專利名稱：親脂性化合物配制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有親脂性化合物的藥物配制劑。
背景技術(shù)：
可采用多種方法對(duì)患者施用藥劑。這些方法包括非腸胃給藥、口服給藥、眼部給藥、鼻部給藥、局部給藥、經(jīng)粘膜給藥。這些不同類型的給藥方式還有種種變形。例如非腸胃給藥包括靜脈注射、皮下注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉注射和骨髓腔內(nèi)注射。選擇給藥方式應(yīng)考慮藥物化合物的性質(zhì)及所治療疾病的性質(zhì)。
親脂性化合物是非極性的，在水中的溶解度低。使親脂化合物增溶的不同技術(shù)包括見(jiàn)述于Praveen等人的美國(guó)專利第5,314,685號(hào)和Fernardes等人的美國(guó)專利第4,992,271號(hào)中的技術(shù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有親脂性化合物的藥物配制劑。親脂性化合物在含有醇(例如乙醇)和表面活性劑的溶液中以使之增溶。增溶了的化合物可進(jìn)一步溶于可藥用水溶液中，如WFI(注射用水)、D5W(5％的葡萄糖水)、D5W0.45％的鹽水，得到適于對(duì)患者施用的藥物配制劑。該配制劑優(yōu)選使用于非腸胃給藥。
因此，本發(fā)明第一個(gè)方面在于含有以下物質(zhì)的配制劑(a)由可藥用表面活性劑和醇以10∶1～1∶10(V/V)的比例構(gòu)成的溶液；和(b)優(yōu)選為至少1mg/ml的親脂性化合物。該化合物在配制劑中是可溶的。
在涉及該比例的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選的比例為10∶1～1∶2(V/V)，更優(yōu)選的比例為2∶1～1∶2(V/V)。
在涉及親脂性化合物用量的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選的量為5mg/ml，更優(yōu)選的量為10mg/ml。
“親脂性化合物”意指一種非極性化合物，它在水中的溶解度大于其在非極性有機(jī)溶劑中的溶解度。所述化合物例如長(zhǎng)鏈醇。本發(fā)明所述的配制劑可使易溶于醇的親脂性化合物增溶。優(yōu)選的親脂性化合物不溶于水溶液。更優(yōu)選的化合物則具有象5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺(也稱為來(lái)氟米特)在醇和水溶液中的溶解特性。
在給患者施藥之前，加入表面活性劑，以使之可稀釋為可藥用溶液。優(yōu)選的表面活性劑是非離子型表面活性劑?？伤幱帽砻婊钚詣┑睦影≒OLYSORBATE 80。以及其它聚氧亞乙基脫水山梨醇脂肪酸酯、單油酸甘油酯、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。
含親脂性化合物的溶液的pH值被優(yōu)選地調(diào)至親脂性化合物穩(wěn)定的pH值上。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH值調(diào)為2～7。pH值可用可藥用賦形劑來(lái)調(diào)節(jié)，所述賦形劑例如抗環(huán)血酸、檸檬酸、乳酸、醋酸、酒石酸、硫酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉、甘油、磷酸鈉以及醋酸鈉。
由于含有醇，在給患者進(jìn)行施藥之前，配制劑必須溶于足量的可藥用水溶液中，以避免由于醇含量造成的有毒效應(yīng)?？伤幱盟芤旱奶砑恿繎?yīng)足以避免溶血作用。醇表面活性劑溶液優(yōu)選地至少以1∶5的比例用水溶液稀釋，更優(yōu)選的比例為1∶10(V/V)，最優(yōu)選的比例為1∶15(V/V)，以得到可藥用配制劑。先有技術(shù)中己知的可藥用水溶液舉例如WFI和含等滲鹽水的溶液。
