soc.90，1651(1968)。由此得到的產(chǎn)物與不使用根據(jù)本發(fā)明的式II金屬配合物羧酸合成的級(jí)聯(lián)聚合物配合物相比具有更低的副產(chǎn)物分布。根據(jù)本發(fā)明的式II化合物的合成是如下進(jìn)行的使式III的化合物
其中R’具R的意義，其中內(nèi)含的羧基視情況以保護(hù)形式存在，及Z1代表氫原子或羧基保護(hù)基，在視情況存在的羧基保護(hù)基裂解后，以本領(lǐng)域中已知的方式與原子序數(shù)為58-71元素的金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)。
所要金屬離子的導(dǎo)入是以例如在專利EP71564、EP130934和DE—3401052中公開的方法進(jìn)行，其中使原子序數(shù)為58-71的元素的金屬氧化物或金屬鹽(例如硝酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、氯化物或硫酸鹽)溶于或懸浮于水和/或低級(jí)醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)中，然后與等量的式III配合劑的溶液或懸浮液反應(yīng)。
若Z1代表酸保護(hù)基時(shí)，例如直鏈或分枝C1-C6烷基、芳基和芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、雙(對(duì)硝基苯基)甲基以及三烷基甲硅烷基是合適的。叔丁基是優(yōu)選的。
保護(hù)基的裂解根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過水解、氫解、酯與堿在醇水溶液中在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行堿性皂化、與礦物酸的酸性皂化或在例如叔丁基酯的例中借助三氟乙酸。[有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，紐約，1991]。
式III的化合物可由式IV的α—鹵羧酸酯或α—鹵酸Hal-CH2-CO2Z1(IV)其中Z1具有上述的意義，而Hal代表氯、溴或碘，與式V的化合物反應(yīng)獲得
其中R5代表氫原子、或酸保護(hù)基，及X1、Y1和f具有上述的意義。
若Z1和R5都代表酸保護(hù)基時(shí)，后者可具有不同的意義，使Z1(例如芐基)可視情況在R5保護(hù)基(例如叔丁基)的存在下選擇性地裂解(例如由水解)。
若Z1代表酸保護(hù)基時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選地在溶劑如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、氯仿、低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇以及上述溶劑與水的混合液中進(jìn)行。
當(dāng)鹵羧酸作為離析物時(shí)，優(yōu)選在水中進(jìn)行反應(yīng)。
作為酸捕捉劑，可使用有機(jī)堿如吡啶、三乙基胺或二異丙基乙基胺或無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧鈣或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸鋰。烷基化反應(yīng)在0-100℃的溫度下、但優(yōu)選在20-80℃下進(jìn)行。
式V的化合物由環(huán)烯(式VI)
與式VII的化合物反應(yīng)獲得
其中X1、Y1、R5和f具有上述的意義，而Nu代表核接合物(Nucleofuge)。作為核接合物，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根可以提及。
反應(yīng)是在溶劑如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或者是在水中，在0℃至100℃的溫度下、但優(yōu)選在20°-60°下進(jìn)行。在需要時(shí)，可以加入有機(jī)或無機(jī)堿，例如三乙基胺、吡啶、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
式VII的化合物是由式VIII的化合物
其中Nu和X1具有上述的意義，與式IX的化合物反應(yīng)獲得
其中Y1、f和R5具有上述的意義。
反應(yīng)是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的肽化學(xué)方法進(jìn)行。因此，例如衍生物如酸氯化物、酸溴化物或活性酯(例如NHS—酯)可例如由式VIII的酸制備，其中該衍生物是與氨基酸(視情況末端經(jīng)保護(hù))縮合。
式VIII的化合物以及其酸氯化物和酸溴化物是商業(yè)可得的。式IX的化合物亦可以游離氨基酸或保護(hù)形式由商業(yè)獲得。
作為替代，式III的化合物可由式X的化合物
其中Z1具上述的意義，與式VII的化合物反應(yīng)獲得，在視情況存在的酸保護(hù)基裂解后。
反應(yīng)是在溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或低級(jí)醇如甲醇、乙醇或異丙醇以及后者與水的混合液中進(jìn)行；但反應(yīng)亦可在純水中進(jìn)行。反應(yīng)通常在20℃-100℃的溫度下完成。
作為酸捕捉劑，可使用有機(jī)或無機(jī)堿，例如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉。金屬氫化物如氫化鈉和氫化鈣亦可使用，但僅在非質(zhì)子溶劑的例中。
添加催化量的碘化物已證實(shí)是有利的，例如碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰或四丁基碘化銨。
根據(jù)本發(fā)明的式II金屬配合物的純化是由例如在硅膠或RP-18上層析進(jìn)行。
大多數(shù)根據(jù)本發(fā)明的式II金屬配合物可自醇如甲醇、乙醇或異丙醇或者自其與水的混合液中結(jié)晶。
其亦證實(shí)有利的是將根據(jù)本發(fā)明的金屬配合物溶于醇或醇與水的混合液然后逐滴添加丙酮將其沉淀。
根據(jù)本發(fā)明的金屬配合物羧酸的干燥有利地在真空中在20-200℃、優(yōu)選50°-130℃的溫度下進(jìn)行約6小時(shí)至3天。
因此得到的式II金屬配合物羧酸可貯于無水分的環(huán)境中，并可直接導(dǎo)入偶合反應(yīng)。
總之，可能地以根據(jù)本發(fā)明的式II金屬配合物羧酸制造可得的重要中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物可用于合成僅有小部分副產(chǎn)物的級(jí)聯(lián)聚合物配合物。
如PCT/EP96/02671所述，以下的實(shí)施例1至3用于解釋通過偶合大環(huán)配位體來合成聚合物配合物。實(shí)施例1a)雙[2—(芐氧基羰基氨基)乙基]胺將5.15g(500mmol)二亞乙基三胺和139ml(1mol)三乙基胺溶于二氯甲烷中，在-20℃下與161g氰基甲酸芐酯(Fluka)在二氯甲烷中混合，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)濃縮是在排除期間進(jìn)行，殘留物在乙醚中提取，有機(jī)層以碳酸鈉溶液清洗，并以硫酸鈉干燥。濾液與己烷混合，過濾沉淀物并干燥。
產(chǎn)量163.4g(88％理論值)元素分析理論值C 64.67H 6.78N 11.31實(shí)驗(yàn)值C 64.58H 6.83N 11.28b)N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(芐氧基羰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺將13.27g(50mmol)三甲磺酸三氯化物(Aldrich)和34.7ml(250mmol)三乙基胺溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，在0℃下與65.0g(175mmol)在實(shí)施例1a)中所述的胺混合，然后在室溫下攪拌過夜。溶液由蒸發(fā)在真空中濃縮，殘留物在硅膠上以乙酸乙酯層析。
產(chǎn)量39.4g(62％理論值)元素分析理論值C 65.24H 5.95N 9.92實(shí)驗(yàn)值C 65.54H 5.95N 9.87c)Nα，Nε—雙(N，N’—二芐氧基羰基賴氨?；?賴氨酸，經(jīng)保護(hù)的“三賴氨酸”將3.6g(20mmol)賴氨酸鹽酸鹽和6.95ml(50mmol)三乙基胺溶于DMF中，與26.8g(50mmol)Nα，Nε—二芐氧基羰基賴氨酸對(duì)硝基苯基酯(Bachem)混合，然后在室溫下攪拌2天。反應(yīng)完成后，其由蒸發(fā)在真空中濃縮，殘留物在乙酸乙酯中提取并與稀鹽酸振蕩。有機(jī)層以硫酸鈉干燥，溶劑由蒸發(fā)濃縮，殘留物用乙酸乙酯/乙醇以—步驟梯度層析。
產(chǎn)量10.7g(57％理論值)元素分析理論值C 63.95H 6.65N 9.95
實(shí)驗(yàn)值C 63.63H 6.69N 8.93d)基于N，N，N’，N’，N”，N”-六[2-(三賴氨?；被?乙基]三甲磺酸三酰胺的經(jīng)完全保護(hù)的芐氧基羰基-24體-多胺將1.27g(1mmol)在實(shí)施例1b)中所述的六芐氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。60分鐘后，初期沉淀以乙醚完成，產(chǎn)生的六胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，在真空中干燥，并用于下述的其后反應(yīng)，而無進(jìn)一步純化。
