專利名稱：3－(2－(4－(4－(氨基－亞氨基－甲基)苯基)－4－甲基－2,5－二氧代咪唑烷－1－基 ...的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯的鹽，
其中的HB是馬來酸、及其生理可接受的鹽，它們的制備方法及其在藥物中的用途。
在PCT申請PCT/EP94/03491(WO-A-95/14008)中記載了3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽及其藥理學性質(zhì)。然而，(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽、(R)-3-(2-((R)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽、(S)-3-(2-((R)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽以及(R)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯的鹽酸鹽的缺點在于它們是無定形的，無法以結(jié)晶狀態(tài)得到。因此，上述鹽酸鹽無法通過結(jié)晶來純化，從而不能用作藥物的活性成分(藥物的組成應滿足法律規(guī)定的明確純度)，并且不能作為藥物活性物質(zhì)工業(yè)合成中的目的產(chǎn)物，因為在分離和純化過程中同樣必須遵循法律準則所規(guī)定的條件。此外，由于其物理及操作特性，無定性的鹽酸鹽不完全適合于藥物制劑如片劑的蓋侖生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是制備適當不吸濕形式的3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯，使其易于達到所需純度并滿足工業(yè)合成及蓋侖制劑的要求。
通過制備3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯的馬來酸鹽、特別是含有摩爾比為大約1∶1的乙酯和馬來酸的鹽形式(即酸加成鹽的形式)，意外地實現(xiàn)了該目的。
因此本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯的鹽，
其中HB是馬來酸，包括所有的立體異構(gòu)體形式及其任意比例的混合物，以及其生理可接受的鹽。
結(jié)構(gòu)式I的化合物是結(jié)晶并且是不吸濕的，從而具有無法預測的優(yōu)點。它們可以在確定的條件下結(jié)晶并通過重結(jié)晶進行純化，并且適于藥物應用以及藥物劑型的蓋侖生產(chǎn)。
本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體形式，即在咪唑烷環(huán)上的手性中心具有(S)構(gòu)型并在丙酸單元上的手性中心具有(S)構(gòu)型的異構(gòu)體、在咪唑烷環(huán)上的手性中心具有(R)構(gòu)型并在丙酸單元上的手性中心具有(S)構(gòu)型的異構(gòu)體、在咪唑烷環(huán)上的手性中心具有(S)構(gòu)型并在丙酸單元上的手性中心具有(R)構(gòu)型的異構(gòu)體以及在咪唑烷環(huán)上的手性中心具有(R)構(gòu)型并在丙酸單元上的手性中心具有(R)構(gòu)型的異構(gòu)體。優(yōu)選的形式為在咪唑烷環(huán)上的手性中心具有(S)構(gòu)型并在丙酸單元上的手性中心具有(S)構(gòu)型的異構(gòu)體，即結(jié)構(gòu)式Ia的(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯鹽，
其中HB是馬來酸，及其生理可接受的鹽。
本發(fā)明還包括由兩種或多種結(jié)構(gòu)式I的立體異構(gòu)體以任意質(zhì)量比形成的混合物。
在含有摩爾比為大約1∶1的3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯和馬來酸的結(jié)構(gòu)式I的新化合物中，馬來酸的兩個COOH基團中的一個被堿性的脒基基團中和，并以鹽、即帶有負電荷的羧酸鹽基團的形式存在(被馬來酸質(zhì)子化后，乙酯中的脒基以帶正電荷的脒基正離子存在)。新化合物中馬來酸的第二個COOH可以以酸、即COOH的形式存在，或以鹽、即羧酸鹽的形式存在。本發(fā)明涉及馬來酸氫鹽(其中仍存在一個COOH基團，并且該形式為優(yōu)選)以及由它們制得的生理可接受的鹽(由它們與無機或有機堿形成)。
具體地講，本文中生理可接受的鹽是可藥用或無毒的鹽。可存在于這些鹽中的陽離子來自，例如，堿金屬和堿土金屬(例如鈉、鉀、鎂或鈣)、氨或生理可接受的有機胺〔例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羥乙基)胺〕。式I化合物的鹽可以通過下述制備過程直接得到，例如，通過在該過程中采用適當?shù)鸟R來酸鹽或通過加入適當?shù)膲A。所述的鹽還可以通過將開始制得的結(jié)構(gòu)式I的馬來酸氫鹽(其中的COOH基團仍然存在)用適當?shù)膲A(例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，堿土金屬氧化物或胺)處理制得。
在本發(fā)明中，可以將COOH基團徹底地、或僅僅是部分地轉(zhuǎn)變?yōu)辂}的形式。成鹽的程度取決于，例如，使用所需的pH值。將游離的COOH基團轉(zhuǎn)變成鹽(徹底地或是部分地)的形式還可以在將結(jié)構(gòu)式I的馬來酸氫鹽與堿性物質(zhì)一起用于生產(chǎn)藥物制劑時來完成。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，用結(jié)構(gòu)式II的化合物與馬來酸和/或馬來酸鹽進行陰離子交換來制備，
其中的HV是任何不同于馬來酸的無機或有機酸。式HV的酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸或甲磺酸。式II化合物的例子是結(jié)構(gòu)式IIa和IIb的化合物，