對(duì)于不同的配制劑組分或者配制劑本身，術(shù)語(yǔ)“可藥用”或“藥用”的含義是該成分或配制劑不妨礙治療制劑表現(xiàn)出治療效果或者并不導(dǎo)致不可按受的消極副作用。《美國(guó)藥典·國(guó)家處方集》(美國(guó)藥典公約公司，洛克維爾，MD1990)〔《The United States Pharmacopeia，TheNational Formulary》(United States Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD1990)〕中提供了可藥用藥劑的例子。(列入本申請(qǐng)作為參考文獻(xiàn))。不可接受的副作用根據(jù)不同的疾病而變化。通常來(lái)說(shuō)，病情愈嚴(yán)重，可耐受的毒效應(yīng)愈大。先有技術(shù)中己知不同疾病的不可接受的副作用。
本發(fā)明第二方面在于使用上述的配制劑來(lái)治療患者。本配制劑可用于治療不同的疾病，尤其是細(xì)胞過(guò)度增生癥。治療制劑優(yōu)選為非腸胃給藥。
“細(xì)胞過(guò)度增生癥”是指在一多細(xì)胞有機(jī)體中的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞團(tuán)發(fā)生過(guò)度細(xì)胞增長(zhǎng)，并導(dǎo)致對(duì)多細(xì)胞有機(jī)體的損害的病癥(例如不適或降低壽命)。過(guò)度細(xì)胞增生可參考大眾人群和/或參考一特定患者(例如在患者生活中的早先的時(shí)期)來(lái)確定。細(xì)胞過(guò)度增生癥可發(fā)生在不同類型的動(dòng)物以及人類身上，并根據(jù)所影響的細(xì)胞產(chǎn)生不同的物理癥狀。細(xì)胞過(guò)度增生癥包括癌癥、血管增生癥、纖維組織生成紊亂以及自體免疫紊亂。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將體現(xiàn)于下文描述的優(yōu)選實(shí)施方案以及權(quán)利要求中。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有醇和表面活性劑，可增加親脂性藥劑溶解度的配制劑。本配制劑可使對(duì)需要用親脂性化合物進(jìn)行治療的患者施藥更方便。
下面以來(lái)氟米特為例來(lái)說(shuō)明配制親脂性化合物用于施藥的能力。基于下面提供的指導(dǎo)以及所知的其它親脂性化合物的治療應(yīng)用，本發(fā)明可用于與這些其它的化合物一起來(lái)制備配制劑，使治療更為容易。優(yōu)選為人類患者。I.親脂性化合物本發(fā)明可用于配制不同的親脂性化合物來(lái)進(jìn)行施藥。例如結(jié)構(gòu)上與來(lái)氟米特以及N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺相關(guān)的化合物，如在下文節(jié)I.B.中所述的那些可溶于醇，但微溶或不溶于水的化合物均可用本發(fā)明配制以用于治療施藥。
其它的親脂性化合物可根據(jù)它們的物理特征及治療用途未確定。例如《內(nèi)科常備參考書(shū)》(第48版，1994)〔《Physician Desk Reference》(Edition48，1994)〕中列出的，不溶于水溶液或者溶于POLYSORBATE80的化合物均是可選擇的良好的化合物。這樣的化合物的例子有紫杉酚、足葉乙甙、雙氯乙亞硝脲、甲基乙硫氧孕前酮、鬼臼噻吩甙、92-氟-16-甲基脫氫皮質(zhì)醇。另外一些可選的化合物如在唐卓的《抑制細(xì)胞過(guò)度增長(zhǎng)的化合物及方法》(Cho Tang，Compounds andMethods for Inhibitmg Hyper-Proliferative Cell Growth)(美國(guó)專利申請(qǐng)第08/426,789號(hào)，申請(qǐng)日為1995年4月21日)中所述的化合物，引入此處，作為參考。這樣的化合物溶于醇的能力以及某一特定藥物配制劑的制備可按這里所說(shuō)明的方法來(lái)進(jìn)行。茲以制備來(lái)氟米特配制劑為例說(shuō)明之。A.來(lái)氟米特配制劑來(lái)氟米特在非腸胃施藥中用以溶解化合物的標(biāo)準(zhǔn)配制劑里的溶解度低。例如來(lái)氟米特在VPD(126mg乙醇，40mg POLYSORBATE 80，3mg檸檬酸，15mg苯甲醇，以及325mg PEG MW300；也稱為PBTE)中的溶解度約為60mg/ml。非腸胃施藥用VPD配制劑必須用可藥用水溶液以至少1∶2的比例稀釋以避免有毒效應(yīng)。這樣的稀釋可能導(dǎo)致親脂性化合物沉淀。對(duì)于來(lái)氟米特，當(dāng)用可藥用水溶液，如WFI稀釋，在VPD中濃度大于5mg/ml時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀。
