專利名稱：：N－芳甲基氮丙啶和從它們開始制得的1,4,7,10－四氮雜環(huán)十二烷衍生物以及作為中間...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備N-芳甲基氮丙啶，尤其是N-芐基氮丙啶和N-二苯甲基氮丙啶的新方法以及這些氮丙啶的應(yīng)用。在核磁共振造影的領(lǐng)域內(nèi)，現(xiàn)已有人提出使用多種環(huán)烯衍生物的鑭系大環(huán)螯合劑。GdHP-DO3A(ProHance來(lái)自Squibb)和GdDOTA(Dotarem來(lái)自Guerbet)這兩種試劑已商品化了。這些大環(huán)螯合劑與產(chǎn)生“對(duì)比”的順磁金屬離子結(jié)合形成非常穩(wěn)定的螯合復(fù)合物，因此這些大環(huán)螯合劑是順磁金屬離子合適的載體，使它們能進(jìn)行合適的生物分布和代謝消除。在大環(huán)螯合劑的制備中，環(huán)烯本身(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)是一個(gè)關(guān)鍵的且比較昂貴的中間體。環(huán)烯的四氮雜大環(huán)化合物能通過(guò)多條合成路線來(lái)制備，例如通過(guò)二胺二胺或三胺單胺的環(huán)縮合作用(如Tweedle在EP-A-232751和EP-A-292689中描述的那樣)。然而，在1968年，Hansen等報(bào)告說(shuō)通過(guò)N-芐基氮丙啶的環(huán)四聚作用合成四芐基環(huán)烯可得到好的產(chǎn)率。Hasen等在《雜環(huán)化學(xué)雜志》5305(1968)中描述了這樣一個(gè)反應(yīng)，即把10g的N-芐基氮丙啶和0.05g的對(duì)甲苯磺酸(PTSA)一起溶于75ml，95％乙醇中，加熱回流6小時(shí)。Cornier等(在美國(guó)專利A3828023)和Ham[在《聚合胺和銨鹽》(出版Goethels，Pergamon，1980)中的“氮丙啶的聚合作用”那一章里]證實(shí)了芳甲基氮丙啶的環(huán)四聚反應(yīng)可以發(fā)生。Tsukube在J.ChemSoc.PerkinTransI1983，29-35中報(bào)告說(shuō)，在Hasen(仝上)反應(yīng)條件下，用酸催化使N-芐基氮丙啶進(jìn)行環(huán)四聚反應(yīng)可得高產(chǎn)率的四N芐基環(huán)烯。芳甲基，如芐基，在有機(jī)合成中常用作保護(hù)基，而且這類保護(hù)基比較容易選擇性脫除。由于四(氮芳甲基)環(huán)烯的環(huán)氮可以“脫保護(hù)”而產(chǎn)生環(huán)烯，因此N-芳甲基氮丙啶的四聚合反應(yīng)提供了一條簡(jiǎn)單而又有效的大環(huán)螯合劑(在診斷造影中使用)的合成路線。N-芳甲基氮丙啶原料的幾種制備方法通過(guò)文獻(xiàn)可了解到。Appel等在Chem.Ber.1075-12(1994)中描述了N-芐基乙醇胺和三乙胺、CCl4以及三苯基膦的反應(yīng)(C6H5)3P+CCl4+N(C2H5)3+C6H5CH2NHCH2CH2OH→Appel等報(bào)告了這個(gè)反應(yīng)的收率為66％。然而用Aldrich提供的N-芐基乙醇胺來(lái)重復(fù)這個(gè)反應(yīng)過(guò)程，所得產(chǎn)率僅為39-45％。如果采用額外的萃取步驟，并且粗提液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)之前和期間加入固體KOH，那么便能得到最好的結(jié)果。此外，Appel反應(yīng)過(guò)程有一些嚴(yán)重的缺點(diǎn)，包括(1)生成大量的副產(chǎn)物(C6H5)3PO和HN(C2H5)3Cl；(2)CCl4物料價(jià)格愈來(lái)愈昂貴而且很難按照環(huán)保法令規(guī)定的要求來(lái)使用；(3)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14小時(shí)，在環(huán)合反應(yīng)期間溫度必須控制在12℃，而且合成及后處理大約總共需要3天時(shí)間。Pfister，在《合成化學(xué)》969-970(1984)中，描述了一釜法合成，即用N-芐基乙醇胺、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯進(jìn)行一步反應(yīng)不過(guò)，該反應(yīng)產(chǎn)率非常低，僅18％。在1969年，Langlois等在《四面體化學(xué)》252085-2088(1969)中報(bào)告了從芐基胺開始的兩步反應(yīng)的合成方法然而，該反應(yīng)產(chǎn)率同樣也很低，為45％。在美國(guó)專利-A-3855217中，Thill提出了N-芐基氮丙啶的合成方法，即用氮丙啶本身和芐基鹵反應(yīng)。Tsukube(仝上)報(bào)告了同樣的反應(yīng)路線。盡管報(bào)告的產(chǎn)率高，但用氮丙啶作為起始原料卻令人極不滿意。在《默克索引》(第十一版，第600頁(yè)，1989)備注欄中寫道氮丙啶對(duì)眼睛、皮膚和粘膜有著強(qiáng)烈的刺激作用，是皮膚過(guò)敏劑。這個(gè)物質(zhì)在OHSA.Fed.Reg.39，3757(1974)中被列為致癌劑。因此，N-芳甲基氮丙啶的制備路線必須簡(jiǎn)單、無(wú)環(huán)境污染且產(chǎn)率高，而且該制備路線所得產(chǎn)物適用于進(jìn)行環(huán)四聚反應(yīng)從而生成四(芳甲基)環(huán)烯。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這樣一條反應(yīng)路線，即對(duì)純化的N-(芳甲基)乙醇胺磺酸酯用堿進(jìn)行處理?；撬狨ケ旧砜赏ㄟ^(guò)用硫酸對(duì)N-芳甲基乙醇胺進(jìn)行處理而制得。在本發(fā)明方法中，磺酸酯的制備可作為，也可不作為起始步驟。因此，本方明的一個(gè)方面提供了一種制備結(jié)構(gòu)式I的N-芳甲基氮丙啶的方法。(其中，每個(gè)R1各自獨(dú)立為H或芳基，Ar可以是苯基或取代的苯基)。該方法包括純的N-芳甲基乙醇胺磺酸酯和堿反應(yīng)。在本發(fā)明所制備的N-芳甲基氮丙啶中優(yōu)選一個(gè)R1基團(tuán)為H，尤其優(yōu)選兩個(gè)R1基團(tuán)都為H。本發(fā)明中該合成路線的產(chǎn)物，特別優(yōu)選的為N-芐基氮丙啶或N-二苯甲基氮丙啶，結(jié)構(gòu)式I的這兩個(gè)化合物中Ar為非取代的苯基。如上所述，本發(fā)明的合成路線可包括(也可不包括)合成前體磺酸酯的步驟，即N-芳甲基乙醇胺和硫酸的反應(yīng)。N-芳甲基乙醇胺原料，如果沒(méi)有商品化，通過(guò)相應(yīng)的芳甲基胺和2-氯乙醇的反應(yīng)可以很容易地制得。N-(雙芳甲基)乙醇胺磺酸酯和N-(三芳甲基)乙醇胺磺酸酯它們本身是新化合物，因而構(gòu)成了本發(fā)明另一方面的內(nèi)容?