其中，結(jié)構(gòu)式II中的HV分別是鹽酸和乙酸。結(jié)構(gòu)式II的起始化合物可以按照，例如，PCT申請PCT/EP94/03491和PCT/EP96/01572(WO-A-96/33976)中所述的制備鹽酸鹽(與鹽酸形成的鹽)和乙酸鹽的方法進行制備。關于這點，PCT申請PCT/EP94/03491和PCT/EP96/01572的全部內(nèi)容是本公開的一個組成部分。例如，可以使用馬來酸的鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽和銨鹽，或馬來酸與有機胺陽離子形成的鹽作為離子交換中的馬來酸鹽。優(yōu)選使用馬來酸。
為了進行陰離子交換，將式II化合物的溶液用載有馬來酸的離子交換材料進行色譜分離。適用于該目的的適當溶劑的例子是水、醇(例如甲醇、乙醇、丁醇或異丙醇)、以及這些溶劑的混合物，例如水/醇混合物?？梢允褂每少彽玫年庪x子交換材料，并首先用常規(guī)方法將這些材料轉(zhuǎn)變成馬來酸的形式，或在重復使用時再生成該形式。陰離子交換通常在-10至40℃、尤其是從-5至30℃、優(yōu)選從0至25℃的溫度下進行。如需要，濃縮后可以將所需產(chǎn)物在離子交換色譜的洗脫劑中結(jié)晶(例如通過冷卻和/或沉淀的方法)，并通過過濾或離心進行分離。
為了進行陰離子交換，還可以將結(jié)構(gòu)式II的化合物與馬來酸和/或馬來酸鹽在溶劑中接觸。本文中的溶劑也應理解為兩種或多種溶劑的混合物。合適的溶劑是水、醇，例如含有1至8個碳原子的醇，尤其是含有1至6個碳原子的醇，優(yōu)選含有1至4個碳原子的醇、醚(例如二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇獨甲醚、乙二醇二甲醚、二甘醇獨甲醚和二甘醇二甲醚)、酮(例如丙酮或丁酮)、腈(例如乙腈)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、以及這些溶劑的混合物，例如水和醇的混合物?？梢允褂玫拇嫉睦邮羌状?，乙醇，異和正丙醇，正、異、仲和叔丁醇，正、異、仲和叔戊醇，正己醇，2-乙基丁醇，2-乙基己醇，異辛醇、環(huán)戊醇、甲基環(huán)己醇(混合物)或芐醇。
在該過程中，式II化合物馬來酸或馬來酸鹽的摩爾比通常從1∶1至1∶10，優(yōu)選從1∶1至1∶2，特別優(yōu)選大約1∶1。可以首先加入結(jié)構(gòu)式II的化合物，然后加入馬來酸或馬來酸鹽，或馬來酸和馬來酸鹽的混合物，或采用相反的過程，并且還可以將兩種成分同時加入到反應器內(nèi)。盡管可以將各種成分以溶液的形式接觸，但根據(jù)陰離子交換進行的方式，還可以首先引入懸浮液和/或加入懸浮液或固體。陰離子交換通常在-10至40℃、尤其是從-5至30℃、優(yōu)選從0至25℃的溫度下進行。為了分離，可隨需要將生成的馬來酸鹽在濃縮后析出結(jié)晶(例如通過冷卻和/或沉淀的方法)，并通過過濾或離心的方法分離。隨需要，可對其進行進一步的洗滌，并隨需要將其進行進一步的純化，例如通過重結(jié)晶或浸提的方法。
在制備結(jié)構(gòu)式I的新的馬來酸鹽的優(yōu)選方法中，使用結(jié)構(gòu)式IIb的乙酸鹽作為起始化合物。關于此點，特別優(yōu)選將鹽與馬來酸在溶劑中進行接觸。
用于陰離子交換的結(jié)構(gòu)式II的化合物優(yōu)選通過如下路線制得。
在脫水劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)的存在下，將結(jié)構(gòu)式III的化合物，
所述化合物可以根據(jù)PCT申請PCT/EP94/03491和PCT/EP96/01572中給出的方法制備，在偶聯(lián)反應的常規(guī)條件下與結(jié)構(gòu)式IV的化合物偶聯(lián)，
所述化合物可以根據(jù)文獻中記載的方法制備(參見，例如E.Juaristi，D.Quintana，J.Escalante，Aldrichmica Acta，27卷(1)，1994，3-11；D.C.Cole，50卷，1994，9517-9582)，生成結(jié)構(gòu)式V的化合物。
本文中，在咪唑烷環(huán)的手性中心以及結(jié)構(gòu)式III、IV和V化合物的丙酸單元的手性中心可以存在(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型。結(jié)構(gòu)式III和IV的化合物可以以單一立體異構(gòu)體(對映體)的形式或立體混合物的形式應用，即以外消旋的形式或光學活性的形式應用。
結(jié)構(gòu)式V的化合物可以根據(jù)將腈轉(zhuǎn)變?yōu)轷０冯康某Ｒ?guī)方法，在適當?shù)娜軇?例如醇，如甲醇或乙醇)中用羥胺或羥胺鹽和堿(例如叔胺或堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)將其轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式VI的化合物，
該化合物可通過常規(guī)條件下的還原反應轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)式II的化合物，例如在金屬催化劑的存在下用氫氣進行氫化反應并加入分子式HV的酸，特別是在分子式HV的酸存在下的氫化反應?？梢允褂觅F金屬催化劑(例如鈀碳)作為氫化反應的金屬催化劑，所述氫化反應可以在常壓下進行，并優(yōu)選在升高的壓力下進行。對于結(jié)構(gòu)式IIb化合物的優(yōu)選制備方法，氫化反應可以在含有乙酸的適當溶劑中進行，或在以乙酸作為溶劑的條件下進行。