增加來(lái)氟米特的溶解度可以對(duì)患者通過(guò)非腸胃給藥施用更大劑量的來(lái)氟米特。本發(fā)明所說(shuō)明的配制劑能用醇和表面活性劑來(lái)增加來(lái)氟米特的溶解度。來(lái)氟米特在醇中的溶解度約為100mg/ml；而加入表面活性劑可以使藥劑在注射前稀釋為可藥用水溶液。
來(lái)氟米特在溶液中的穩(wěn)定性依賴于pH值。堿性的pH值會(huì)導(dǎo)致其分解為N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。配制劑的pH值可用可藥用賦形劑來(lái)調(diào)節(jié)。例如POLYSORBATE 80醇配制劑的表觀pH值可用檸檬酸來(lái)調(diào)節(jié)。
來(lái)氟米特的優(yōu)選pH值為4～6，用生理賦形劑調(diào)節(jié)。當(dāng)用水溶液稀釋時(shí)pH值會(huì)進(jìn)一步降低。例如，用水溶液以1∶1或更高的比例稀釋可使pH值降為2.5～4.0。
如上所述，因?yàn)楦叩拇己?，醇表面活性劑配制劑不能直接給患者使用，必須用足量的可藥用水溶液稀釋以避免有毒的醇效應(yīng)。優(yōu)選的醇溶液應(yīng)至少被稀釋為1∶5，更優(yōu)選為至少為1∶10，最優(yōu)選為至少1∶15，從而得到可藥用配制劑。
增加5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺的溶解度有許多好處。例如更大量的5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺可在一次加入，從而達(dá)到更持久的效力，因而可減少連續(xù)進(jìn)藥的需要。更高的濃度可使更多藥物溶于更少的總體積中，可能需要更大量的藥物以達(dá)到某一確定的治療效果。溶解度的增加可以降低對(duì)具有有害副作用配制劑的需求。B來(lái)氟米特及相關(guān)化合物來(lái)氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺以及結(jié)構(gòu)上與之相關(guān)的化合物均被認(rèn)為對(duì)抑制過(guò)度細(xì)胞增生是有用的。來(lái)氟米特作為一種藥物前體，在體內(nèi)形成實(shí)際上起作用的N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
根據(jù)Kommerer F-J等人的美國(guó)專利第4,284,786號(hào)(1981)和Kommerer F-J等人的美國(guó)專利第4,351,841號(hào)(1982)的摘要(二者皆引入此處作為參考文獻(xiàn))，來(lái)氟米特…有抗風(fēng)濕、消炎、退熱和止痛功效，并可用于多重硬化癥的治療。
Heubach的美國(guó)專利第4,087,535號(hào)(1978)(引入此處，作為參考)表明來(lái)氟米特具有抗炎癥及鎮(zhèn)痛之功效。
Robertson S.M.和Lang L.S.的歐洲專利申請(qǐng)0,413,329 A2(1992年公開(kāi))涉及5-甲基異噁唑-4-羧酸，包括來(lái)氟米特(引入此處，作為參考)。該專利申請(qǐng)聲稱本發(fā)明涉及通過(guò)使用5-甲基異噁唑-4-羧酸-N-酰苯胺和羥基亞乙基-氰基乙酸-N-酰苯胺衍生物，以免疫病原學(xué)來(lái)治療眼部疾病的方法。此外，該化合物在用免疫病原學(xué)治療由于全身性疾病引起的眼部疾病是有效的。該化合物顯示出免疫抑制性，抑制發(fā)炎，以及溫和的抗過(guò)敏能力，對(duì)治療象葡萄膜炎(包括風(fēng)濕性小結(jié))，視網(wǎng)膜炎，過(guò)敏(包括春季角膜結(jié)膜炎和過(guò)敏性的或巨型乳頭狀結(jié)膜炎)和干眼病(Sjogren′s綜合征)這樣的眼疾是有用的。此外，該化合物在可延長(zhǎng)角膜或其它眼部組織移植物的成活性，以及作為特應(yīng)性免疫損傷患者的外科輔助療法是有用的。