；撬狨サ闹苽鋬?yōu)選在溶劑中進(jìn)行，例如，溫度范圍50～150℃(如80～100℃)的水。所用酸的濃度優(yōu)選7.25～8M，尤其優(yōu)選7.7M(約值)，而且方便起見酸和N-(芳甲基)乙醇胺試劑的摩爾比通常大約為1∶1。該反應(yīng)速度較快，而且大約幾秒鐘便可生成磺酸酯。酯在與堿反應(yīng)之前先進(jìn)行分離(即純化)，即用乙醇軟化該固體物質(zhì)，然后用乙醇進(jìn)行研磨，之后過(guò)濾和干燥。這樣可得到非常純的產(chǎn)品，產(chǎn)率74％?；撬狨サ姆蛛x比較容易，因?yàn)樵擋タ蓮乃芤褐谐恋砦龀?。本發(fā)明方法中使用的堿可以是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉。和堿反應(yīng)優(yōu)選在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如水。堿溶液和磺酸酯溶液迅速混合從而生成反應(yīng)混合產(chǎn)物。該反應(yīng)在高溫下進(jìn)行有利，如50～150℃，尤其是80℃左右。反應(yīng)時(shí)間1～5小時(shí)，尤其是2～3小時(shí)。N-芳甲基氮丙啶產(chǎn)品可以通過(guò)用有機(jī)溶劑(如乙醚)進(jìn)行提取，隨后蒸除溶劑的方法分離而得，優(yōu)選在酸中和試劑(如KOH片)存在下進(jìn)行。在N-芳甲基氮丙啶的存在下，由于N-芳甲基氮丙啶的穩(wěn)定性要降低，因此，重要的是該產(chǎn)品應(yīng)該小心蒸餾，而且，該產(chǎn)品如果不即刻進(jìn)行環(huán)四聚反應(yīng)的話，則應(yīng)該于酸中和試劑(優(yōu)選KOH)中貯存。從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)品最好在與堿反應(yīng)的過(guò)程中進(jìn)行，例如水蒸汽蒸餾。不過(guò)，如果該試劑顯示出結(jié)晶跡象的話，就要往反應(yīng)混合物中加入新鮮溶劑(水)。該產(chǎn)品可以用蒸餾的方法分離而得，即分出溶劑層，用有機(jī)溶劑(醚)對(duì)水相進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相然后干燥，在KOH存在下進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(除溶劑)和真空蒸餾。通過(guò)這些方法，N-芳甲基氮丙啶的產(chǎn)率已達(dá)到85％(相對(duì)磺酸酯)。總的反應(yīng)進(jìn)程如下所示其中R′是芳甲基。磺酸酯的形成過(guò)程和隨后的堿處理過(guò)程給出的副產(chǎn)物僅為水和Na2SO4，均無(wú)害。本發(fā)明的合成路線與現(xiàn)有的合成技術(shù)相比較有幾個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)，尤其是避免使用有害的溶劑如CCl4；僅生成無(wú)害的副產(chǎn)物；在環(huán)合反應(yīng)過(guò)程中不需要溫控；制備和后處理的時(shí)間短；產(chǎn)品純度高且產(chǎn)率高。如上所述，我們知道，N-芳甲基氮丙啶可以通過(guò)環(huán)四聚作用生成四(N-芳甲基)環(huán)烯。不過(guò)，在這之前還沒(méi)有人提出用所得的環(huán)四聚合物生成的環(huán)烯本身接著再用來(lái)生成大環(huán)螯合制。因此，從另一方面來(lái)看，本發(fā)明也提供了利用N-芳甲基氮丙啶來(lái)制備環(huán)烯及其以該環(huán)烯為基礎(chǔ)的大環(huán)螯合劑和螯合物的方法。從再一方面來(lái)看，本發(fā)明還提供了制備環(huán)烯或環(huán)烯衍生物的方法，包括(i)N芳甲基氮丙啶環(huán)四聚反應(yīng)；(ii)從環(huán)烯衍生物解離芳甲基；(iii)合成的產(chǎn)物進(jìn)行(或不進(jìn)行)N-烷基化；(iv)N-烷基化產(chǎn)物進(jìn)行或不進(jìn)行金屬化作用。上述步驟(i)優(yōu)選在溶劑中并且在酸催化劑存在的情況下進(jìn)行。至于溶劑，它們可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙睛、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或它們的混合溶劑等，不過(guò)乙醇優(yōu)選。至于催化劑，可以是BF3或強(qiáng)的質(zhì)子傳遞酸(如H2SO4、H3PO4和HCl)或酸性大網(wǎng)狀樹酯(如離子交換樹酯XN-1010和離子交換樹酯15，PTSA優(yōu)選，其用量?jī)?yōu)選0～10％(相對(duì)于氮丙啶的重量百分比)，特別優(yōu)選2～7％，更優(yōu)選2.5～3.5％。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進(jìn)行，例如50～150℃，尤其是60～80℃或回流溫度。氯丙啶的初濃度優(yōu)選0.01～5M，尤其優(yōu)選0.1～2M，特別優(yōu)選約0.5M或約1M，在此濃度下，N-保護(hù)的環(huán)烯的產(chǎn)率是最優(yōu)的。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選低于20小時(shí)，例如2～10小時(shí)，尤其是6小時(shí)左右，因?yàn)樵黾臃磻?yīng)時(shí)間，將增加有害的二聚物的生成。步驟(i)中使用的氮丙啶是一個(gè)單一的化合物。但另外也可用芳甲基氮丙啶的混合物來(lái)制備不同保護(hù)的環(huán)烯。在這點(diǎn)上，特別優(yōu)選N-芳甲基氮丙啶和N-二苯甲基氮丙啶的混合物。所形成的不同保護(hù)的環(huán)烯是新的化合物，它們構(gòu)成本發(fā)明另一方面的內(nèi)容。因此，從這方面來(lái)看，本發(fā)明提供了具備結(jié)構(gòu)式II的化合物其中Ar和R1如上所述，另外ACHR1部分至少有兩個(gè)不相同。在式II的化合物中，特別優(yōu)選其中一個(gè)ArCHR1部分為芐基，另三個(gè)為二苯甲基或者一個(gè)是二苯甲基而另三個(gè)是芐基；由于去芐基化和去二苯甲基化可以比較有選擇地進(jìn)行，那么這些化合物在環(huán)烯衍生物的制備中便能很好地充作中間體。這些環(huán)烯衍生物，其中三個(gè)氮被同一種取代基所取代，第四個(gè)氮被另一種取代基所取代，如NycomedSalutar和Schering最近提出的DO3A和HPDO3A以及DO3A二聚物，它們都是用作高馳豫性MR造影劑的螯合劑。如果需要進(jìn)行雜四聚合作用的話，那么在步驟(1)中將按一定的摩爾比使用不同的氮丙啶以便得到需要的取代形式且產(chǎn)率最佳。最佳摩爾比可以通過(guò)簡(jiǎn)單試驗(yàn)性實(shí)驗(yàn)來(lái)設(shè)定，即先選擇目的物中相應(yīng)的芳甲基基團(tuán)的摩爾比來(lái)作為相應(yīng)的氮丙啶基團(tuán)的摩爾比。