式I化合物的藥理學性質(zhì)不會由于它們是馬來酸鹽而受到影響。與相應的鹽酸鹽相似，結(jié)構(gòu)式I的新化合物可以抑制由含有Arg-Gly-Asp的蛋白質(zhì)(例如纖維連接素、纖維蛋白質(zhì)或Willebrand因子)與所謂的整合素相互作用所引起的細胞/細胞粘附作用。整合素是一種跨膜糖蛋白，是含有Arg-Gly-Asp的細胞骨架蛋白的受體(E.Ruoslahti和M.D.Pierschbacher，科學，238(1987)491-497；D.R.Phillips，I.F.Charo，L.V.Parise和L.A.Fitzgerald，血液，71(1988)831-843)。另外，它們還可以抑制其它粘附蛋白(例如Vitronectin、膠原和昆布胺酸)與相應的各種細胞類型的表面受體結(jié)合。具體地講，結(jié)構(gòu)式I的新化合物可以抑制血小板的聚集并適于預防血栓形成。此外，結(jié)構(gòu)式I的化合物還可以抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽用于以上目的的用途，另外還涉及它們在制備用于抑制血小板聚集、預防血栓形成或抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
結(jié)構(gòu)式I的化合物及其生理可接受的鹽可以作為藥物對動物、優(yōu)選哺乳動物，特別是人進行給藥，給藥可以就化合物本身以各種化合物的混合物的形式進行或以藥物制劑的形式進行，所述藥物制劑可用于腸內(nèi)給藥或胃腸外給藥，并含有有效量的至少一種結(jié)構(gòu)式I的化合物或其生理可接受的鹽作為活性成分，另外還含有常規(guī)的可藥用載體和輔料。本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物及其生理可接受的鹽用作藥物以及用于藥物制劑的用途，所述藥物制劑含有作為活性成分的一種或多種結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或一種或多種其生理可接受的鹽，以及可藥用的載體和輔料，并選擇性地含有一種或多種其它具有藥理學活性的化合物。所述藥物制劑通常含有約0.5至90％重量比的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其生理可接受的鹽。
本發(fā)明的藥物可以進行口服給藥，例如以丸劑、片劑、薄膜片、包衣片、顆粒劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液劑、糖漿、乳劑或懸浮劑的形式給藥。然而，還可以進行直腸給藥(例如以栓劑的形式)、胃腸外給藥(例如以注射液或輸注液、微囊或棒的形式)、經(jīng)皮給藥(例如以軟膏或酊劑的形式)，或以其它的方式(例如以鼻內(nèi)噴霧或煙霧劑混合物的形式)進行給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過已知的方式，用藥物惰性的無機和/或有機載體和輔料與活性化合物一起制備成適于給藥的所需劑型。為了制備丸劑、片劑、包衣片和硬膠囊，可以使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于制備軟膠囊和栓劑的載體物質(zhì)的例子是脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然油或硬化油等。用于制備溶液劑和糖漿的合適載體的例子是水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、多元醇等。用于制備注射液的合適載體的例子是水、醇、甘油、多元醇、植物油等。用于制備微囊、植入物或棒的合適載體是乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
除活性化合物和載體物質(zhì)外，本發(fā)明的藥物制劑還含有輔料，例如填料、崩解劑、粘合劑、助流劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、染料、矯味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑或緩沖物質(zhì)，并且還可含有溶劑或增溶劑或用于達到緩釋效果的物質(zhì)，以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，包衣劑或抗氧劑。它們還可含有兩種或多種結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽，以及一種或多種其它的有治療活性的化合物。
這些具有治療活性的物質(zhì)是血流促進劑，例如二氫麥角汀堿、麥角溴煙酯、煙酸及其酯、芐環(huán)庚烷、萘呋胺酯、前列環(huán)素衍生物及PGE1衍生物；抗心絞痛藥，例如消心痛、異山梨醇一硝酸酯、硝酸甘油、嗎斯酮胺、心痛定和異博定；β-受體阻制劑，例如普萘洛爾、氧烯洛爾、阿替洛爾、美托洛爾和噴布洛爾。此外，本發(fā)明的化合物還可以和ACE抑制劑(例如卡托普利、雷米普利、依那普利、賴諾普利和群多普利)、血小板聚集抑制劑(例如乙酰水楊酸、氯芐噻啶和氯吡雷格)、以及抗凝血藥(例如肝素和低分子量的肝素)聯(lián)合使用。
藥物的劑量可以在寬的范圍內(nèi)改變并應與每一個體的具體條件相適應。通常，在口服給藥的情況下，能夠產(chǎn)生有效結(jié)果的合適的每日劑量從大約0.1至5mg/kg，優(yōu)選從0.3至3mg/kg，特別是從0.5至2mg/kg體重。在靜脈內(nèi)給藥的情況下，每日劑量通常從大約0.01至0.6mg/kg，優(yōu)選從0.05至0.3mg/kg，特別是從0.05至0.1mg/kg體重。特別是當給予相對較大的量時，可以將每日劑量再次分成多個，例如2、3或4個分劑量進行給藥。隨需要，每日劑量可依據(jù)個體反應而超出給定的每日劑量范圍(增加或減少)。每劑本發(fā)明的藥物制劑通常含有0.2至500mg、優(yōu)選1至200mg、特別是10至100mg結(jié)構(gòu)式I的活性化合物或其鹽。