Bartlett R.R.等人的題為《異噁唑-4-羧酸酰胺及羥亞烷基-氰基乙酰胺，含此類化合物的藥物以及此類藥物的應(yīng)用》的專利申請(qǐng)PCT/EP90/01800(引為參考文獻(xiàn))的摘要中明確說(shuō)明異噁唑-4-羧酸酰胺衍生物和羥基亞烷基-氰基乙酰胺衍生物適于治療癌癥。這些化合物可用現(xiàn)有技術(shù)方法制備。此外，它們中的一些是新型的，適于治療風(fēng)濕性疾病。
Bartlett等人的美國(guó)專利第5,268,382號(hào)(1993)(引為參考文獻(xiàn))中提到來(lái)氟米特和N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺在克服移植對(duì)寄主疾病中的應(yīng)用，特別是對(duì)全身性紅斑狼瘡的應(yīng)用。
Bartlett R.R.等人在《藥劑與作用》3210-21(1991)(引入此處，作為參考文獻(xiàn))的文章中指出來(lái)氟米特對(duì)阻止和治療許多自體免疫動(dòng)物疾病是十分有效的。
其它一些涉及到來(lái)氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺以及結(jié)構(gòu)上與之相關(guān)的化合物的出版物包括以下一些Bartlett等，《來(lái)氟米特新型免疫調(diào)控藥》見(jiàn)《非類固醇類抗炎癥藥物》，第二版，第349-366頁(yè)，Lewis和Furst編，Dekker，N.Y，N.Y.；《Pharmaprojects》，PJB出版公司出版，Richmond，Surrey，U.K.；《Hoechst present future plans》，見(jiàn)《R&D焦點(diǎn)藥物新聞》，1994年10月3日；《Hoechst許可及最新R&D》，見(jiàn)《R&D焦點(diǎn)藥物新聞》，1992年2月10日；《來(lái)氟米特》，見(jiàn)《R&D焦點(diǎn)藥物新聞》，1994年5月23日；Xiao等，《移植》58828-834，1994；Xiao等，《移植》261263-1265，1994；McChesn等，移植》571717-1722，1994；Bartlett等，《Springer Semin免疫病理學(xué)》14381-394，1993；Nichterlein等，《Immunol.Infect.Dis》418-22，1994；Williams等，《移植》571223-1231，1994；Weithmann等題為《來(lái)氟米特用于抑制白介素1α的應(yīng)用》，EP6077742 A2，940727，Weithmann等題為《來(lái)氟米特在抑制白介素1β中的應(yīng)用》，EP607775 A2，940727；Weithmann等題為《來(lái)氟米特在抑制腫瘤壞死因子α中的應(yīng)用》，EP607776 A2，940727；Weithmann等題為《來(lái)氟米特在抑制白介素8中的應(yīng)用》，EP60777 A2，940727；Ju等，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，9290-94，1994；Weithmann等，《藥劑與作用》41164-170，1994；Ju等《中國(guó)藥理學(xué)報(bào)》15223-226，1994；Chong等，《移植》551361-1366，1993；Zielinski等《藥劑與作用》，38(特定會(huì)議出版物)C80-C82，1993；Chong等，《移植進(jìn)展》25747-749，1993；Williams等，《移植進(jìn)展》25745-746，1993；Schorlemmer等，《移植進(jìn)展》25763-767，1993；Giant等，《免疫病理學(xué)》23105-116，1992；Ulrichs等《移植進(jìn)展》24718-719，1992；Ogawa等，《藥劑與作用》31321-328，1990；以及Thoenes等，《國(guó)際免疫藥學(xué)雜志》11921-929，1989；Bartlett等題為《2-氰基-3-羥基-烯酰胺，其制備方法，其作為藥物的應(yīng)用，含有它的藥物組合物以及得到的中間產(chǎn)物》的0551230 A1。(這些文獻(xiàn)均引入此處，作為參考)。