步驟(ii)中有效地使用了標(biāo)準(zhǔn)胺脫保護(hù)技術(shù)，例如金屬催化的還原性脫保護(hù)。當(dāng)芐基和二苯甲基保護(hù)基共同存在時(shí)，還原性脫保護(hù)可首先選擇性地脫除芐基。特別方便的是Pd-C催化的氫化作用可以有效地進(jìn)行還原性的脫保護(hù)。另外，Pd-C催化劑可以和環(huán)已烯一起被使用。如果需要的話，通過(guò)限制所用還原劑的活性和數(shù)量可以有效地進(jìn)行部分脫保護(hù)從而生成單保護(hù)的或三保護(hù)的環(huán)烯。這些部分脫保護(hù)的環(huán)烯烷基化后再進(jìn)行脫保護(hù)，如果需要的話，再進(jìn)行N-烷基化，從而生成雜烷基化的環(huán)烯衍生物，如DO3A或HPDO3A。步驟(iii)是N-烷基化過(guò)程，在大環(huán)骨架上可以引入需要的烷基或取代烷基。該步驟采用的是傳統(tǒng)的烷基化技術(shù)，如與烷基鹵R2-Hal反應(yīng)(其中＂Hal＂為鹵原子如Cl、Br；R2為烷基或取代烷基，取代基為羥基、烷氧基或芳基或螯合劑部分，例如羧酰胺或膦酰胺基團(tuán)或羧基或膦酸基團(tuán)(可用酯基保護(hù)或不保護(hù)))，或者R2可以是兩親的芳烷基，包括插入N、S、O或P的C2-25亞烷基鏈，如聚亞烷基氧鏈。除非特別申明，R2中的烷基或亞烷基部分，一般含1～12個(gè)碳原子，優(yōu)選1～6個(gè)C原子，而且螯合劑部分的螯合部位優(yōu)選在α碳或β碳上。如果保護(hù)的螯合物基團(tuán)以這種方式被引入，那么它則可以隨后進(jìn)行脫保護(hù)，例如通過(guò)酯裂解生成利于金屬化的基團(tuán)。如果R2是兩親基團(tuán)，例如它可以為L(zhǎng)-Ar(-AH)n這樣的形式，其中每個(gè)L是C2-25-亞烷基連接基，其中至少一個(gè)CH2被X1或X1(CH2CH2X1)u(u是一個(gè)正整數(shù)，如X1CH2CH2X1、X1CH2CH2X1CH2CH2X1、X1(CH2CH2X1)3等)所取代；另外，在L中可插入也可不插入一個(gè)可代謝基團(tuán)M，但其條件是L中與環(huán)烯環(huán)相鄰的一端為CH2，與Ar1相鄰的一端為X1或一個(gè)CH2或者用CH2使Ar與X1分開(例如L-Ar′的連接可為L(zhǎng)1-X1-Ar1、L1-CH2-Ar1、L1-X1CH2Ar1或L1-X1CH2CH2-Ar1，其中L1是L的殘基。每個(gè)Ar1為芳環(huán)，該芳環(huán)可被另一個(gè)芳環(huán)取代或不取代，或者與另一個(gè)芳環(huán)稠合或不稠合；每個(gè)AH是一個(gè)質(zhì)子性酸，優(yōu)選含氧酸，例如碳、硫或磷的含氧酸或者它們的鹽；每個(gè)X1是O、S、NR3或PR3；每個(gè)R3是H、烷基或芳基；另外，n是一個(gè)正整數(shù)，例如1、2或3。步驟(iv)金屬化作用也可按傳統(tǒng)的方法進(jìn)行。如一些關(guān)于MR造影劑的專利文獻(xiàn)中所描述的那樣(參閱EP-A-71564、EP-A-130934、EP-A-165728、EP-A-258616和Wo-A-86106605)。被復(fù)合的金屬離子的選擇將決定于它們?cè)隍蠌?fù)合物中所要起的效用。尤其優(yōu)選原子序數(shù)為22～32、42～44、49和57～83的金屬離子，特別優(yōu)選Gd。如果螯合物用來(lái)作為MR造影劑，被螯合的金屬物種最好為順磁性過(guò)渡態(tài)金屬離子或鑭系金屬離子，優(yōu)選原子序數(shù)為21～29、42、44或57～71，尤其優(yōu)選Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn和Fe。特別優(yōu)選Gd3+、Mn2+和Dy3+。是用來(lái)作為MRI造影劑的順磁性金屬物種最好無(wú)放射性活性，因?yàn)榉派湫约炔槐仨氁膊皇軞g迎。如果螯合復(fù)合物用來(lái)做為X-光或超聲造影劑，其中金屬優(yōu)選重金屬，如無(wú)放射性金屬，原子序數(shù)大于37，優(yōu)選大于50，如Dy3+。如果金屬?gòu)?fù)合物在閃爍照相或放射治療中使用，螯合的金屬物種理所當(dāng)然必須具有放射活性。任何傳統(tǒng)的復(fù)合的放射性同位素，如99mTC或111In都可被使用。在放射性冶療中，螯合的金屬可為153Sm、67Cu或90Y。如果需要的話，可以通過(guò)這樣的方式來(lái)促進(jìn)氮丙啶四聚合反應(yīng)向正方向進(jìn)行，即移走四聚物并使剩下的反應(yīng)混合液重新達(dá)平衡。盡管四(N-芳甲基)環(huán)烯四聚物一般會(huì)沉淀析出，但用其它氮丙啶合成的環(huán)四聚物需要經(jīng)過(guò)處理才能被分離出來(lái)，例如通過(guò)金屬化作用，如用鎳或鈣或其它大小合適的金屬離子進(jìn)行處理，之后，剩下的反應(yīng)混和液與酸(一般是強(qiáng)酸)加熱使其再達(dá)到平衡。因此，從另一方面來(lái)看，本發(fā)明提供了一種氮丙啶環(huán)四聚合反應(yīng)的方法，該方法包括使氮丙啶進(jìn)行齊聚反應(yīng)(優(yōu)選芳甲基氮丙啶但不必須)；從反應(yīng)混合物中分離環(huán)四聚物；剩下的反應(yīng)混合液用酸處理并加熱；從反應(yīng)混合物中再分離出環(huán)四聚物產(chǎn)品。重復(fù)進(jìn)行再平衡是為了提高四聚合物的收率。在環(huán)化齊聚合作用過(guò)程中，用N-芐基氮丙啶制得的最重要的環(huán)齊聚物產(chǎn)品為1，4，7，10-四(N-芐基)四氮雜環(huán)十二烷，該反應(yīng)混合物中次重要的產(chǎn)品為1，4，7，10，13-五(N-芐基)五氮雜環(huán)十五烷。該物質(zhì)與GPC復(fù)合注射劑標(biāo)準(zhǔn)樣品中的1，4，7，10，13-五(N-芐基)五氮雜環(huán)十五烷一致。通過(guò)改變?cè)噭┖头磻?yīng)過(guò)程的條件，可使環(huán)合反應(yīng)生成的產(chǎn)物為其它類型的環(huán)低聚物而不是四聚物，如TACN三聚物或環(huán)五聚物。氮丙啶試劑中的芳甲基的類型和pH值選擇合適，便能控制環(huán)低聚產(chǎn)物中的最優(yōu)環(huán)的大小和最優(yōu)取代形式。因此，芳甲芐基團(tuán)不同，生成的環(huán)低聚物的分布也不同。例如，使用N-二苯甲基氮丙啶，得到基本產(chǎn)率的環(huán)五聚物。此外，已發(fā)現(xiàn)改變pH值，例如使氮丙啶試劑質(zhì)子化或部分(如25％)質(zhì)子化，可使生成的環(huán)三聚物和環(huán)五聚物的產(chǎn)率比較理想。該環(huán)三聚物和環(huán)五聚物具有很好的商業(yè)效益，而且它們的制備路線構(gòu)成了本發(fā)明另一方面的內(nèi)容。從這方面來(lái)看，本發(fā)明提供了一種使氮丙啶(優(yōu)選N-芳甲基氮丙啶，但不必須)進(jìn)行齊聚的方法，包括至少使部分質(zhì)子化的氮丙啶進(jìn)行環(huán)低聚合作用，以及收集由此產(chǎn)生的環(huán)五聚合物。