本發(fā)明的新化合物可以用于控制或預防心血管系統(tǒng)疾病、冠脈系統(tǒng)或腦血管系統(tǒng)疾病、或外周動脈疾病。它們可用于有血栓形成危險時的急性治療，并可用于預防動脈粥樣硬化和血栓形成的慢性治療，例如治療和預防動脈血管疾病如急性心肌梗塞、心肌梗塞的二級預防、溶栓和擴張術(shù)(PTCA)后再狹窄的預防、不穩(wěn)定型心絞痛、短暫性缺血性發(fā)作、中風、冠脈旁路手術(shù)(包括與旁路有關的再閉塞的預防)、肺栓塞、外周動脈閉塞疾病和壁間動脈瘤；此外，還可用于治療靜脈或微循環(huán)血管的疾病，例如深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血、手術(shù)后和產(chǎn)后創(chuàng)傷、創(chuàng)傷或感染性休克以及敗血癥，或與高反應性血小板有關的疾病、血栓性血小板減少性紫癜、先兆子癇和經(jīng)前綜合征，或與透析或體外循環(huán)有關的疾??；另外還可用于癌癥手術(shù)過程中以及預防癌癥。結(jié)構(gòu)式I的新化合物和/或其生理可接受的鹽在治療或預防這些疾病中的用途是本發(fā)明的目的之一，本發(fā)明還另外涉及它們在制備用于治療或預防所述疾病的藥物中的用途。具體地講，本發(fā)明涉及它們在制備用于治療或預防冠脈系統(tǒng)或腦血管系統(tǒng)疾病、外周動脈疾病、靜脈或微循環(huán)血管疾病的藥物，以及與透析或體外循環(huán)一起使用的藥物中的用途。
測試了結(jié)構(gòu)式I的化合物對血小板聚集以及纖維蛋白原向血小板(使用來自人血的凝膠過濾血小板，用ADP或凝血酶激活)粘附的抑制效果，及其抑制血小板聚集和血栓形成的體內(nèi)效果。
實施例所有產(chǎn)物均通過質(zhì)譜和NMR波譜的方法進行了鑒定。實施例1(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽
將100g AmberliteIRA93(游離堿，F(xiàn)luka)和1000ml 2M的馬來酸溶液一起在室溫下攪拌10分鐘。將馬來酸溶液抽濾并將離子交換材料用2M的馬來酸溶液以相同的方式再處理兩次。然后將離子交換樹脂用水洗至中性。將1.51g(3mmol)(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽溶于15ml水。將該溶液通過填有80ml AmberliteIRA93的離子交換柱(所述樹脂已按上述方法吸附了馬來酸)。然后將柱子用水洗脫。以每份25ml收集洗脫的餾分。在室溫下從餾分2和3中結(jié)晶出純凈的(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽。結(jié)晶通過過濾進行分離。收率771mg白色結(jié)晶狀固體(44％)M.p.228℃[α]D＝-54.4°(c＝1；甲醇；22℃)FBA-MS466(M+H)+X射線結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析證實該化合物為(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽(乙酯∶馬來酸的比例為1∶1)，它還可以用如下的離子型結(jié)構(gòu)式來表示，該結(jié)構(gòu)式與上述的結(jié)構(gòu)式是等同的。
通過冷凍干燥水溶液的方法，還可以從餾分2和3的母液、以及餾分4和12中另外分離出740mg(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽。
總收率1.511g(87％)。實施例2(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽2a.(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯首先將7.7kg(33.5mol)(S)-3-氨基-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽加入到反應器中，然后加入9.14kg(33.5mol)2-(S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸的50l乙酸乙酯溶液。在內(nèi)溫20至23℃的條件下泵入7.72kg(8.54l；67mol)N-乙基嗎啉。將該混合物攪拌15分鐘，然后在2 0至2 3℃下，通過進料閥向其中一次性加入11kg(3 3.5mo l)O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)。然后將混合物在20至23℃的溫度下攪拌2小時，然后加入50l水并將混合物在20至23℃的溫度下攪拌30分鐘。加入50l甲基叔丁基醚并隨后將混合物在8至12℃的溫度下攪拌2小時。將白色懸浮液轉(zhuǎn)移到離心機中離心。將濾餅依次用28l水和28l乙醇洗滌，最后再用56l水洗滌。將產(chǎn)物在40℃的真空干燥箱中于氮氣流下干燥。收率9.84kg(85％)FBA-MS449(M+H)+2b.(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-肟基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯首先將120l乙醇加入反應器中。室溫下，將12kg(26.786mol)(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯在攪拌下加入反應器中。加入3.74kg(53.813mol)鹽酸羥胺和5.44kg(7.54l；53.86mol)三乙胺。將反應混合物加熱至回流并在80℃下攪拌2小時。在溫度為50℃的水浴中真空蒸除90l乙醇。將剩余的混合物溶于220l乙酸乙酯并將得到的混合物用水提取三次，每次50l。將乙酸乙酯相在溫度為50℃的水浴中真空蒸發(fā)至30l。將其用甲苯處理四次(每次10l)并蒸發(fā)至干。收率11.1kg(85％)FBA-MS482(M+H)+2c.