來(lái)氟米特，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺以及相關(guān)的化合物還可用于治療各種細(xì)胞過(guò)度增生癥，正如Hirth等人在題為《血小板源涉及生長(zhǎng)因子的疾病例如癌癥的治療》，美國(guó)專利序列號(hào)08/370,357中所述(SUGEN公司，本發(fā)明的受讓人亦為美國(guó)專利序列號(hào)08/370,574的共同受讓人，在此引入本發(fā)明，作為參考)。II.細(xì)胞過(guò)度增生癥細(xì)胞過(guò)度增生癥包括癌癥，血管增生癥，纖維組織生成紊亂以及自體免疫紊亂。這些病癥并不必然是相互獨(dú)立的。例如，纖維組織生成紊亂可能與血管增生癥有關(guān)，或同時(shí)發(fā)生。例如，動(dòng)脈粥狀硬化(在這里作為一種典型的血管增生癥)會(huì)引起不正常的纖維組織生成。
血管增生癥是指血管性的和血管系的疾病，通常導(dǎo)致血管不正常增生。這樣的疾病的例子包括再狹窄視網(wǎng)膜病，動(dòng)脈粥狀硬化。動(dòng)脈粥狀硬化的嚴(yán)重?fù)p害是由對(duì)動(dòng)脈壁的內(nèi)皮及平滑肌損害的過(guò)度炎癥性增生反應(yīng)引起的(Ross.R，Nature 362801～809，(1993))。部分的反應(yīng)可為PDGF-BB分泌以及內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞內(nèi)的PDGF-R的活化作用介導(dǎo)。兩種細(xì)胞的遷移以及細(xì)胞增生在動(dòng)脈粥狀硬化的形成中均起作用。
纖維組織生成紊亂是由于細(xì)胞外基質(zhì)的不正常生成導(dǎo)致的。纖維組織生成紊亂的例子包括肝硬化和腎小球細(xì)胞增生癥。肝硬化是典型的細(xì)胞外基質(zhì)成分增長(zhǎng)，導(dǎo)致肝瘢痕的形成。肝硬化會(huì)導(dǎo)致象肝的硬變一類的疾病。導(dǎo)致肝瘢痕的細(xì)胞外基質(zhì)增生亦可由病毒感染，如肝炎所致。脂細(xì)胞在肝硬化中起一重要作用。不合適的PDGF-R活化作用會(huì)刺激脂細(xì)胞增生。
腎小球疾病是由腎小球細(xì)胞的不正常增生引起的。腎小球細(xì)胞的過(guò)度增生癥包括各種人類腎疾病，如血管性腎炎，糖尿性腎病，惡性腎硬化，血栓性小血管綜合癥，移植物排斥和非炎性腎血管球病變。
癌癥可是由于不同種類細(xì)胞的不正常生成而造成的?！鞍┘?xì)胞”是指各種類型的惡性瘤腫，大部分會(huì)侵入周圍的組織，并可以轉(zhuǎn)移到別的位置(如《Stedman′s醫(yī)學(xué)詞典》，第25版，Hensyl編1990年，中所定義的)。能用象來(lái)氟米特的配制劑治療的癌癥的例子包括軸內(nèi)腦癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、Kaposi′s肉瘤和皮癌。
這些不同類型的癌可以進(jìn)一步細(xì)分。例如，軸內(nèi)腦癌包括多形性神經(jīng)蝕質(zhì)細(xì)胞瘤、退行性星細(xì)胞瘤、星細(xì)胞瘤、室管膜瘤、間膠質(zhì)瘤、神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤、腦膜瘤、肉瘤、血管母細(xì)胞瘤、實(shí)質(zhì)性松果腺。