產(chǎn)量0.95g(定量性)將7.0g(7.5mmol)在實(shí)施例1c)中所述的經(jīng)保護(hù)的“三賴氨酸”、1.2g(7.5mmol)1-羥基苯并三唑和2.4g(7.5mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TBTUPeboc有限公司，英國)溶于DMF中，并攪拌5分鐘。此溶液然后與5.16ml(30mmol)N-乙基二異丙基胺以及0.95g(1mmol)上述的六胺氫溴酸鹽混合，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，其由蒸發(fā)在真空中濃縮，殘留物在硅膠上以乙酸乙酯/乙醇(2∶1)層析。
產(chǎn)量4.55g(76％理論值)元素分析理論值C 64.35H 6.71N 10.52實(shí)驗(yàn)值C 64.08H 6.57N 10.29e)N-(2-溴丙酰基)甘氨酸芐基酯將55.9g(326.1mmol)2-溴丙酸氯化物在0℃下逐滴加入至100g(296.4mmol)甘氨酸芐基酯對(duì)甲苯磺酸鹽和33.0g(326.1mmol)三乙基胺的400ml二氯甲烷溶液中。溫度不允許超過5℃。添加完成后，其在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下2小時(shí)。加入500ml冰水，水層以10％鹽酸水溶液定在pH2。分離有機(jī)層，以300ml 5％蘇打水溶液和400ml水分別清洗1次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量68.51g(75％理論值)無色、結(jié)晶粉末熔點(diǎn)69-70℃元素分析理論值C 48.02H 4.70N4.67Br26.62實(shí)驗(yàn)值C 47.91H 4.82N4.51Br26.47f)1-[4-(芐氧基羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮雜丁基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷將50g(162.2mmol)實(shí)施例1e)的標(biāo)題化合物加入至溶于600ml氯仿的55.8g(324.4mmol)1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷，然后在室溫下攪拌過夜。加入500ml水，分離有機(jī)層，以400ml水分別清洗2次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上層析(洗脫劑氯仿/甲醇/25％氨水＝10∶5∶1)。
產(chǎn)量40.0[63％相對(duì)于所用1e)的理論值]淡黃粘性油。
元素分析理論值C 61.36H 8.50N 17.89實(shí)驗(yàn)值C 61.54H 8.68N 17.68g)10-[4-(芐氧基羰基)-1-甲基-2-氧-3-氮雜丁基]-1，4，7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(溴化鈉配合物)將33g(169mmol)溴乙酸叔丁基酯加入至20g(51.08mmol)實(shí)施例1f)的標(biāo)題化合物和17.91g(169mmol)碳酸鈉的300ml乙腈溶液，然后在60℃下攪拌24小時(shí)。其冷卻至0℃，過濾除去鹽，濾液經(jīng)蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/乙醇15∶1)。含產(chǎn)物的部分由蒸發(fā)濃縮，殘留物自二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量34.62g(81％理論值)無色、結(jié)晶粉末熔點(diǎn)116—117℃元素分析理論值C 54.54 H 7.59 N 8.37 Na2.74 Br 9.56實(shí)驗(yàn)值C 54.70 H 7.65 N 8.24 Na2.60 Br 9.37h)10-(4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮雜丁基)-1，4，7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(溴化鈉配合物)將30g(35.85mmol)實(shí)施例1g)的標(biāo)題化合物溶于500ml異丙醇中，然后加入3g鈀催化劑(10％ Pd/c)。其在室溫下氫化過夜。過濾除去催化劑，濾液在真空中蒸發(fā)至干，然后用丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量22.75g(85％理論值)無色、結(jié)晶粉末熔點(diǎn)225℃(分解)元素分析理論值C 49.86 H 7.69 N 9.38 Na 3.07 Br 10.71實(shí)驗(yàn)值C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58i)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨?；被?乙基]三甲磺酸三酰胺*)的24體N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮雜己酰基)級(jí)聯(lián)多酰胺將6.0g(1mmol)在實(shí)施例1d)中所述的多芐氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。3小時(shí)后，初期沉淀以乙醚完成，產(chǎn)生的24胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，并在真空中干燥。
將35.84g(48mmol)在以上實(shí)施例1h)中所述的酸溶于DMF中，與7.35g(48mmol)1—羥基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(Peboc有限公司，英國)以及49.3ml(288mmol)N—乙基二異丙基胺混合，然后在室溫下攪拌20分鐘。之后，該溶液混以(1mmol)上述的24—胺氫溴酸鹽，且在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發(fā)在真空中濃縮，剩余的油在冰浴中冷卻并與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜，然后以乙醚沉淀。沉淀物在真空中干燥，在水中提取，定在pH7，用YM3Amicon—超過濾膜除去低分子部分，保留液最后用膜過濾并冷凍干燥。
產(chǎn)量13.5g(83％理論值)H2O含量(Karl-Fischer)6.2％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 45.82 H 6.09N 15.07 Na 10.79實(shí)驗(yàn)值C 45.56 H 6.15N 14.80 Na 10.52*)DO3A＝1，4，7—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷k)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨?；被?乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮雜己酰基)級(jí)聯(lián)多酰胺的24體Gd配合物8.13g(0.5mmol)在以上實(shí)施例1i)中所述的配合劑酸在水中以稀鹽酸定在pH3，與2.17g(6mmol)Gd2O3混合，在80℃下攪拌30分鐘，在冷卻后定在pH7，然后以YM3 AMICON超過濾膜去鹽。保留液最后經(jīng)膜過濾并冷凍干燥。
產(chǎn)量8.89g(92.1％理論值)H2O含量(Karl-Fischer)9.6％Gd測(cè)定(AAS)19.6％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))
理論值C 40.26 H 5.35N 13.24 Gd 21.62實(shí)驗(yàn)值C 39.98 H 5.51N 13.42 Gd 21.37實(shí)施例2a)2—溴丙酰基—β—丙氨酸芐基酯將53.65g(313mmol)2—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至100g(285mmol)β—丙氨酸芐基酯對(duì)甲苯磺酸鹽和31.67g(313mmol)三乙基胺的400ml二氯甲烷溶液中。溫度不允許超過5℃。添加完成后，其在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下2小時(shí)。加入500ml冰水，水層以10％鹽酸水溶液定在pH2。分離有機(jī)層，以300ml 5％鹽酸水溶液、300ml 5％蘇打水溶液和400ml水分別清洗1次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量71.36g(78％理論值)無色、結(jié)晶粉末元素分析理論值C 48.46 H 7.5lN 4.35Br 24.80實(shí)驗(yàn)值C 48.29 H 7.65N 4.25Br 24.61b)1—[5—(芐氧基羰基)—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基]—1，4，7，l0—四氮雜環(huán)十二烷將50g(155.2mmol)實(shí)施例2a)的標(biāo)題化合物加入至溶于600ml氯仿的53.32g(310mmol)1，4，7，l0—四氮雜環(huán)十二烷中，然后在室溫下攪拌過液。加入500ml水，分離有機(jī)層，然后以400ml水分別清洗2次。有機(jī)層在硫酸鎂中干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上層析(洗脫劑氯仿/甲醇/25％氨水10/5/1)。