(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯乙酸鹽將11kg(22.869mol)(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-肟基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯溶于70l冰醋酸并將該溶液加入到125l的高壓釜中。向該溶液中加入1.0kg鈀/碳(10％；50％水)和5 l冰醋酸的懸浮液。將混合物在50℃和10巴的氫氣壓力下氫化15小時。用壓力漏斗在氮氣下抽濾除去催化劑并用5 l冰醋酸洗滌。將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在溫度為60℃的水浴中于真空下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于30l丙酮，并將該溶液在20℃下于30分鐘內(nèi)加入到200 l甲基叔丁基醚中。隨后將混合物在室溫下攪拌1小時并將沉淀出的產(chǎn)物進行離心。用10 l甲基叔丁基醚洗滌濾餅，將其從離心機中取出并真空干燥。得10.1kg(85％)產(chǎn)物。FBA-MS466(M+H)+。
為了純化，首先將90 l丙酮加入反應器中并加入10.1kg上述產(chǎn)物。將混合物加熱至50℃并攪拌1小時。然后在溫度為20℃的夾套中繼續(xù)攪拌過夜，然后用離心機分離出固體。將其用10l丙酮洗滌。將該含丙酮的產(chǎn)物與50l丙酮一起攪拌，加熱至回流溫度(57℃)并攪拌1小時。將該混合物在攪拌的條件下于24小時內(nèi)冷卻；然后將其在15℃下攪拌1小時并用離心機分離出產(chǎn)物。用10l甲基叔丁基醚洗滌濾餅，將其從離心機中取出并在0.1巴和40℃下真空干燥。將產(chǎn)物壓碎。收率7.2kg(60％)FBA-MS466(M+H)+2d.(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽將75.68g(144mmol)(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯乙酸鹽溶于340ml水。將溶液過濾，攪拌下加入16.87g(144mol)馬來酸(99％)在48ml水中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨后將其在冰浴中放置過夜。產(chǎn)物以結(jié)晶狀的固體從溶液中沉淀出來。抽濾出產(chǎn)物并在五氧化二磷下高真空干燥。收率80.7g白色結(jié)晶狀固體(96％)M.p.228℃[α]D＝-54.4°(c＝1；甲醇；22℃)FBA-MS466(M+H)+步驟2a所用的起始化合物的制備I.(S)-3-氨基-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽Ia.(R)-2-氨基-2-苯乙醇將20g(920mmol)硼氫化鋰溶于420ml無水四氫呋喃中。攪拌下滴加233.5ml(1.84mol)三甲基氯硅烷，隨后在4小時內(nèi)分多次加入69.5g(0.46mol)(R)-苯基甘氨酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入690ml甲醇，將混合物在室溫下攪拌2小時并真空濃縮。將殘余物在攪拌下溶于690ml 20％的氫氧化鉀水溶液。將水相用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機層用水洗滌、硫酸鎂干燥并真空濃縮。收率41.2g(65.3％)FBA-MS138(M+H)+Ib.(R)-2-芐氧羰酰氨基-2-苯乙醇將40.5g(295mol)(R)-2-氨基-2-苯基乙醇溶于385ml無水二甲基甲酰胺。在0℃及攪拌的條件下加入73.5g N-(芐氧羰?；?-琥珀酰亞胺(295mmol)，并將混合物在0℃下攪拌1小時。撤去冰浴并將該混合物在室溫下放置48小時。將反應液真空濃縮并隨后將殘余物溶于500ml乙酸乙酯。將有機相用10％枸櫞酸水溶液洗滌兩次并用水洗滌一次。將其用無水硫酸鈉干燥并濃縮。將得到的結(jié)晶狀產(chǎn)物粗品(82.3g)再次溶于乙酸乙酯。將有機相用10％枸櫞酸水溶液洗滌兩次并用水洗滌一次。隨后用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶。收率74.6g(93.3％)FBA-MS272(M+H)+Ic. ((R)-2-芐氧羰酰氨基-2-苯乙醇)4-甲基苯磺酸酯將53.9g(R)-2-芐氧羰酰氨基-2-苯乙醇(198.7mmol)溶于500ml二氯甲烷和80.3ml(993.5mmol)吡啶的混合物中。在0℃及攪拌的條件下加入45.5g(238.4mmol)甲苯磺酰氯的240ml二氯甲烷溶液，并將該混合物在室溫下攪拌7小時。另外加入11.36g甲苯磺酰氯(59.61mmol)。將該混合物在0℃攪拌5小時。然后將其在室溫下放置過夜并隨后進行真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯。有機相用10％的枸櫞酸水溶液洗滌兩次并用水洗滌一次，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物與二乙醚一起研制，抽濾、用二乙醚洗滌并用五氧化二磷干燥。收率60.9g(72％)。將母液濃縮，殘余物用正己烷/乙酸乙酯(6∶4)溶解并用硅膠進行色譜分離。收率3.5g(4.2％)總收率64.4g(76.2％)FBA-MS426(M+H)+Id.(S)-3-芐氧羰酰氨基-3-苯基丙腈將60.5g((R)-2-芐氧羰酰按基-2-苯乙醇)4-甲基苯磺酸酯(142.2mmol)溶于675ml二甲基甲酰胺。加入13.9g 氰化鉀(213.3mmol)、5.64g 18-冠醚-6(21.33mmol)和520mg碘化鉀(3.13mmol)并將該混合物在50℃攪拌20小時。將反應液倒入500ml冰水中并將該混合物在0℃攪拌5小時。然后將其進行抽濾并將沉淀溶于乙酸乙酯。將有機相用水洗滌三次，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物與二乙醚一起研制，抽濾、用二乙醚洗滌并用五氧化二磷干燥。收率25.3g(63.5％)FBA-MS281(M+H)+Ie.