血管的形成和擴(kuò)展，即血管及血管系的形成，在各種生理過(guò)程，如胚胎發(fā)育、傷口愈合、有機(jī)體再生中起重要作用。它們?cè)诎┑纳L(zhǎng)中起作用，它們使癌的脈管生成變得容易。因此，可通過(guò)不同的機(jī)理來(lái)抑制癌的生長(zhǎng)，例如可直接阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或阻止支持癌生長(zhǎng)的細(xì)胞的生長(zhǎng)。A.卵巢癌上皮卵巢癌約占所有卵巢腫瘤的90％，仍然是高致命的惡性病。晚期卵巢癌的治療通常包括細(xì)胞再生手術(shù)，之后再結(jié)合用烷基化藥劑的化學(xué)治療，如順氯氨鉑和環(huán)磷酰胺，然而晚期卵巢癌患者的長(zhǎng)期成活率相當(dāng)?shù)?，一般?0～20％，主要是由于通過(guò)腹膜腔并在某些情況下通過(guò)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移性腫瘤的高突發(fā)性。此外，順氯氨鉑的化學(xué)療法有潛在的腎毒性和進(jìn)行性神經(jīng)變性病。
卵巢癌的治療可通過(guò)把來(lái)氟米特施藥于支持基質(zhì)細(xì)胞(例如，腫瘤或轉(zhuǎn)移性損傷生長(zhǎng)的框架，包括但不限于結(jié)締組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞)，和/或結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)進(jìn)行治療?？紤]到卵巢癌通過(guò)腹膜腔的局部擴(kuò)散，優(yōu)選的治療方法是通過(guò)靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射，尤其對(duì)于晚期患者。
B神經(jīng)蝕質(zhì)瘤本文所述化合物也可用于神經(jīng)蝕質(zhì)瘤科的原發(fā)性軸內(nèi)腦腫瘤的治療，例如星細(xì)胞瘤和成蝕質(zhì)細(xì)胞瘤。多形性成蝕質(zhì)細(xì)胞瘤是成年人中最常見(jiàn)和最惡性的星細(xì)胞腫瘤，在原發(fā)性腦腫瘤中超過(guò)半數(shù)(例如，見(jiàn)Cecil醫(yī)學(xué)教材，Wyngaarden，Smith，Bennett(編輯)WB Saunders，1992，P2220)。
靜脈及血管內(nèi)給藥被認(rèn)為是優(yōu)選的給藥方式。此外，微導(dǎo)管技術(shù)在將本發(fā)明的組合物直接輸送到神經(jīng)蝕質(zhì)瘤部位是特別有效的，它可以實(shí)現(xiàn)立即與癌及鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞局部接觸，因此可能減小由于遠(yuǎn)端血管內(nèi)輸送所帶來(lái)的潛在毒性。
III.劑量合適的劑量取決于多種因素，如所要治療的疾病的類型，所用的特定的化合物，患者的體型大小及生理?xiàng)l件。這里所說(shuō)的某一化合物的治療有效劑量可通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型來(lái)初步估計(jì)。例如，在動(dòng)物模型中可配制一劑量以達(dá)到循環(huán)濃度范圍，這一范圍最初是考慮到在細(xì)胞培養(yǎng)檢測(cè)中所確定的IC50數(shù)據(jù)。動(dòng)物模型數(shù)據(jù)可用于更準(zhǔn)確地確定對(duì)人的有效劑量。
“治療有效劑量”，對(duì)于治療癌癥是指某一足以帶來(lái)以下一個(gè)或多個(gè)結(jié)果的劑量減小腫瘤的大?。蛔柚拱┺D(zhuǎn)移；阻止癌的生長(zhǎng)，優(yōu)選是停止它的生長(zhǎng)；減輕由于癌癥帶來(lái)的不適，延長(zhǎng)癌癥患者的生命。
“治療有效劑量”對(duì)于除了癌癥之外的其它細(xì)胞過(guò)度增生癥的治療是指某一足以帶來(lái)以下一個(gè)或多個(gè)結(jié)果的劑量阻止導(dǎo)致疾病的細(xì)胞的生長(zhǎng)，優(yōu)選是停止其生長(zhǎng)；減輕疾病帶來(lái)的不適，延長(zhǎng)疾病患者的生命。