產(chǎn)量38.39g[61％相對(duì)于所有2a)的理論值]淡黃色粘性油。
元素分析理論值C 62.20H 8.70N 17.27實(shí)驗(yàn)值C 62.05H 8.81N 17.15c)10—[5—(芐氧基羰基)—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基]—1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(溴化鈉配合物)將31.8g(163mmol)溴乙酸叔丁基酯加入至20g(49.32mmol)實(shí)施例2b)的標(biāo)題化合物和17.28g(163mmol)碳酸鈉的300ml乙腈溶液中，然后在60℃下攪拌24小時(shí)。其冷卻至0℃，過濾除去鹽，濾液經(jīng)蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/乙醇＝10/1)。含產(chǎn)物的部分由蒸液濃縮，殘留物自二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量31.89g(76％理論值)無色、結(jié)晶粉末元素分析理論值C 55.05 H 7.70N 8.23Na2.69 Br 9.40實(shí)驗(yàn)值C 55.17 H 7.85N 8.10Na 2.51 Br 9.30d)10—[5—(羧基)—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基]—1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(溴化鈉配合物)將30g(35.26mmol)實(shí)施例2c)的標(biāo)題化合物溶于500ml異丙醇中，然后加入3g鈀催化劑(10％ Pd/C)。其在室溫下氫化過夜。過濾除去催化劑，濾液在真空中蒸發(fā)至干，然后用丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量24.41g(91％理論值)無色、結(jié)晶粉末元素分析理論值C 50.52 H 7.82N 9.21Na 3.01 Br 10.52實(shí)驗(yàn)值C 50.41 H 7.95N 9.10Na 2.91 Br 10.37e)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的24體N—(6—DO3A—基—5—氧—4—氮雜庚酰基)級(jí)聯(lián)多酰胺將6.0g(1mmol)在實(shí)施例1d)中所述的多芐氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。3小時(shí)后，初期沉淀以乙醚完成，所產(chǎn)生的24胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，然后在真空中干燥。
將36.52g(48mmol)在以上實(shí)施例2d)中所述的酸溶于DMF中，與7.35g(48mmol)1—羥基苯并三唑、15.41g(48mmol)TBTU(Peboc有限公司，英國)以及49.3ml(288mmol)N—乙基二異丙基胺混合，并在室溫下攪拌20分鐘。此溶液然后與(1mmol)上述的24胺氫溴酸鹽混合并在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發(fā)在真空中濃縮，剩余的油在冰浴中冷卻并與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜，然后以乙醚沉淀。沉淀物在真空中干燥，在水中提取，定在pH7；用YM3 Amicon超過濾膜除去低分子部分，保留液最后經(jīng)膜過濾并冷凍干燥。
產(chǎn)量14.4g(85％理論值)H2O含量(Karl-Fischer)8.7％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 46.82 H 5.98N 14.79 Na 10.59實(shí)驗(yàn)值C 47.04 H 6.23N 14.96 Na 10.26f)基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(6—DO3A—基—5—氧—4—氮雜庚?；?級(jí)聯(lián)多酰胺的24體Gd配合物8.5g(0.5mmol)在以上實(shí)施例2e)中所述的配合劑酸在水中以稀鹽酸定在pH3，與2.17g(6mmol)Gd2O3混合，在80℃下攪拌30分鐘，在冷卻后定在pH7，然后以YM3 AMICON超過濾膜去鹽。保留液最后經(jīng)膜過濾并冷凍干燥。
產(chǎn)量8.50g(88％理論值)H2O含量(Karl-Fischer)7.9％Gd測(cè)定(AAS)19.4％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 41.12 H 5.52N 12.99 Gd 21.21實(shí)驗(yàn)值C 40.86 H 5.34N 13.25 Gd 20.95實(shí)施例3a)N，N’—雙(芐氧基羰基)—3—[羧基甲氧基乙?；鵠—3—氮雜戊烷—1，5—二胺將37.14g(100mmol)在實(shí)施例1a)中所述的雙(芐氧基羰基氨基乙基)胺溶于DMF中，在冰浴中與17.4g(150mmol)二乙醇酸酐(Janssen Chimica)和21ml(150mmol)三乙基胺混合，然后在室溫下攪拌過夜。溶液由蒸發(fā)在真空中濃縮，殘留物在乙酸乙酯中提取并與稀鹽酸振蕩。有機(jī)層以硫酸鈉干燥，并在過濾干燥劑后，通過添加己烷結(jié)晶。
產(chǎn)量41.4g(85％理論值)元素分析理論值C 59.13 H 6.00N 8.62實(shí)驗(yàn)值C 58.99 H 5.93N 8.70b)N，N’，N”，N”’—四—{8—(芐氧基羰基氨基)—6—[2—(芐氧基羰基氨基)—乙基]—5—氧—3—氧雜辛?；鶀環(huán)烯345mg(2mmol)1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(環(huán)烯；Fluka)以甲苯共沸蒸餾地干燥。將4.88g(10mmol)N，N’—雙(芐氧基羰基)—3—[羧基甲氧基乙?；鵠—3—氮雜戊烷—1，5—二胺[實(shí)施例3a)]在四氫呋喃(THF)以及2.47g(10mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氫喹啉(EEDQ；Fluka)的溶液在室溫下加入至環(huán)烯在甲苯的冷卻溶液中，然后攪拌過夜。反應(yīng)完成后，產(chǎn)物由添加己烷沉淀，自溶劑中傾析，再1次自THF/己烷和然后自THF/甲苯中再沉淀。在真空中干燥后，得到2.78g(68％理論值)淡黃色固體。
元素分析理論值C 60.93 H 6.29N 10.93實(shí)驗(yàn)值C 60.68 H 6.40N 10.97c)基于與NαNε—雙(賴氨?；?賴氨酸(“三賴氨酸”)縮合并得自于N，N’，N”，N”’—四—{8-(芐氧基羰基氨基)—6—[2—(芐氧基羰基氨基)乙基]—5—氧—3—氧雜辛?；鶀環(huán)烯的32胺的經(jīng)完全保護(hù)的芐氧基羰基—32—多酰胺將2.05g(1mmol)在實(shí)施例3b)中所述的八芐氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。90分鐘后，初期沉淀以乙醚完成，產(chǎn)生的八胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，在真空中干燥，并用于下述的其后反應(yīng)，而無進(jìn)一步純化。
產(chǎn)量1.6g(定量性)將9.4g(10mmol)在實(shí)施例1c)中所述的經(jīng)保護(hù)的“三賴氨酸”、1.5g(10mmol)1—羥基苯并三唑和3.2g(10mmol)2—(1H—苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基四氟硼酸脲(TBTU；Peboc有限公司，英國)溶于DMF中，然后攪拌15分鐘。此溶液然后與5.16ml(30mmol)N—乙基二異丙基胺和1.6g(1mmol)上述的八胺氫溴酸鹽混合，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，其由蒸發(fā)在真空中濃縮，殘留物在硅膠上以二氯甲烷/甲醇(10∶1)層析。
產(chǎn)量6.0g(72％理論值)元素分析理論值C 63.32 H 6.76N 10.74實(shí)驗(yàn)值C 62.98 H 6.91N 10.43d)基于在以上實(shí)施例3c)中所述的32體胺的32體N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮雜己?；?級(jí)聯(lián)多酰胺將8.35g(1mmol)在實(shí)施例3c)中所述的32體芐氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。3小時(shí)后，初期沉淀以乙醚完成；產(chǎn)生的32胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，并在真空中干燥。