上述提及的所有的專利和科學(xué)刊物在此均引作參考。本發(fā)明參考下面非限制性實(shí)施例和附圖作進(jìn)一步的說(shuō)明。其中圖1說(shuō)明了氮丙啶初濃度對(duì)N-芐基氮丙啶環(huán)低聚物生成的影響；圖2說(shuō)明了酸催化劑PTSA的初濃度對(duì)N-芐基氮丙啶環(huán)低聚物生成的影響；圖3說(shuō)明了反應(yīng)溫度對(duì)N-芐基氮丙啶低聚物生成的影響；圖4說(shuō)明了氮丙啶初濃度對(duì)N-二苯甲基氮丙啶環(huán)低聚物生成的影響；圖5說(shuō)明了酸催化劑PTSA對(duì)N-二苯甲基環(huán)低聚物生成的影響；圖6說(shuō)明了反應(yīng)溫度時(shí)N-二苯甲基氮丙啶環(huán)低聚物生成的影響。在這些圖中，空心菱形表示的是轉(zhuǎn)化的氮丙啶，空心三角表示的是環(huán)二聚物，實(shí)心三角表示的是環(huán)三聚物，實(shí)心菱形表示的是環(huán)四聚物，實(shí)心圓圈表示的是環(huán)五聚物和空心圓圈表示的是環(huán)六聚物和更高級(jí)的環(huán)低聚物。圖1和圖4對(duì)數(shù)曲線圖，代表的反應(yīng)混合體系中含0.5％wt％的PTSA(相對(duì)氮丙啶而言)，95％乙醇作為溶劑回流6個(gè)小時(shí)。圖2和圖5曲線圖代表的反應(yīng)混合體系中所含氮丙啶的量各自為1M和0.25M.95％乙醇為溶劑，回流6個(gè)小時(shí)。圖3和圖6曲線圖代表的反應(yīng)混合體系中所包含的氮丙啶各自為1M和0.25M，0.5％wt％(相對(duì)氮丙啶而言)PTSA，在該反應(yīng)溫度下反應(yīng)6個(gè)小時(shí)。實(shí)施例1N-芐基乙醇胺磺酸酯N-芐基乙醇胺(30.12g，0.2ml，來(lái)自Aldrich)溶于15ml蒸餾水中，用冰鹽浴冷卻至0℃。在一個(gè)三頸瓶(裝有溫度計(jì)用來(lái)測(cè)定反應(yīng)溫度，磁性攪拌和導(dǎo)氣管接頭)中配制硫酸溶液，即把96.5％的硫酸(20.5g，0.2mol)慢慢倒入11ml蒸餾水中，不斷攪拌并用冰鹽浴冷卻三頸瓶。導(dǎo)氣管與一個(gè)過(guò)濾器(冰鹽浴冷卻)相連，該帶過(guò)濾器的三頸并與一個(gè)水吸氣器相連。N-芐基乙醇胺溶液慢慢加入到硫酸溶液中，不斷地?cái)嚢韬屠鋮s。棕黃色混合物在水吸氣器的真空度下加熱至80℃。大部分水除去之后固體開始形成，這時(shí)撤去熱源，幾秒鐘后，反應(yīng)混合物全部固化并且溫度迅速上升至140℃。固體冷卻至室溫，然后用100ml乙醇溶液軟化，之后移出反應(yīng)瓶，再用50ml的乙醇進(jìn)行研究磨得白色的磺酸酯，過(guò)濾干燥。產(chǎn)量34.3(74％)。1HNMR(δ，360MHz，丙酮-D6/D2O)3.40(m，2H，-NCH2(CH2O-)，4.26(m，2H，-NCH2CH2O-)，4.36(m，2H，-CH2Ph)，7.40(m，3H，-CH2Ph)和7.56(m，2H，-CH2Ph)。實(shí)施例2N-芐基氮丙啶在一個(gè)三頸瓶[帶有加熱套，機(jī)械攪拌，滴液漏斗和蒸餾頭(用冷凝器與一個(gè)圓底燒瓶相連接，瓶?jī)?nèi)裝有KOH片和100ml甲苯或乙醚，冰浴冷卻)]中，N-芐基乙醇胺磺酸酯(30.7g，0.13mol)溶于200ml水中，在50℃下攪拌30分鐘。所得溶液冷卻至室溫，然后通過(guò)滴液漏斗快速滴加KOH溶液至劇烈攪拌的酯溶液中。反應(yīng)混合物慢慢加熱。然后用冷的接收瓶收集餾分(水和N-芐基氮丙啶)。在水蒸汽蒸餾期間，反應(yīng)混合物一旦呈現(xiàn)結(jié)晶和結(jié)塊的跡象時(shí)，就要往反應(yīng)瓶里加水。2～3小時(shí)后蒸餾完畢。餾分注入分液漏斗中，甲苯/氮丙啶層被分離出來(lái)，水層用50ml甲苯分三次提取。合并甲苯層，用NaOH片干燥。在KOH片存在下旋轉(zhuǎn)蒸除甲苯溶劑(可以用乙醚替代甲苯)。濃縮液在KOH片存在下真空分餾，使用7.5英寸的維格羅分餾柱，收集56～58℃/2mmHg的餾分，在KOH片中進(jìn)行貯存。產(chǎn)量114.9g(81％，用乙醚)。實(shí)施例2的反應(yīng)過(guò)程需要13小時(shí)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)1.16(m，2H，氮丙啶環(huán)H)，1.71(m，2H，氮丙啶環(huán)H)，3.27(s，2H，-CH2Ph)和7.14(m，5H，-CH2Ph)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，CDCl3)24.5(氮丙啶環(huán)C)，64.7(-CH2Ph)，126.8、127.1、128.1和134.4(-CH2Ph)。實(shí)施例3N，N′，N″，N-四芐基環(huán)烯(a)N-芐基氮丙啶(2.05g，15.4mmol)置入100ml單口圓底燒瓶里，磁性攪拌，然后加入15.5ml的對(duì)甲苯磺酸一水合物的溶液(PTSA來(lái)自Aldrich；溶液配制即把0.253gPTSA溶于3.5ml，95％乙醇中)。裝上水冷冷凝器。PTSA是按N-芐基氮丙啶重量的5％。反應(yīng)混合物回流6小時(shí)然后冷卻至室溫。白色固體產(chǎn)物過(guò)濾后干燥，隨后用150ml，2∶1甲醇/乙氧甲烷混和溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。產(chǎn)量0.78g(39％)。1HNMR(δ，369Mhz，CDCl3)2.26(s，16H，環(huán)烯環(huán)H)，3.41(s，8H，-CH2Ph)和7.17(m，20H，-CH2Ph)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，(CDl3)53.0(環(huán)烯環(huán)C)，60.1(CH2Ph)，126.8，128.3，129.2和140.4(CH2Ph)；質(zhì)譜(EI，m/e)532(M+)。mp144-145℃(未較正)。(b)N-芐基氮丙啶(9.0g，67.7mmol)置入250ml單口圓底燒瓶中，磁性攪拌，然后加入68.5ml的95％乙醇和0.23g對(duì)甲苯磺酸一水合物(PTSA來(lái)自Aldrich)，安上水冷凝器。PTSA的重量為N-芐基氮丙啶的2.5％。反應(yīng)混合物回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫。白色固體產(chǎn)物過(guò)濾后干燥，隨后用大約300ml的1∶1甲醇/二氯甲烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。離析后的產(chǎn)量3.0g(33％)。1HNMR分析數(shù)據(jù)如上邊實(shí)施例3(a)。(c)0.75ml的對(duì)甲苯磺酸溶液[配制把27.0mg的對(duì)甲苯磺酸一水合物(Adrich)溶于7.5ml的95％乙醇中]和0.1g，0.75mmol的N-氮芐基氮丙啶進(jìn)行反應(yīng)，回流6小時(shí)。