也可通過(guò)確定藥物在血漿中的半衰期和生物分布狀況以及在血漿，腫瘤和主要器官中的新陳代謝，以有利地選擇最適合用于抑制疾病的藥物。這樣的測(cè)定，如HPLC分析可對(duì)用藥物治療的動(dòng)物的血漿進(jìn)行，輻射標(biāo)記的化合物位置可通過(guò)象X光，CAT掃描，和MRI一類的檢測(cè)手段來(lái)確定。在篩選試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)抑制強(qiáng)性，而藥代動(dòng)力學(xué)性能差的化合物，可以通過(guò)改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)和再試驗(yàn)而優(yōu)化。此時(shí)可以用藥代動(dòng)力學(xué)性能良好的化合物作為模型。
毒性研究也可通過(guò)測(cè)量血細(xì)胞組成來(lái)進(jìn)行。例如，毒性研究可按以下步驟進(jìn)行1)將化合物施用給小鼠(同時(shí)使用一只未處理的對(duì)比小鼠)；2)在每一處理組中，定期從小鼠的尾靜脈中獲取血樣；3)分析樣品的紅、白細(xì)胞量，血細(xì)胞組成，以及淋巴細(xì)胞對(duì)多形核細(xì)胞的百分比。比較藥劑量范圍的結(jié)果與對(duì)照組的結(jié)果以確定是否有毒性。
在每一毒性研究的最后，可犧牲動(dòng)物來(lái)進(jìn)一步研究(優(yōu)選應(yīng)按照美國(guó)獸醫(yī)協(xié)會(huì)安樂(lè)死小組的指南報(bào)告，《美國(guó)獸醫(yī)協(xié)會(huì)雜志》，202229-249，1993進(jìn)行)。從每一處理組中選取有代表性的動(dòng)物經(jīng)過(guò)全面的驗(yàn)尸，可得到轉(zhuǎn)移，反常疾病或毒性的直接證據(jù)。組織中全部的異常處被標(biāo)記，并對(duì)所有組織進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)。會(huì)導(dǎo)致體重或血液成分減少的化合物不是優(yōu)選的，對(duì)于對(duì)主要器官有不利副作用的化合物同樣不優(yōu)選。一般來(lái)說(shuō)，不利副作用越大，該化合物越不是優(yōu)選的。
對(duì)于治療癌癥，預(yù)期的來(lái)氟米特的每日劑量為1～500mg/天，優(yōu)選為1～250mg/天，最優(yōu)選為1～50mg/天。如果活性部分的血漿濃度足以維持治療效果，則可降低給藥頻率。
血漿濃度反映藥的效力。通常來(lái)說(shuō)，化合物的效力越大，則達(dá)到治療有效所需的血漿濃度就越低。
IV實(shí)施例下述實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的不同方面及實(shí)施方案。實(shí)施例并非旨在限制本發(fā)明。
來(lái)氟米特增溶于不同比例的POLYSORBATE 80和醇中。然后測(cè)試了來(lái)氟米特溶液用水溶液稀釋的能力。結(jié)果見(jiàn)表I。
表I
PBTE 6CWFI是指3％苯甲醇；80％POLYSORBATE 80；65％PEGMW300；24％醇；和6mg/ml檸檬酸。*33％T66％E(33％POLYSORBATE 80和66％的醇，v/v)；50％T50％E(50％ POLYSORBATE 80和50％醇，v/v)；66％T33％E(66％POLYSORBATE 80和33％醇，v/v)。**使用0.45％NaCl溶液，WFI，5％葡萄糖水，及含0.45％NaCl和5％的葡萄糖水溶液進(jìn)行稀釋也得到相同的結(jié)果。
表I表明POLYSORBATE 80醇(33％66％，v/v)或(66％33％，v/v)(分別表示為33％T66％E和66％T33％E)的增溶效果好。這些配制劑可以增加來(lái)氟米特的溶解度及用水溶液稀釋性(在33％T66％E為25mg/ml，或在66％T33％E中為50mg/ml)。
正如上面提到的，來(lái)氟米特在溶液中的穩(wěn)定性取決于pH值。為了穩(wěn)定來(lái)氟米特，不同量的檸檬酸(1～20mg/ml)添加到33％T66％E和66％T33％E溶液中。檸檬酸降低溶液的表觀pH值。然而，來(lái)氟米特不能再以同樣的濃度溶于33％T66％E溶液中。因此，優(yōu)選的表面活性劑與醇的比例約為1∶2(例如各組分可±50％)。