將47.8g(64mmol)在實(shí)施例1h)中所述的酸溶于DMF中，與9.8g(64mmol)1—羥基苯并三唑、20.5g(64mmol)TBTU(Peboc有限公司，英國)以及65.7ml(384mmol)N—乙基二異丙基胺混合，并在室溫下攪拌20分鐘。此溶液然后與(1mmol)上述的32胺氫溴酸鹽混合，并在室溫下攪拌4天。溶液由蒸發(fā)在真空中濃縮，剩下的油在冰浴中冷卻及與三氟乙酸混合，在室溫下攪拌過夜，然后以乙醚沉淀。沉淀在真空中干燥，在水中提取，定在pH7，用YM3 Amicon超過濾膜除去低分子部分，保留液最后經(jīng)膜過濾并冷凍干燥。
產(chǎn)量17.2g(76.4％理論值)H2O含量(Karl-Fischer)7.6％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))
理論值C 45.73 H 6.12N 15.08Na 10.61實(shí)驗(yàn)值C 45.89 H 6.30N 14.84Na 10.31e)基于在實(shí)施例3c)中所述的32體胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮雜己?；?級(jí)聯(lián)多酰胺的32體Gd配合物10.4g(0.5mmol)在以上實(shí)施例3d)中所述的配合劑酸在水中用稀鹽酸定在pH3，與2.89g(8mmol)Gd2O3混合，在80℃下攪拌30分鐘，在冷卻后定在pH7，然后以YM3 AMICON超過濾膜去鹽。保留液最后經(jīng)膜過濾并冷凍干燥。
產(chǎn)量12.1g(91.1％理論值)H2O含量(Karl-Fischer)11.0％Gd測(cè)定(AAS)18.6％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 40.26 H 5.39N 13.28Gd 21.03實(shí)驗(yàn)值C 40.10 H 5.21N 13.04Gd 21.03鐿配合物是類似地以Yb2(CO3)3獲得元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 39.42 H 5.28N 13.00Yb 22.94實(shí)驗(yàn)值C 39.29 H 5.40N 12.81Yb 22.65以下實(shí)施例4至14用以解釋本發(fā)明的目的。實(shí)施例4a)10—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸將77g(103.1mmol)在實(shí)施例1h的標(biāo)題化合物溶于500ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在300ml水中提取，溶液加入至填充有Reillex425PVP的管柱中。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)合并及蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量44.04g(84％理論值)無色、易濕的固體水含量6.5％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 47.99 H 6.99N 14.73實(shí)驗(yàn)值C 47.83 H 7.12N 14.55b)10—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的釓配合物將15.27g(42.06mmol)氧化釓加入至溶于400ml水的40g(84.12mmol)實(shí)施例4a的標(biāo)題化合物中，然后在90℃下加熱3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物由90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣濾出，以乙醇、然后以丙醇和最后以乙醚清洗1次，然后在130℃下在真空爐中干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量50.53g(93％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.5％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 36.24 H 4.80N 11.2Gd24.97實(shí)驗(yàn)值C 36.35 H 4.95N 10.98 Gd24.80實(shí)施例510—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的鏑配合物將7.84g(21.03mmol)氧化鏑加入至溶于200ml水的20g(42.06mmol)實(shí)施例4a的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物用90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇，然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，然后在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量24.98g(91％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.7％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 35.94 H 4.76 N 25.59 Dy25.59實(shí)驗(yàn)值C 35.85 H 4.91 N 10.90 Dy25.42實(shí)施例610—[4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的鐿配合物將8.29g(21.03mmol)氧化鐿加入至溶于200ml水的20g(42.06mmol)實(shí)施例4a的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物用90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量21.79g(78％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.8％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 35.35 H 4.68N 10.85 Yb 26.81實(shí)驗(yàn)值C 35.25 H 4.79N 10.68 Yb 26.61實(shí)施例7a)N—(2—溴丁?；?甘氨酸芐基酯將65.96g(355.7mmol)α—溴丁酰氯在0℃下逐滴加入至100g(296.4mmol)甘氨酸芐基酯對(duì)甲苯磺酸鹽和89.98g(889.2mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0℃—5℃之間。加入1000ml 5％鹽酸水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層以500ml 5％鹽酸水溶液再萃取1次，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量75.43g(81％理論值)無色、結(jié)晶粉末元素分析理論值C 49.70H 5.13N 4.46Br 25.43
實(shí)驗(yàn)值C 49.51 H 5.27N 4.31Br 25.28b)10—[4—(芐氧基羰基)—1—乙基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸三叔丁基酯將500ml乙腈加入至50g(159.14mmol)實(shí)施例7a的標(biāo)題化合物、36.98g(79.6mmol)1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝DO3A—三叔丁基酯)、44g(318.4mmol)碳酸鉀和1g(60mmol)碘化鉀中，然后加熱回流12小時(shí)。過濾除去鹽，濾液在真空中蒸發(fā)至干。殘留物溶于800ml二氯甲烷中，然后以300ml 5％碳酸鈉水溶液分別萃取2次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，并由蒸發(fā)濃縮。在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)后，得到無色泡沫的19.11g標(biāo)題化合物(32.1％理論值)。