(S)-3-芐氧羰酰氨基-3-苯丙酸乙酯將15g(S)-3-芐氧羰酰氨基-3-苯基丙腈(53.51mmol)懸浮于110ml無水乙醇和30ml二氧六環(huán)的混合物中。在冷卻及攪拌的條件下于10-15℃通入HCl氣體。在一段短的時間后，形成澄清的溶液。繼續(xù)在冷卻的條件下通入HCl氣體，直至在薄層色譜上不再能檢測到起始原料。向反應液中通入15分鐘氮氣，并隨后將混合物真空濃縮。向殘余物中加水，直至形成持久的濁度。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后將水相用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯/石油醚(1∶1)并用硅膠進行色譜分離。收率10.55g(60％)FBA-MS328(M+H)+If.(S)-3-氨基-3-苯丙酸乙酯鹽酸鹽將10.29g(S)-3-芐氧羰酰氨基-3-苯丙酸乙酯(31.44mmol)溶于125ml乙醇并用Pd/活性炭在pH＝4的條件下催化氫化，同時用自動滴管滴加2N HCl乙醇溶液。用硅藻土抽濾除去催化劑并將濾液濃縮。將殘余物與二乙醚一起研制，抽濾、用二乙醚洗滌并用五氧化二磷干燥。收率5.05g(70％)FBA-MS194(M+H)+II.2-((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸IIa.(R，S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷將49.8g(0.25mol)4-溴苯乙酮、21.2g(0.325mol)氰化鉀和211.4g(2.2mol)碳酸銨懸浮于1.0l乙醇水溶液中(0.5l蒸餾水和0.5l乙醇)。將該懸浮液在60℃下攪拌至用薄層色譜不再能檢測到起始原料(8小時)。將混合物冷卻至室溫。用稀釋一倍的濃鹽酸將溶液的pH值調(diào)至6.3。析出白色沉淀狀的產(chǎn)物。將該混合物在4℃下放置過夜。抽濾出白色沉淀，用水洗滌并用五氧化二磷真空干燥。收率65.3g白色固體(97％)FBA-MS269(M+H)+IIb.(R，S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸將5.3g(20mmol)(R，S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷懸浮于50ml 3N的氫氧化鈉溶液中。將該懸浮液在高壓釜中、在10巴的氮氣壓力下于145℃加熱1小時。將冷卻的反應液用150ml水稀釋并在冰浴冷卻及劇烈攪拌的條件下用乙酸將pH調(diào)至4。將其在0℃下攪拌2小時。抽濾出沉淀，用水洗滌并用五氧化二磷真空干燥。收率3.65g白色固體(75％)FBA-MS244(M+H)+IIc.(R，S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯將27.3g(112.3mmol)(R，S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸懸浮于150ml9.8N的鹽酸乙醇溶液中。將該混合物加熱回流18小時，然后再次加入50ml9.8N的鹽酸乙醇溶液并將混合物加熱回流5小時。將溶液濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間進行分配。將有機相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。為了純化，將產(chǎn)物粗品(23.22g)進行高真空蒸餾(2mmHg下沸點＝129-130℃)收率20.7g(68％)FBA-MS272(M+H)+IId.(S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯室溫下，將44.3g(163mmol)(R，S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯和24.8gD-(-)-扁桃酸(163mmol)溶于138ml異丙醇。加入414ml二異丙基醚并將混合物在0℃下冷卻過夜。將析出的沉淀抽濾。將得到的鹽以相同的方式進一步重結(jié)晶兩次。得到20g對映體純的鹽([α]D＝-14°(c＝1；2.15N鹽酸乙醇溶液；22℃)。將鹽在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間進行分配。將有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。在用R-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯(Mosher試劑)形成衍生物后，經(jīng)HPLC測得對映體純度大于99％ee。收率12.5g(28％)[α]D＝+52.7°(c＝1；2.15N鹽酸乙醇溶液；22℃)FBA-MS272(M+H)+IIe. N-((S)-1-(4-溴苯基)-1-(乙氧羰基)乙基)-N-(乙氧羰基甲基)脲將12.4g(45.6mmol)(S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸乙酯溶于70ml二氯甲烷。在0℃下于15分鐘內(nèi)滴加5.11ml(45.6mmol)異氰酰乙酸乙酯的35ml二氯甲烷中溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時后濃縮。收率18.1g(99％)[α]D＝+10.7°(c＝1；2.15N鹽酸乙醇溶液；22℃)FBA-MS401(M+H)+IIf.2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸向18g(44.9mmol)N-((S)-1-(4-溴苯基)-1-(乙氧羰基)乙基)-N-(乙氧羰基甲基)脲中加入180ml 6N的鹽酸溶液。將反應混合物加熱回流10小時。將其冷卻至0℃并將析出的反應產(chǎn)物沉淀抽濾，然后用水洗滌并用五氧化二磷真空干燥。