PTSA的重量為N-芐基氮丙啶的2.5％。反應(yīng)所得標(biāo)題物的產(chǎn)量為33.8mg(35.1％產(chǎn)率)(該產(chǎn)率相對(duì)于轉(zhuǎn)化的氮丙啶而言，采用凝膠滲透色譜分析法，由實(shí)驗(yàn)響應(yīng)因素所確定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))。N，N′，N從實(shí)施例3(b)的環(huán)低聚混合物中得到N，N′，N″，N，N″″-五芐基1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五烷，產(chǎn)率61％(5.8mg)(采用凝膠滲透色譜法，產(chǎn)率相對(duì)于轉(zhuǎn)換的氮丙啶而言)。環(huán)N-苯基氮丙啶環(huán)低聚物。用實(shí)施例3的方法合成環(huán)低聚物，運(yùn)用凝膠滲透色譜來(lái)確定其產(chǎn)率；把環(huán)-(N)2至環(huán)-(N)5的低聚物各自與原料氮丙啶的標(biāo)準(zhǔn)樣相比較從而確定其絕對(duì)量。圖1說(shuō)明了大環(huán)產(chǎn)物的產(chǎn)率為原料初濃度的函數(shù)圖2說(shuō)明了大環(huán)產(chǎn)物的產(chǎn)率為催化劑濃度的函數(shù)圖3說(shuō)明了大環(huán)產(chǎn)物產(chǎn)率為反應(yīng)溫度的函數(shù)采用實(shí)施3的方法，測(cè)定不同的酸催化劑條件和不同的反應(yīng)介質(zhì)對(duì)不同大環(huán)產(chǎn)物的產(chǎn)率的影響(如下表1和表2)。表1說(shuō)明了不同的催化劑對(duì)環(huán)低聚物濃度的影響。表2說(shuō)明了反應(yīng)介質(zhì)對(duì)環(huán)低聚物濃度的影響。表1不同的酸催化劑對(duì)環(huán)低聚物中各個(gè)組分的影響(相對(duì)于使用的氮丙啶而言，單位以重量百分比表示)。(0.5wt％催化劑反應(yīng)6小時(shí)，回流)。</tables>表2反應(yīng)介質(zhì)對(duì)環(huán)低聚物中各組分的影響(相對(duì)于使用氮丙啶而言，單位Wt％)(1M，0.5wt％PTSA催化劑，回流6小時(shí))。</tables>*水平衡體系實(shí)施例4環(huán)烯(a)Pd-C催化劑(0.11g，Aldrich，濕重10％Pd/C，Degussa型EIolNE/W)，四(N-芐基)環(huán)烯(0.1g，0.18mmol)和15ml的1∶2環(huán)己烯/絕對(duì)無(wú)水乙醇混合液(環(huán)己烯99％純度，來(lái)自Aldrich)置入一個(gè)單口圓底燒瓶里，裝上冷凝器?；亓?5小時(shí)。反應(yīng)混合物用重力過(guò)濾器通過(guò)三層S7S#602的精細(xì)濾紙進(jìn)行過(guò)濾，不溶物用乙醇3次洗滌(每次10ml)。合并濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)生成標(biāo)題物。產(chǎn)量0.028g(88％)。(b)四芐基環(huán)烯(0.5g，0.9mol)，乙醇(50ml)和10％Pd-C(0.5g)置入100ml的高壓釜中。高壓釜中壓力達(dá)100磅/平方英寸。在80℃下氫化3小時(shí)?；旌衔镞M(jìn)行過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮得一定收率的純的環(huán)烯(m/e＝172)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.35(bs，4H，-NH)和2.67(s，16H，-NCH2CH2N-)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，CDCl3)46.1(-NCH2CH2N-)。實(shí)施例51，4，7，10-四-羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷(DOTA)往環(huán)烯水溶液(0.16mol溶于58ml水中)里加入氯代乙酸鈉的水溶液(0.71mol氯代乙酸鈉溶于68ml水中)，在80℃下攪拌過(guò)夜。并維持pH值在910之間。冷卻至室溫，用HCl水溶液調(diào)pH至2.5，產(chǎn)物沉淀析出。過(guò)濾，用丙酮洗，然后真空干燥，得45.5gDOTA-HCl(m/e＝628)。實(shí)施例61，4，7，10-四-羧甲基-1，4，7，10四氮雜環(huán)十二烷(DOTA)釓(III)復(fù)合物的鈉鹽往300ml水中加入9.3gGd2O3(0.0256mol)和0.051mol的DOTA。溶液加熱至90℃，pH值調(diào)至8-9。溶液降溫至室溫，用HCl調(diào)pH值至7.5。產(chǎn)物在用丙酮處理后沉淀析出，過(guò)濾，然后真空干燥得26.0g白色產(chǎn)品。實(shí)施例7N-二甲苯基-乙醇胺在500ml圓底燒瓶里(帶冷凝器和溫度計(jì))，加入2-氯乙醇(23.3g，0.39mol，Kodak)，α-氨基二苯基甲烷(82.0g，0.45mol，F(xiàn)luka)和水(17ml)。混合物蒸汽浴加熱(反應(yīng)溫度恒定在90℃)6小時(shí)。冷卻至室溫，NaOH(15g，0.37mol)加到混合物里再蒸汽浴加熱45分鐘(反應(yīng)溫度恒定在90℃)。往溶液里加入50ml水，溶液分為兩層，用甲苯進(jìn)行2次萃取(每次50ml)，合并甲苯萃取物，NaOH片干燥，旋轉(zhuǎn)減壓蒸去甲苯。殘液用7.5英寸的維格羅分餾柱進(jìn)行分餾，收集餾份175-177℃/2mm，然后用環(huán)己烷重結(jié)晶。產(chǎn)量39.0g(59％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.32(bs，2H，-OH&amp;-NH)，2.74(m，2H，-NCH2CH2O-)，3.64(m，2H，-NCH2CH2O-)，4.84(s，1H，CHPh2)和7.3(m，10H，芳族H)；13CNMR(δ，90MHz，{H}，CDCl3)；49.5(-NCH2H2O-)，61.5(-NCH2CH2O-)，67.0(CHPhz)，27.2，127.3，128.3和147.5(CHPhz)。mp69-67℃(未校正)。實(shí)施例8N-二苯甲基乙醇胺磺酸酯在一個(gè)500ml三頸瓶中(裝有溫度計(jì)，磁性攪拌和導(dǎo)氣管)，24.8g(0.11mol)的N-二苯甲基乙醇胺溶于60ml蒸餾水制得懸浮液，該混合液在冰浴中冷卻至0℃。硫酸溶液(11.9g，0.12mol的硫酸，溶于10ml蒸餾水)慢慢加入，不斷攪拌，維持在冰浴中冷卻。撤去冰浴，澄清的黃色溶液在水吸氣器真空度下加熱。通過(guò)蒸發(fā)，大部分水已被除去，這時(shí)溶液變稠且溫度穩(wěn)定上升。當(dāng)溫度升至180℃后，溶液顏色變黑。立即撤去熱源，混合物冷卻至室溫，生成棕黃色的透明物質(zhì)。加入50ml蒸餾水，于室溫下攪拌1.5小時(shí)，直至透明物變成灰白色的粉末狀固體。