元素分析理論值C 62.63 H 8.76N 9.36實(shí)驗(yàn)值C 62.51 H 8.91N 9.18c)10—[4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸三叔丁基酯將19g(25.40mmol)實(shí)施例7b的標(biāo)題化合物溶于300ml異丙酮中，然后加入2g鈀催化劑(10％Pd/C)。其在室溫下氫化過液。過濾除去催化劑，濾液經(jīng)蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量16.54g(99％理論值)粘性油元素分析理論值C 58.43 H 9.04 N 10.65實(shí)驗(yàn)值C 58.65 H 9.27 N 10.47d)10—(4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮雜丁基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸將16g(24.32mmol)實(shí)施例7c的標(biāo)題化合物溶于100ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在50ml水中提取，溶液加入至填充用Reillex425 PVP的管柱中。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分合并，然后蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量10.10g(79％理論值)無色、易濕固體水含量6.9％元素分析(相對(duì)無水物質(zhì))理論值C 49.07 H 7.21 N 14.31實(shí)驗(yàn)值C 49.38 H 7.39 N 14.15e)10—(4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮雜丁基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的釓配合物將3.33g(9.19mmol)氧化釓加入至溶于70ml水的9g(18.38mmol)實(shí)施例7d的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量11.44g(94％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.8％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 37.32 H 5.01 N 10.88 Gd 24.43實(shí)驗(yàn)值C 37.15 H 5.21 N 10.65 Gd 24.25實(shí)施例810—(4—羧基—1—乙基—2—氧—3—氮雜丁基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二環(huán)—1，4，7—三乙酸鏑配合物將3.81g(10.21mmol)氧化鏑加入至溶于80ml水的10g(20.43mmol)實(shí)施例7d的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量12.04g(91％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.7％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 37.01 H 4.97 N 10.79 Dy 25.04實(shí)驗(yàn)值C 36.85 H 5.13 N 10.61 Dy 24.87實(shí)施例9a)N—[2—溴—2—苯基乙酰基]甘氨酸叔丁基酯將72.69g(311.3mmol)α—溴苯基乙酰氯在0C下逐滴加入至50g(296.5mmol)甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽和90g(889.5mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0C—5℃間。加入1000ml 5％鹽酸水溶液，及分離有機(jī)層。有機(jī)層以500ml 5％鹽酸水溶液萃取1次，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自二異丙基醚/正己烷重結(jié)晶。
產(chǎn)量78.8g(81％理論值)元素分析理論值C 51.23 H 5.53 N 4.27 Br 24.35實(shí)驗(yàn)值C 51.15 H 5.66 N 4.11 Br 24.18b)1—[4—(叔丁氧基羰基)—氧—1—苯基—3—氮雜丁基]—4，7，10—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷將500ml乙腈加入至50g(159.14mmol)實(shí)施例9a標(biāo)題化合物、53.12g(114.3mmol)1，4，7—三(叔丁氧基羰基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝DO3A—三叔丁基酯)、63.15g(457.0mmol)碳酸鉀和1g(6mmol)碘化鉀中，然后加熱回流12小時(shí)。過濾除去鹽，濾液在真空中蒸發(fā)至干。殘留物溶于1000ml二氯甲烷中，然后以400ml 5％碳酸鈉水溶液分別萃取2次。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，并由蒸發(fā)濃縮。在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)后，得到無色泡沫的27g標(biāo)題化合物(31％理論值)。
元素分析理論值C 63.05 H 8.86 N 9.19實(shí)驗(yàn)值C 62.91 H 8.98 N 9.02c)1—(4—羧基—2—氧—1—苯基—3—氮雜丁基)—4，7，10—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷將26g(34.12mmol)實(shí)施例9b的標(biāo)題化合物溶于300ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在80ml水中提取，溶液加入至填充有Reillex425PVP的管柱中。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分合并，然后蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量16.22g(81％理論值)無色、易濕固體水含量8.4％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 53.62 H 6.56 N 13.03實(shí)驗(yàn)值C 53.48 H 6.71 N 12.87d)1—(4—羧基—2—氧—1—苯基—3—氮雜丁基)—4，7，10—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷的釓配合物將5.06g(13.95mmol)氧化釓加入至溶于200ml水的15g(27.90mmol)實(shí)施例9c的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量18.27g(92％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.8％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 41.47 H 4.66 N 10.12 Gd 22.73實(shí)驗(yàn)值C 41.40 H 4.80 N 9.95 Gd 22.51實(shí)施例10a)N—(2-溴丙?；?—β—丙氨酸將72.69g(311.3mmol)α—溴苯基乙酰氯在0C下逐滴加入至40g(448.98mmol)β—丙氨酸和90g(889.5mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0C—5℃間。加入1000ml 5％鹽酸水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層以500ml 5％鹽酸水溶液再萃取1次，在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自丙酮/二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量62.37g(62％理論值)元素分析理論值C 32.16 H 4.50 N 6.25 Br 35.66實(shí)驗(yàn)值C 32.02 H 4.65 N 6.13 Br 35.74b)10—(5—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸將46.38g(133.9mmol)1，4，7—三(羧基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝DO3A)、129.54g(937.3mmol)碳酸鉀和1g(6mmol)碘化鉀加入至溶于300ml乙腈/200ml水的60g(267.80mmol)實(shí)施例10a的標(biāo)題化合物中。其加熱回流12小時(shí)。其在真空中蒸發(fā)至干，殘留物在500ml甲醇中提取，然后過濾除去鹽。濾液經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在300ml水中提取，并以5N鹽酸定在pH1。