收率11.4g(78％)[α]D＝+32.8°(c＝1；2.15N鹽酸乙醇溶液；22℃)FBA-MS327(M+H)+IIg.2-((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸將11.75g(35.9mmol)2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸溶于90ml二甲基甲酰胺。加入14.15g(158mmol)氰化銅(I)并將混合物在攪拌下加熱回流20小時。冷卻反應混合物并將其倒入300ml水中。用濃鹽酸將水相調(diào)至酸性(pH＝1-1.5)，攪拌30分鐘并用Seitz膜抽濾。水相用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。收率9.3g(95％)[α]D＝+33.4°(c＝1；2.15N鹽酸乙醇溶液；22℃)FBA-MS274(M+H)+實施例3吸濕性的測定物質(zhì)吸濕性的測定用自動雙盤微量天平在真空下或具有確定組成或確定壓力的空氣中進行。將干燥的樣品置于天平的一側(cè)并將配衡重量置于另一側(cè)。在稱量室內(nèi)產(chǎn)生壓力逐漸增加的水蒸氣氛圍。記錄下樣品重量增加值關于水蒸氣壓的函數(shù)。稱量測量在25℃的恒溫下進行。
首先將稱量室抽真空至恒重并測定樣品的起始重量，然后通過進氣閥向抽空的稱量室內(nèi)通入確定量的水蒸氣。在隨后進行的重復試驗中，在第一步中設置的水蒸氣壓在25℃的測量溫度下相當于4.7％的相對空氣濕度。當通入水蒸氣后再次達到恒重時，即當樣品與空氣中的水蒸氣達到平衡時，記錄下樣品重量的增加值。然后，繼續(xù)通入水蒸氣使水蒸氣的壓力逐步增加(每個水蒸氣壓對應一個25℃測量溫度下的確定的相對空氣濕度)。在每一步中，在達到恒重后記錄下樣品重量的增加值。當對(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽進行測定時，觀察到如下重量增加(以樣品的起始重量計)。相對濕度 4.7％18.5％ 32.8％ 49.6％ 64.7％ 75.5％ 82.1％樣品重量 0.06％ 0.11％ 0.16％ 0.23％ 0.33％ 0.43％ 0.54％的增加結(jié)果表明，即使在相對空氣濕度為大約80％的條件下，(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽重量的增加僅為很小(約0.5％)；因此，該物質(zhì)是不吸濕的。實施例4在狗冠脈循環(huán)流量改變模型(不穩(wěn)定型心絞痛模型)中的藥理學研究不分性別地將狗(20-35kg)麻醉(氯胺酮加戊巴比妥鈉輸注液)，換氣并裝備用于測量血液動力學參數(shù)(外周和左心室血壓、心肌收縮力、心率)和ECG的工具。通過輸注電解質(zhì)使血氣和紅細胞壓積保持恒定。進行左胸切開術(shù)后，暴露心臟，將左旋支冠狀動脈(LCX)與一個電磁流量探針連接，以測量平均冠脈血流量。在流量探針的遠端，用鉗子短時間地擠壓LCX以損傷內(nèi)皮，并在損傷處放置一個小型的中心壓縮的塑料圓柱體(依據(jù)LCX的大小，內(nèi)徑為1.0-1.7mm，長4mm)。收縮器消除由于LCX閉塞10秒鐘所引起的反應性充血，并引發(fā)由于狹窄部位血小板富集的血栓再形成而造成的流量周期的出現(xiàn)(每小時約10次)。在出現(xiàn)規(guī)律性的流量改變60分鐘后，將試驗化合物以團塊(bolus)的形式進行靜脈內(nèi)或十二指腸內(nèi)給藥。繼續(xù)對循環(huán)流量的改變監(jiān)測至少2至5個小時。對5至8只動物給予化合物，通過比較給藥前后每小時內(nèi)循環(huán)流量改變的平均次數(shù)計算出對冠脈血栓形成性循環(huán)流量改變的抑制百分率。在對照組的動物中，每小時內(nèi)循環(huán)流量改變的次數(shù)在數(shù)小時內(nèi)保持恒定。(參考文獻Folts，J.D.等(1976)，循環(huán)，54365-370；Just，M.等(1989)，心血管藥理學雜志，14(11補編)S129-136)當用(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽進行試驗時，得到如下結(jié)果。所給出的數(shù)據(jù)為與給藥前相比，在給予試驗化合物后的第一、第二和第三小時中，每小時內(nèi)由于狹窄所引起的冠脈循環(huán)流量改變(CFVs)次數(shù)的減少量。劑量以毫克/公斤體重計。劑量 給藥方式 CFV s的減少(％)(mg/kg) 第一小時第二小時第三小時0.1 靜脈內(nèi)52 81 890.2 靜脈內(nèi) 75 96 990.1 十二指腸內(nèi) 39 62 740.3 十二指腸內(nèi) 23 66 78在該體內(nèi)模型中得到的數(shù)據(jù)證實，試驗物質(zhì)具有很強的抗血栓形成活性，尤其是冠脈抗血栓形成作用。在試驗過程中記錄的所有血液動力學參數(shù)均無顯著改變。實施例5在狗抑制血小板聚集的體外模型中的藥理學研究不分性別地將狗(Labrador/Harrier混合飼養(yǎng)，體重21-28kg)禁食過夜。將試驗化合物以硬膠囊的形式口服給藥或進行靜脈內(nèi)給藥。在試驗化合物給藥前及給藥后的24小時內(nèi)，從頭靜脈數(shù)次抽取20ml血并將其加入枸櫞酸右旋糖(9+1體積)中。通過離心得到血小板富集的血漿(PRP)。加入ADP(3-30μmol/l)或膠原(0.3-10μg/ml)以及腎上腺素(10μM)后，用血小板聚集測量儀(BioData)在37℃測定PRP中的血小板聚集。比較給藥前后的最大聚集百分數(shù)。給出了在最低的拮抗劑(可導致不可逆的聚集最大值)濃度下聚集抑制的百分數(shù)。另外，在收集血液時還用Simplate1裝置在去毛的前腿內(nèi)側(cè)測量了皮膚出血時間。比較給藥前后的出血時間計算出出血時間延長的百分數(shù)。