濾出固體，用若干毫升丙酮洗滌。產(chǎn)量2.9g(41％)。1HNMR(δ，360MHz，丙酮-D6/D2O)3.24(m，2H，-NCH2CH2-)，4.20(m，2H，-NCH2CH2O)，5.56(s.1H，CHPhz)，7.36(m，10H，-CHPhz)。實(shí)施例9N-二苯甲基-氮丙啶N-二苯甲基乙醇胺磺酸酯(13.6g，44.3mmol)溶于140ml蒸餾水中得一懸浮液，該懸浮液置入500ml三頸瓶中(裝有加液漏斗和機(jī)械攪拌)?；旌衔锛訜嶂?0℃且恒定，不斷攪拌直至大部分固體溶解。8.7g(220mmol)NaOH溶于30ml蒸餾水中所得溶液在劇烈攪拌狀況下加入。100ml甲苯加到混合物中分為兩層，劇烈攪拌1小時(shí)，同時(shí)冷卻至室溫?；旌弦旱谷敕忠郝┒分校〕黾妆?N-二苯甲基氮丙啶層。水層用甲苯3次萃取(每次50ml)。合并甲苯層，NaOH片干燥減壓蒸除甲苯溶劑，粗產(chǎn)品用環(huán)己烷重結(jié)晶。(或者可用乙醚替代甲苯在加入30ml蒸餾水之后，反應(yīng)混合物慢慢加熱然后用冷的接受瓶收集餾份(水和N-二苯甲基氮丙啶)。約3～4小時(shí)后，當(dāng)餾份中不在包含油珠時(shí)，停止蒸餾，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。餾分倒入分液漏斗中，用100ml乙醚進(jìn)行混合，氮丙啶-乙醚層被分離出來(lái)。餾分中的水相和冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚萃取兩次。合并乙醚相，NaOH片干燥，減壓旋轉(zhuǎn)蒸除乙醚。粗產(chǎn)品用環(huán)己烷進(jìn)行重結(jié)晶)。產(chǎn)量6.2g(66％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)1.33(m，2H，氮丙啶環(huán)H)，1.87(m，H，氮丙啶環(huán)H)，3.33(s，H，CHPhz)和7.26(m，5H，CHPhz)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，CDCl3)28.1(氮丙啶環(huán)C)，78.9(CHPhz)，127.1，127.4、128.4和143.3(CHphz)。mp.56-58℃(未校正)。質(zhì)譜(EI，m/e)209(M+)。實(shí)施例10N、N′、N″、N-四二苯甲基環(huán)烯(a)類似實(shí)施例3，把78.6mg(0.37mmol)N-二苯甲基氮丙啶和0.5wt％PTSA在4ml乙醇中反應(yīng)，所得產(chǎn)物的粗產(chǎn)率為40％(25％相對(duì)產(chǎn)量，采用凝膠滲透色譜法，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)所決定的響應(yīng)因素選用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.75(s，16H，環(huán)烯環(huán)H)，4.62(s，4H，-CHPhz)和7.13(m，40H，CHPhz)；質(zhì)譜(EI，m/e)837(M+)。mp200-202℃(未校正)。該產(chǎn)物四聚合物可以進(jìn)行脫保護(hù)、烷基化和金屬化，這些過(guò)程類似于實(shí)施例4～6中的四芐基環(huán)烯的一系列反應(yīng)。N，N’，N”，N”’，N””-五(二苯甲基)-1，4，7，10，13-五氮雜-環(huán)十五烷可從實(shí)施例10的反應(yīng)混合產(chǎn)物中分離而得，相對(duì)產(chǎn)率13.7％(凝膠滲透色譜)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)3.04(s，20H，大環(huán)環(huán)H)，4.52(s，5H，CHPhz)和7.15(m，50H，CHPhz)。(b)類似于實(shí)施例3，運(yùn)用下述過(guò)程來(lái)進(jìn)行制備級(jí)純的標(biāo)題物的合成。2.2g(10.5mol)的N-二苯甲基氮丙啶與0.35wt％對(duì)甲苯磺酸(7.8mg，0.041mmol，Aldrich)在95％乙醇(25ml)中反應(yīng)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，有固體沉淀析出，過(guò)濾分離沉淀的固體，然后溶在大約200ml的乙醇中成懸浮液。該懸浮液過(guò)濾，不溶物分離出來(lái)并干燥。離析后的產(chǎn)率0.1g(5％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.75(s，16H，環(huán)烯環(huán)H)，4.62(s，4H，-CHPhz)和7.13(m，40H，CHPhz)；質(zhì)譜(EI，m/e)837(M+)，mp.200-202℃(未校正)。78.7mg(0.37mol)的N-二苯甲基氮丙啶和0.6ml的對(duì)甲苯磺酸的溶液[制備27.0mg)的對(duì)甲苯磺酸-水合物(Aldrich)溶于7.5ml的95％乙醇中]在0.9ml的95％乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回流6小時(shí)。PTSA為N-二苯甲基氮丙啶重量的2.5％。反應(yīng)所得標(biāo)題物的收率為41％(76.9mg)(產(chǎn)率相對(duì)于轉(zhuǎn)化的氮丙啶而言，采用凝膠滲透色譜，根據(jù)所決定的響應(yīng)因素選用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))。標(biāo)題物四聚物可以進(jìn)行脫保護(hù)，烷基化和金屬化，這些過(guò)程與實(shí)施例4到6中的四芐基環(huán)烯的一系列反應(yīng)相類似。從實(shí)施10(b)中環(huán)低聚反應(yīng)的混合產(chǎn)物中可得N，N’，N”，N”’，N””-五(二苯甲基-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五烷，收率26.5％(16.9mg)，(相對(duì)于轉(zhuǎn)化的氮丙啶而言，采用凝膠滲透色譜)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)；3.04(s，20H，大環(huán)環(huán)H)，4.52(s，5H，CHPhz)和7.16(m，50H，CHPhz)。質(zhì)譜(FAB，3-硝芐基醇，m/e)146.4(M+)。mp208-210°(未校正)。經(jīng)過(guò)化學(xué)計(jì)量的和催化性的質(zhì)子化作用之后所得的產(chǎn)物混合物中環(huán)低聚物的分布顯示出很大差別。經(jīng)過(guò)化學(xué)計(jì)量的質(zhì)子化作用(用PTSA)之后所得的反應(yīng)混合物用凝膠滲透色譜法進(jìn)行分離，顯示出大量的環(huán)五聚物和環(huán)己聚物的存在，伴有痕量環(huán)二聚物和環(huán)四聚物、更高級(jí)的低聚物與環(huán)低聚物、以及未反應(yīng)的N-二苯甲基氮丙啶。