然后純化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分在真空中蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量19.19g(27％理論值)無色固體水含量7.8％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 49.07 H 7.21 N 14.31實(shí)驗(yàn)值C 48.85 H 7.31 N 14.19c)10—(5—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7，10—三乙酸的釓配合將6.66g(18.38mmol)氧化釓加入至溶于300ml水的18g(36.77mmol)實(shí)施例10的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇，然后以再酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量21.16g(89％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.5％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 37.32 H 5.01 N 10.88 Gd 24.43實(shí)驗(yàn)值C 37.15 H 5.21 N 10.67 Gd 24.25實(shí)施例11a)N—(2-溴丙酰基)—11—氨基十一酸將30.65g(178.8mmol)α—溴苯基乙酰氯在0℃下逐滴加入至30g(149mmol)11—氨基十一烷酸和45.24g(447.1mmol)三乙基胺的600ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0℃—5℃之間。加入800ml 5％鹽酸水溶液，然后分離有機(jī)層。有機(jī)層以300ml 5％鹽酸水溶液再萃取1次，在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自丙酮/二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量25.55g(51％理論值)元素分析理論值C 50.01 H 7.79 N 4.17 Br 23.76實(shí)驗(yàn)值C 49.82 H 7.94 N 4.03 Br 23.59b)10—(13—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜十三烷基)—1，4，7—三乙酸將12.88g(37.18mmol)1，4，7—三羧基甲基—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝DO3A)、35.97g(260.3mmol)碳酸鉀和1g(6mmol)碘化鉀加入至溶于250ml乙腈/150ml水的25g(74.35mmol)實(shí)施例11a的標(biāo)題化合物中。其加熱回流12小時(shí)。其在真空中蒸發(fā)至干，殘留物在300ml甲醇中提取，然后過濾除去鹽。濾液經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在300ml水中提取，并以5N鹽酸定在pH1。然后純化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分在真空中蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量6.63g(27％理論值)無色固體水含量8.9％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 55.89 H 8.54 N 11.64實(shí)驗(yàn)值C 55.71 H 8.70 N 11.57c)10—(13—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜十三烷基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的釓配合物將1.81g(10.21mmol)氧化釓加入至溶于80ml水的6g(9.97mmol)實(shí)施例11b的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％2—丙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量6.75g(87％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.9％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 44.49 H 6.40 N 9.26 Gd 20.80實(shí)驗(yàn)值C 44.28 H 6.55 N 9.11 Gd 20.63實(shí)施例12a)N—(2—溴丙酰基)丙氨酸將69.26g(404mmol)α—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至30g(336.7mmol)丙氨酸和102.2g(1010.2mmol)三乙基胺的600ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0℃—5℃之間。加入1000ml 5％鹽酸水溶液，并分離有機(jī)層。用1000ml 5％鹽酸水溶液再萃取有機(jī)層1次，在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自丙酮/二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量52.05g(69％理論值)元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 32.16 H 4.50 N 6.25 Br 35.66實(shí)驗(yàn)值C 32.33 H 4.70 N 6.13 Br 35.41b)10—(4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸將38.65g(111.6mmol)1，4，7—三羧基甲基—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝D03A)、108g(781.2mmol)碳酸鉀和1g(6mmol)碘化鉀加入至溶于300ml乙腈/200ml水的50g(223.2mmol)實(shí)施例12a的標(biāo)題化合物中。其加熱回流12小時(shí)。其在真空中蒸發(fā)至干，殘留物在500ml甲醇中提取，然后過濾除去鹽。濾液經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在300ml水中提取，并以5N鹽酸定在pH1。然后純化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分在真空中蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量17.72g(30％理論值)無色固體水含量7.5％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 49.07 H 7.21 N 14.31實(shí)驗(yàn)值C 49.23 H 7.38 N 14.15c)10—(4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的釓配合物將5.55g(15.32mmol)氧化釓加入至溶于150ml水的15g(30.64mmol)實(shí)施例12b的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量18.22g(90％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.6％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))
理論值C 37.32 H 5.01 N 10.88 Gd 24.43實(shí)驗(yàn)值C 37.13 H 5.20 N 10.61 Gd 24.41實(shí)施例13a)N—(2—溴丙?；?—纈氨酸將70.2g(409.7mmol)α—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至40g(341.4mmol)纈氨酸和103.7g(1024mmol)三乙基胺的600ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0℃—5℃間。加入1000ml 5％鹽酸水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層以500ml 5％鹽酸水溶液再萃取1次，在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自丙酮/二異丙基醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量59.39g(69％理論值)元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 38.11 H 5.60 N 5.56 Br 31.69實(shí)驗(yàn)值C 38.01 H 5.75 N 5.41 Br 31.48b)10—(4—羧基—1，5—二甲基—2—氧—3—氮雜己基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸將37.8g(109.7mmol)1，4，7—三羧基甲基—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝DO3A)、106.13g(767.9mmol)碳酸鉀和1g(6mmol)碘化鉀加入至溶于200ml乙腈/200ml水的55g(218.2mmol)實(shí)施例13a的標(biāo)題化合物。其加熱回流12小時(shí)。