33％T66％E和4mg/ml檸檬酸溶液的pH值為5.3；33％T66％E和6mg/ml檸檬酸溶液的pH值為5.2。用0.45 NaCl溶液，WFI，0.9％NaCl或含有0.45％NaCl和5％葡萄糖水溶液來(lái)進(jìn)一步稀釋這些載體，則pH值降至約3。
用水溶液稀釋，在室溫下(22～26℃)，濃度為25mg/ml的33％T66％E溶液中來(lái)氟米特沉淀出來(lái)的時(shí)間超過(guò)3天。在室溫及4℃下，20mg/ml的33％T66％E溶液(含有4mg/ml或6mg/ml檸檬酸)中的來(lái)氟米特不發(fā)生沉淀。在2～8℃下經(jīng)過(guò)7天，沉淀開(kāi)始發(fā)生。
其它的實(shí)施方案涵蓋于下述權(quán)利要求之內(nèi)。故此雖然已示例和描述了幾種實(shí)施方案，尚可作若干種變化，而不會(huì)背離本發(fā)明的精神及范圍。
權(quán)利要求
1一種配制劑，它含有a)含有可藥用表面活性劑和醇的溶液，該表面活性劑和醇的比例為10∶1～1∶10(V/V)；b)至少1mg/ml的親脂性化合物。
2.權(quán)利要求1中的配制劑，其中溶液還含有可藥用賦形劑，以得到2～7的pH值。
3.權(quán)利要求2中的配制劑，基中該溶液用可藥用水溶液以至少1∶5的比例稀釋，得到可藥用配制劑。
4.權(quán)利要求3中的配制劑，基中該溶液用可藥用水溶液以至少1∶10的比例稀釋，得到可藥用配制劑。
5.權(quán)利要求4中的配制劑，其中所述比例為10∶1～1∶2(V/V)。
6.權(quán)利要求5中的配制劑，其中可藥用表面活性劑為POLYSORBATE 80。
7.權(quán)利要求4中的配制劑，其中的化合物為5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。
8.權(quán)利要求4中的配制劑，其中該化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
9.權(quán)利要求4中的配制劑，其中該比例約為1∶2。
10.權(quán)利要求9中的配制劑，其中的化合物為5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺或N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
11.權(quán)利要求1中的配制劑，其中至少含有5mg/ml的化合物。
12.用親脂性化合物給予患者治療的方法，所述方法包括以下步驟a)用可藥用水溶液稀釋配制劑得到可藥用配制劑，該配制劑含有可藥用表面活性劑和醇的溶液以及至少1mg/ml的親脂性化合物，該表面活性劑和醇的比例為10∶1～1∶10(V/V)；b)對(duì)患者施用該藥物配制劑。
13.權(quán)利要求12中的方法，其中藥物配制劑還含有生理賦形劑，以提供2～7的pH值。
14.權(quán)利要求13中的方法，其中該配制劑用可藥用水溶液以至少1∶10的比例稀釋，得到該可藥用配制劑。
15.權(quán)利要求14中的方法，其中患者患有細(xì)胞過(guò)度增生癥。
16.權(quán)利要求15中的方法，其中該比例為10∶1～1∶2。
17.權(quán)利要求16中的方法，其中該比例約為1∶2。
18.權(quán)利要求16中的方法，其中化合物為5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。
19.權(quán)利要求16中的方法，其中化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有親脂性化合物的藥物配制劑。該親脂性化合物溶解于含有醇(例如乙醇)和表面活性劑的溶液中。增溶了的化合物可進(jìn)一步溶解在可藥用水溶液中,如WFI(注射用水)、D5W(5%的葡萄糖水)、D5W 1/2N鹽水、形成一種適于對(duì)患者施用的可藥用配制劑。該配制劑優(yōu)選使用于非腸胃治療。
文檔編號(hào)A61K31/421GK1182371SQ9619348
公開(kāi)日1998年5月20日 申請(qǐng)日期1996年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月26日
發(fā)明者D·P·施瓦茨, L·K·肖維爾 申請(qǐng)人:蘇根公司