當用(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽進行試驗時，得到如下結(jié)果。所給出的數(shù)據(jù)為給予試驗物質(zhì)1h、4h、8h和24h后血小板聚集的抑制百分數(shù)。劑量以毫克/公斤體重計。n為試驗的狗的數(shù)量。a)ADP-介導的體外血小板聚集的抑制劑量 給藥方式 聚集的抑制(％)(mg/kg)(n) 1h后 4h后8h24h后0.5靜脈內(nèi)(6)93 88 59160.5口服(6) 46 83 33181 口服(6) 76 97 86702 口服(8) 64 86 7849b)膠原介導的體外血小板聚集的抑制劑量給藥方式 聚集的抑制(％)(mg/kg) (n)1h后 4h后 8h 24h后0.5靜脈內(nèi)(6) 272618 00.5口服(6) 8 19501 口服(6) 366750 112 口服(8) 286560 20靜脈內(nèi)給藥0.5mg/kg 4小時后，出血時間改變的最大值為延長68％(p＜0.05)，口服給藥2mg/kg 2小時后，該最大值為122％(p＜0.05)。在最低的口服劑量下，出血時間沒有明顯的改變。這些試驗結(jié)果證明了試驗化合物作為血小板聚集的體內(nèi)抑制劑的顯著效果。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的3-(2-(4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯的鹽，
其中HB是馬來酸，包括所有的立體異構(gòu)體形式及其任意比例的混合物，以及其生理可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物及其生理可接受的鹽，其中，在咪唑烷環(huán)上的手性中心具有(S)構(gòu)型并在丙酸單元上的手性中心具有(S)構(gòu)型。
3.(S)-3-(2-((S)-4-(4-(氨基-亞氨基-甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯丙酸乙酯馬來酸氫鹽。
4.權(quán)利要求1至3中任意一個所要求的式I化合物的制備方法，所述方法包括用結(jié)構(gòu)式II的化合物與馬來酸和/或馬來酸鹽進行陰離子交換
其中HV是不同于馬來酸的任何無機或有機酸。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，為了進行陰離子交換，將結(jié)構(gòu)式II的化合物用載有馬來酸的離子交換材料進行色譜分離。
6.權(quán)利要求4的方法，其中，為了進行陰離子交換，將結(jié)構(gòu)式II的化合物與馬來酸或馬來酸鹽在溶劑中進行接觸。
7.權(quán)利要求4至6中的任意一個所要求的方法，其中，用結(jié)構(gòu)式IIb的乙酸鹽進行陰離子交換
8.權(quán)利要求4至7中的任意一個所要求的方法，其中，為了制備結(jié)構(gòu)式II的化合物，將結(jié)構(gòu)式III的化合物
與結(jié)構(gòu)式IV的化合物
偶聯(lián)，生成結(jié)構(gòu)式V的化合物，
將其用羥胺轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式VI的化合物，
并通過氫化及加入分子式HV的酸將其轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式II的化合物，優(yōu)選通過乙酸存在下的氫化反應將其轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式IIb的化合物。
9.權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽用作藥物。
10.權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽，用作血小板聚集抑制劑、用于預防血栓形成或用作腫瘤細胞轉(zhuǎn)移抑制劑。
11.權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽在制備抑制血小板聚集、預防血栓形成或抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽，用于治療或預防冠脈系統(tǒng)或腦血管系統(tǒng)疾病、外周動脈疾病、靜脈或微循環(huán)血管疾病，或用于透析或體外循環(huán)。
13.權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或其生理可接受的鹽在制備用于治療或預防冠脈系統(tǒng)或腦血管系統(tǒng)疾病、外周動脈疾病、靜脈或微循環(huán)血管疾病的藥物，以及與透析或體外循環(huán)一起使用的藥物中的用途。
14.一種藥物制劑，含有作為活性成分的一種或多種權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或一種或多種其生理可接受的鹽以及可藥用的載體和輔料，此外還選擇性地含有一種或多種其它具有藥理學活性的化合物。
15.制備含有一種或多種權(quán)利要求1至3中的任意一個所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物和/或一種或多種其生理可接受的鹽作為活性成分的藥物制劑的方法，所述方法包括將活性成分與藥用的載體和輔料、以及隨需要加入的一種或多種其它具有藥理學活性的化合物一起制備成適于給藥的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的3－(2－(4－(4－(氨基－亞氨基－甲基)苯基)－4－甲基－2,5－二氧代咪唑烷－1－基)乙酰氨基)－3－苯丙酸乙酯的鹽,其中的HB是馬來酸、及其生理可接受的鹽,它們的制備方法及其在藥物中的用途。
文檔編號A61K31/415GK1174835SQ9710546
公開日1998年3月4日 申請日期1997年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月5日
發(fā)明者H·U·斯蒂爾茲, G·貝克, M·拉道 申請人:赫徹斯特股份公司