其在真空中蒸發(fā)至干，殘留物在500ml甲醇中提取，然后過濾除去鹽。濾液經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在300ml水中提取，然后以5N鹽酸定在pH1。然后純化在填充有Reillex425PVP的管柱中完成。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分在真空中蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量17.57g(29％理論值)無色固體水含量6.3％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 51.05 H 7.59 N 13.53實(shí)驗(yàn)值C 51.18 H 7.70 N 13.39c)10—[4—羧基—1，5—二甲基—2—氧—3—氮雜己基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的釓配合物將5.25g(14.49mmol)氧化釓加入至溶于150ml水的15g(28.98mmol)實(shí)施例13b的標(biāo)題化合物，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣過濾，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量18.57g(93％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.5％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 39.33 H 5.40 N 10.42 Gd 23.41實(shí)驗(yàn)值C 37.17 H 5.55 N 10.31 Gd 23.27實(shí)施例14a)N—(2—溴乙?；?甘氨酸叔丁基酯將77.8g(385.5mmol)α—溴丙酰氯在0℃下逐滴加入至50g(296.5mmol)甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽和90g(889.5mmol)三乙基胺的500ml二氯甲烷溶液中。在此例中，溫度維持在0℃—5℃之間。加入1000ml5％鹽酸水溶液，分離有機(jī)層，有機(jī)層以500ml 5％鹽酸水溶液再萃取1次，在硫酸鎂上干燥，并在真空中蒸發(fā)至干。殘留物自二異丙基醚/正己烷重結(jié)晶。
產(chǎn)量30.5g(61％理論值)元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 38.11 H 5.60 N 5.56 Br 31.69實(shí)驗(yàn)值C 37.92 H 5.76 N 5.38 Br 31.42b)10—[4—(叔丁氧基羰基)—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸三叔丁基酯將200ml乙腈加入至20.35g(80.70mmol)實(shí)施例14a的標(biāo)題化合物、25g(53.8mmol)1，4，7—三(叔丁氧基羧基甲基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷(＝DO3A—三叔丁基酯)、29.74g(215.8mmol)碳酸鉀和1g(6mmol)碘化鉀中，然后加熱回流12小時(shí)。過濾除去鹽，濾液在真空中蒸發(fā)至干。殘留物溶解在800ml二氯甲烷中，然后以200ml 5％碳酸鈉水溶液萃取2次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，并由蒸發(fā)濃縮。在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20；1)后，得到無色泡沫的25.09g標(biāo)題化合物(68％理論值)。
元素分析理論值C 59.54 H 9.26 N 10.21實(shí)驗(yàn)值C 59.35 H 9.42 N 10.03c)10—[4—羧基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸將25g(36.45mmol)實(shí)施例14b的標(biāo)題化合物溶于300ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干，殘留物在80ml水中提取，溶液加入至填充有Reillex425PVP的管柱中。其以水洗脫。含產(chǎn)物的部分合并，并蒸發(fā)至干，殘留物自甲醇/丙酮重結(jié)晶。
產(chǎn)量15.24g(84％理論值)無色、易濕固體水含量7.3％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 46.85 H 6.77 N 15.18實(shí)驗(yàn)值C 46.61 H 6.95 N 15.02d)10—(4—羧基—2—氧—3—氮雜丁基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的釓配合物5.86g(16.25mmol)氧化釓加入至溶于200ml水的15g(32.50mmol)實(shí)施例14c的標(biāo)題化合物中，然后加熱至90℃ 3小時(shí)。其經(jīng)蒸發(fā)至干(真空)，殘留物自90％乙醇水溶液重結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)抽氣濾出，以乙醇、然后以丙酮和最后以乙醚清洗1次，并在真空爐中在130℃下干燥(24小時(shí))。
產(chǎn)量18.92g(92％理論值)無色、結(jié)晶粉末水含量2.7％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 35.11 H 4.58 N 11.37 Gd 25.54實(shí)驗(yàn)值C 34.92 H 4.71 N 11.14 Gd 25.33以下實(shí)施例用以解釋根據(jù)本發(fā)明的大環(huán)金屬配合物羧酸的用途。實(shí)施例15基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨?；被?乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮雜己?；?級(jí)聯(lián)多酰胺的24體Gd配合物將4.2g(0.7mmol)實(shí)施例1d中所述的基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨?；被?乙基]三甲磺酸三酰胺的的經(jīng)完全保護(hù)的芐氧基羰基—24體多胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。3小時(shí)后，初期沉淀以乙醚完成，所產(chǎn)生的24體胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，在真空中干燥(3.3g，定量性)，并用于以下反應(yīng)，而無進(jìn)一步純化。
將31.74g(50.4mmol，3倍過量)在實(shí)施例4b中所述的10—[羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜丁基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的Gd配合物在加熱下溶于250ml甲酰胺中。冷卻至室溫后，加入13.69g(55.4mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氫喹啉(EEDQ，F(xiàn)luka)、3.3g(0.7mmol)上述的二十四氫溴酸鹽和1.70g(16.8mmol)三乙基胺，然后在室溫下攪拌過夜。溶液然后與丙酮混合，沉淀物經(jīng)抽氣過濾，干燥，在水中提取，過濾除去不溶性部分，濾液以AmiconYM3超過濾膜(截面3,000Da)去鹽并除去低分子成份。保留液然后冷凍干燥。
產(chǎn)量10.46g(78％理論值)H2O含量(Karl Fischer)9％Gd測(cè)定(AAS)18.8％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 40.26 H 5.35 N 13.24 Gd 21.62實(shí)驗(yàn)值C 40.07 H 5.32 N 13.14 Gd 21.43MALDI—MS(基質(zhì)輔助激光解吸/離子化質(zhì)譜法例如F，Hillenkamp，M.Karas，R.Beavis，B.T.Chait，Anal.Chem.63，1193A(1991))顯示信號(hào)在m/z＝約17,470(24體)、約16,960(23體)和16,480(22體)，因此確認(rèn)較根據(jù)實(shí)施例1k所得產(chǎn)物更少的副產(chǎn)物分布，其具以下的分布信號(hào)在m/z＝約17,450(24體)、約16,830(23體)、約16,230(22體)、約15,680(21體)、約15,070(20體)和14,450(19體)。實(shí)施例16基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨酰基氨基)乙基]三甲磺酸三酰胺的N—(6—DO3A—基—5—氧—4—氮雜庚?；?級(jí)聯(lián)多酰胺的24體Gd配合物將4.2g(0.7mmol)在實(shí)施例1d中所述的基于N，N，N’，N’，N”，N”—六[2—(三賴氨?；被?乙基]三甲磺酸三酰胺的經(jīng)完全保護(hù)的芐氧基羰基—24體多胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。3小時(shí)后，初期沉淀以乙醚完成，所產(chǎn)生的24體胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，在真空中干燥(3.3g，定量性)，然后用于以下反應(yīng)，而無進(jìn)一步純化。