圖4表示N-二苯甲基環(huán)低聚合作用作為氮丙啶初濃度的函數(shù)。圖5表示N-二苯甲基環(huán)低聚合作用作為酸濃度(PTSA)的函數(shù)。圖6表示N-曲線表示N-二苯甲基環(huán)低聚合作用作為反應(yīng)溫度的函數(shù)。實(shí)施例11N，N”，N”，N”’，N””，N””’-六(二苯甲基)-1，4，7，10，13，15-六氮雜環(huán)十六烷在20ml管形瓶中，N-二苯甲基氮丙啶(78.6mg，0.37mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(71.5mg，0.37mmol，Aldrich)溶于2.5ml二氯甲烷(用P2O5進(jìn)行無(wú)水處理，然后蒸餾出來(lái))中。在另一管形瓶中，N-二苯甲基氮丙啶(156mg，0.74mmol)溶于1.0ml二氯甲烷中。這兩份溶液分別轉(zhuǎn)移到與一個(gè)50ml三頸瓶(裝有水冷冷凝器和攪拌棒)相連接的兩個(gè)滴液漏斗里，瓶?jī)?nèi)預(yù)先置有1.0ml的二氯甲烷。兩份溶液在劇烈攪拌下同時(shí)滴入瓶?jī)?nèi)。混合物回流6小時(shí)后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑得白色固體。對(duì)混合物產(chǎn)物進(jìn)行凝膠滲透色譜分析，分析結(jié)果表明標(biāo)題化合物的產(chǎn)率大約為59％，該產(chǎn)率相對(duì)于使用的氮丙啶而言。其它副產(chǎn)物包括N，N’，N”，N”’，N””-五(二苯甲基)-1，4，7，10，13-五氮雜環(huán)十五烷(31.3％)，環(huán)二聚物(5.3％)和環(huán)四聚物(31.3％)和痕量的更高級(jí)的低聚物或環(huán)低聚物(通過(guò)凝膠滲透色譜分析所得的產(chǎn)率相對(duì)于使用的氮丙啶而言)。表3實(shí)施例121，7-雙(N-芐苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷與實(shí)施例4相似，標(biāo)題物可通過(guò)四(N-芐基)環(huán)烯(100mg)和15ml的1∶2v/v環(huán)己烷/乙醇溶液在5％Pd-Al2O3催化劑(Aldrich)存在下進(jìn)行反應(yīng)而得。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.57(AA’BB’自旋系統(tǒng)，16H，環(huán)烯環(huán)H)，3.55(s，4H，CHph)和7.30(m，10H，CH2ph)；質(zhì)譜(EI，m/e)352(M+)。實(shí)施例131，4，7-三(N-芐基-三氮雜環(huán)壬烷)(三芐基，TACN)在一個(gè)20ml的管形瓶里，N-芐基氮丙啶(79.0mg，0.59mmol)，對(duì)甲苯磺酸(116.0mg，0.59mmol)和5ml的亞甲基氯混合攪拌直至酸全部溶解。在另一個(gè)管形瓶里，N-芐基氮丙啶(158.0mg，1.18mmol)溶解在5ml亞甲基氯中。兩份溶液在劇烈攪拌狀態(tài)下同時(shí)滴入裝有1mlCH2Cl2的50ml三頸瓶(裝有兩個(gè)滴液漏斗，一個(gè)水冷冷凝器和一個(gè)攪拌子)里?；旌衔锘亓?小時(shí)之后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑得灰白的半固體。混合產(chǎn)物包括環(huán)二聚物、三聚物、四聚物、五聚物和其它更高級(jí)的低聚物，其中三聚物最多，由1HNMR分析得出。對(duì)于指定的環(huán)三聚物，1HNMR數(shù)據(jù)恒定(1HNMR2.90(s)和3.62(s)；積分比例2∶1)。通過(guò)柱層分析分離出多種聚合物。實(shí)施例14混合氮丙啶的共環(huán)合作用在一個(gè)20ml的管形瓶中，N-芐基氮丙啶(0.5g，0.38mmol)，對(duì)甲苯磺酸(0.071g，0.39mmol)和3ml的氯仿混合攪拌直至酸全部溶解。在另一個(gè)管形瓶里，N-二甲苯氮丙啶(0.23g，1.18mmol，3當(dāng)量)溶于1ml的CHCl3中。兩份溶液部分分別轉(zhuǎn)移到兩個(gè)滴液漏斗里，兩個(gè)滴液漏斗都與一個(gè)50ml的三頸瓶(裝有水冷冷凝器和攪拌子)相連接。兩份溶液在劇烈攪拌狀態(tài)下同時(shí)滴入瓶?jī)?nèi)?；旌衔锘亓?小時(shí)之后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑后得一白色固體。1HNMR光譜數(shù)據(jù)表明無(wú)N-芐基氮丙啶，有一些N-二苯甲基氮丙啶，在2-3ppm和4-5ppm之間出現(xiàn)新的共振峰表明有混合的氮烷基化的環(huán)低聚物。實(shí)施例151，4，7-三氮雜環(huán)壬烷(TACN)三芐基TACN、乙醇和10％Pd-C置入100ml的高壓釜中，高壓釜中氫壓力為100磅/平方英寸，在80℃下加壓3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮后生成一定產(chǎn)量純的TACN。實(shí)施例161，4，7-三羧乙基-1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷往TACN(0.16mmol，溶于58ml的水)水溶液中加入氯代乙酸鈉的水溶液(0.71mol氯代乙酸鈉溶于68ml的水中)。該溶液在80℃下攪拌過(guò)夜，并維持pH值9-10。冷卻至室溫，用HCl溶液調(diào)pH值2.5，產(chǎn)物沉淀析出，然后過(guò)濾，用丙酮洗，真空干燥，從而得到1，4，7-三羧乙基-1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-鹽酸鹽。實(shí)施例17N-(4-甲基芐基)乙醇胺重復(fù)實(shí)施7中的反應(yīng)路線，用2-氯乙醇胺(20.0g，0.26mol，Kodak)，4-甲基芐基一胺(32.7g，0.27mol，Aldrich)，25ml水和KOH(14.6g，0.26mol)混合在一起進(jìn)行反應(yīng)，從濃縮液中結(jié)晶析出一種白色固體。通過(guò)吸濾器過(guò)濾得結(jié)晶產(chǎn)物，然后用環(huán)己烷重結(jié)晶。濾液減壓濃縮，殘液用7.5英寸的維格羅分餾柱進(jìn)行分餾。收集餾分140～144℃/9mmHg)?？偖a(chǎn)量為15g(35％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.32(s，3H)，2.51(寬s，2H)，2.74(t，2H)，3.61(t，2H)，3.72(s，2H)和7.142(m，4H)。13CNMR(δ，90MHz，{H}，CDCl3)21.0(-CH3)，50.5(-NCH2CH2O-)，532(-NCH2CH2O-)，60.7(-NCH2Ph)，128.1，129.1和143.0(-CH2Ph)。