將33.45g(50.4mmol，3倍過量)在實(shí)施例10c中所述的10—[5—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜戊基]—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的Gd配合物在加熱下溶于250ml甲酰胺中。冷卻至室溫后，加入13.69g(55.4mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氫喹啉(EEDQ，F(xiàn)luka)、3.3g(0.7mmol)上述的二十四氫溴酸鹽和1.70g(16.8mmol)三乙基胺，然后在室溫下攪拌過夜。溶液然后與丙酮混合，沉淀物經(jīng)抽氣過濾，干燥，在水中提取，過濾除去不溶性部分，濾液以AmiconYM3超過濾膜(截面3,000Da)去鹽并除去低分子成份。保留液然后冷凍干燥。
產(chǎn)量10.53g(76％理論值)H2O含量(Karl Fischer)9％Gd測(cè)定(AAS)18.5％
元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 41.12 H 5.52 N 12.99 Gd 21.21實(shí)驗(yàn)值C 40.95 H 5.62 N 12.78 Gd 21.01MALDI—MS顯示在m/z＝約17,790(24體)，約17,180(23體)和約16,540(22體)實(shí)施例17基于在實(shí)施例3c)中所述32體胺的N—(5—DO3A—基—4—氧—3—氮雜己酰基)級(jí)聯(lián)多酰胺的32體鏑配合物。
將8.35g(1mmol)在實(shí)施例3c)中所述的32體芐氧基羰基胺溶于冰乙酸中，然后與33％溴化氫在冰乙酸中以攪拌混合。3小時(shí)后，初期沉淀以乙醚完成，所產(chǎn)生的32胺氫溴酸鹽以乙醚清洗，在真空中干燥(定量性產(chǎn)量)，然后用于以下反應(yīng)，而無進(jìn)一步純化。
將60.96g(96mmol，3倍過量)在實(shí)施例5中所述的10—(4—羧基—1—甲基—2—氧—3—氮雜丁基)—1，4，7，10—四氮雜環(huán)十二烷—1，4，7—三乙酸的Dy配合物在加熱下溶于500ml甲酰胺中。冷卻至室溫后，加入26.1g(105.6mmol)2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氫喹啉(EEDQ，F(xiàn)luka)、1mmol上述的三十二氫溴酸鹽和3.24g(32mmol)三乙基胺，然后在室溫下攪拌過夜。溶液然后與丙酮混合，沉淀物經(jīng)抽氣過濾，干燥，在水中提取，過濾除去不溶性部分，濾液以AmiconYM3超過濾膜(截面3,000Da)去鹽并除去低分子成份。保留液然后冷凍干燥。
產(chǎn)量19.0g(75％理論值)H2O含量(Karl Fischer)6％Gy測(cè)定(AAS)19.7％元素分析(相對(duì)于無水物質(zhì))理論值C 39.98 H 5.35 N 13.19 Gd 21.85實(shí)驗(yàn)值C 39.83 H 5.26 N 13.28 Gd 21.51MALDI—MS顯示信號(hào)在m/z＝約23，800(32體)，約23，200(31體)和約22，600(30體)與一種細(xì)胞外造影劑活體對(duì)比實(shí)驗(yàn)的實(shí)施例用以下實(shí)驗(yàn)顯示實(shí)施例1k)描述的化合物作為滯留在血液中的造影劑的適用性。
使用五只體重在300-350g的雄性(Schering-SPF)老鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在實(shí)驗(yàn)前，開腹移開腸子，通過后腹膜用手術(shù)針將二邊腎血管(動(dòng)脈+靜脈)結(jié)扎。接著關(guān)閉腹部切口。對(duì)每只動(dòng)物靜脈給藥0.3ml(各50mmol/l)下列造影劑溶液實(shí)施例1k)的化合物，以下稱為化合物1，和類似于歐洲專利申請(qǐng)EP448 191制備的10-(1-羥甲基-2，3-二羥基丙基)-1，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，以下稱為化合物2，各1等份的混合物。在下列時(shí)間用導(dǎo)管從頸動(dòng)脈取血樣，注射后的15、30、45、60、90秒，3、5、10、15分。對(duì)所得血樣用原子發(fā)射光譜法(ICP—AES)以平行的方式測(cè)定釓(Gd)和鏑(Dy)的濃度。存留于血液中的已注射造影劑化合物1(Gd)和化合物2(Dy，參考物質(zhì))的份數(shù)與可用不同標(biāo)記的相同動(dòng)物作比較。由于不可能進(jìn)行腎排泄，血液中濃度的下降僅能歸因于分散到血液部分中和擴(kuò)散到組織間隙中。
結(jié)果與細(xì)胞外造影劑化合物2相比，化合物1向組織間隙的擴(kuò)散明顯下降(見

圖1)。
細(xì)胞外造影劑(化合物2)很快擴(kuò)散到體內(nèi)組織間隙中，在注射后3—5分鐘后即達(dá)到平衡(此時(shí)血液中的濃度恒定)。而與此相反，級(jí)聯(lián)聚合物(化合物1)不僅血液濃度恒定偏高(指較小的分散體積)，而且在整個(gè)15分鐘的檢查時(shí)段內(nèi)未達(dá)到平衡(指向有間隙組織的擴(kuò)散很緩慢)。這說明化合物1具有滯留在血液中的造影劑的性質(zhì)。在豚鼠淋巴結(jié)積聚的實(shí)施例對(duì)受激的豚鼠(complettes Freund-Adjunct；每次在左右的上和下肢肌肉注射0.1ml；在測(cè)試物質(zhì)給藥兩周前)皮下給藥(10μmol/kg體重，后掌s.c.)，在隨后的30分鐘至24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)實(shí)施例1k中的本發(fā)明化合物以確定在三個(gè)連續(xù)的淋巴結(jié)部位(膝、腹股溝、髂)淋巴結(jié)積聚。結(jié)果列于下表(借助ICP—AES測(cè)定釓淋巴積聚)
權(quán)利要求
1.一種式II的化合物
其中Z0代表原子序數(shù)為58-71的金屬離子當(dāng)量，以及R代表CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH基團(tuán)，其中X1和Y1各自獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或分支C1-C7烷基、苯基或芐基，而f指數(shù)字0至9。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z0代表原子序數(shù)為64、66和70的金屬離子當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X1代表甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y1代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，f代表數(shù)字0、1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物10-[4-羧基-1-甲基-2-氧-3-氮雜丁基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7—三乙酸的釓配合物。
7.一種制備式II的化合物的方法，
其中Z0代表原子序數(shù)為58—71的金屬離子當(dāng)量，及R代表CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH基團(tuán)，其中X1和Y1各自獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或分支C1-C7烷基、苯基或芐基，而f指數(shù)字0至9，其特征在于，式III的化合物
其中R’具有R的意義，其中在此所含的羧基視情況以被保護(hù)的形式存在，及Z1代表氫原子或羧基保護(hù)基，在視情況存在的羧基保護(hù)基裂解后，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式與原子序數(shù)為58-71的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應(yīng)。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于NMR診斷或放射診斷的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅱ)的新型大環(huán)金屬配合物羧酸其中Z
文檔編號(hào)A61K49/12GK1239958SQ97180330
公開日1999年12月29日 申請(qǐng)日期1997年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月4日
發(fā)明者約翰內(nèi)斯·普拉策克, 黑里貝特·施密特－維利希, 貝恩德·拉迪赫爾 申請(qǐng)人:舍林公開股份有限公司