mp61-62℃(未校正)。標(biāo)題化合物也可以采用下述反應(yīng)過(guò)程來(lái)進(jìn)行制備。在一個(gè)2升的三頸瓶(裝有機(jī)械攪拌和滴液漏斗)中，倒入乙醇胺(91.6g，1.5mol，Aldrich)和100ml的甲苯。往上述溶液里逐滴滴加4-甲基芐基氯(70.3g，0.5ml，Aldrich)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。加入壓碎的KOH(30.0g，0.5mol)，再持續(xù)攪拌3小時(shí)。加入300ml水使固體全部溶解。混合液注入分液漏斗，分出甲苯層。水層用甲基萃取3次(每次50ml)。合并萃取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)除去溶劑，濃縮液結(jié)晶析出一種白色的固體。抽濾收集晶體產(chǎn)物，用甲苯多次洗滌。濾液減壓下濃縮，殘液用7.5英寸的維格羅分餾柱進(jìn)行分餾，收集餾分140-144℃/9mmHg。離析后的產(chǎn)量為46.5(57％)。實(shí)施例18N-(4-甲基芐基)乙醇胺磺酸酯在一個(gè)250ml的三頸瓶中(裝有溫度計(jì)，磁性攪拌和導(dǎo)氣管)，6.0g(36.3mol)4-甲基芐基乙醇胺溶于3.0ml蒸餾水中制成一種懸浮液。該混合物用冰浴冷卻至0℃。硫酸溶液(3.56g，36.3mmol，溶于1.8ml的水)慢慢加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，不斷地?cái)嚢韬屠鋮s(冰浴)。反應(yīng)混合物在水吸氣器真空度下進(jìn)行加熱。大部分水在55℃被除去，這時(shí)固體開始形成，撤去熱源，幾秒鐘后反應(yīng)物混合物全部固化，反應(yīng)溫度迅速上升至130℃。固體冷卻至室溫，用50ml的絕對(duì)乙醇軟化之后從瓶?jī)?nèi)取出，再用乙醇進(jìn)行研磨，然后對(duì)生成的磺酸酯進(jìn)行過(guò)濾和干燥。產(chǎn)量6.8％(76.5％)。1HNMR(δ，360MHz，丙酮D6/D2O)2.22(s，3H)，3.31(t，2H)，4.19(t，2H)，4.21(s，2H)和7.25(m，4H)。在247℃分解。實(shí)施例19N-(4-甲基芐基)氮丙啶同實(shí)施例2相似，用N-(4-甲基芐基)乙醇胺磺酸酯(6.8g，2.7mmol，溶于150ml蒸餾水中)和NaOH溶液(6.07g，溶于10ml水中)進(jìn)行反應(yīng)生成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率93％(3.8g)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)1.25(t，2H)，1.79(t，2H)，2.30(s，3H)，3.33(s，2H)和7.18(m，4H)。實(shí)施例20N，N’，N”，N”’-四(4-甲基芐基)環(huán)烯N-(4-甲基芐基)氮丙啶(0.1g，0.7mmol)和2.5wt％PTSA在0.35ml乙醇中回流溫度下反應(yīng)6小時(shí)。所得標(biāo)題化合物產(chǎn)率為40.3％，其它副產(chǎn)物包括環(huán)二聚物(4.8％)、環(huán)三聚物(0.2％)和環(huán)五聚物(8.5％)，以及其它更高級(jí)的低聚物和環(huán)低聚物的產(chǎn)率％為通過(guò)凝膠滲透色譜所得的產(chǎn)物的相對(duì)比例。實(shí)施例21在實(shí)施例3和20中，環(huán)低聚合作用程度的比較表4表示環(huán)低聚產(chǎn)物相對(duì)比例的變化為氮丙啶N上的取代基的函數(shù)。表4-環(huán)低聚產(chǎn)物的相對(duì)比例％(基于GPC光譜圖的面積百分比)(1M，2.5wt％PTSA催化劑，回流6小時(shí))權(quán)利要求1.一種制備式1的N-芳甲基氮丙啶的方法。(其中每個(gè)R1各自為H或芳基，Ar為苯基或取代苯基)，該方法包括純化的N-芳甲基乙醇胺磺酸酯與堿反應(yīng)。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的酯是N-芐基乙醇胺磺酸酯。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的酯為N-二苯甲基乙醇胺磺酸酯。4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的方法，其中所述的堿為堿金屬氫氧化物。5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的方法，其中磺酸酯原料通過(guò)用乙醇溶解雜質(zhì)然后過(guò)濾的方法進(jìn)行純化。6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的方法，還包括在酸中和試劑的存在下進(jìn)行N-芳甲基氮丙啶的蒸餾和蒸餾產(chǎn)物的貯存。7.一種制備環(huán)烯和環(huán)烯衍生物的方法，包括(i)N-芳甲基氮丙啶的環(huán)四聚合反應(yīng)；(ii)所得的環(huán)烯衍生物中芳甲基的裂解；(iii)所得產(chǎn)物進(jìn)行或不進(jìn)行N-烷基化；以及(iv)該N-烷基化產(chǎn)物進(jìn)行或不進(jìn)行金屬化。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的N-芳甲基氮丙啶是權(quán)利要求中所定義的式I化合物。9.權(quán)利要求7和8中任一項(xiàng)的方法，用對(duì)甲苯磺酸作為催化劑進(jìn)行步驟(i)反應(yīng)。10.權(quán)利要求7～9中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(i)反應(yīng)用N-芳甲基氮丙啶的混合物。11.權(quán)利7～10中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(iii)氮烷基化是與式R2-Hal(其中Hal是鹵原子；R2是芳基，或被羥基、烷氧基或芳基所取代的芳基，或者被酯保護(hù)的或未保護(hù)的螯合劑部分所取代的芳基，或者R2是一個(gè)包含一條插入N、S、O或P的C2-25亞烷基鏈的兩親芳烷基團(tuán))的烷基化試劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。12.權(quán)利要求7～11中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(iv)中，產(chǎn)物用順磁性過(guò)渡金屬或鑭系金屬離子進(jìn)行金屬化。13.權(quán)利要求7～12中任一項(xiàng)的方法，其中，步驟(i)環(huán)四聚合作用是通過(guò)把環(huán)四聚物從反應(yīng)混合物中移走并使剩余的反應(yīng)混合物重新達(dá)到平衡來(lái)促進(jìn)。14.氮丙啶進(jìn)行環(huán)四聚合反應(yīng)的方法，該方法包括氮丙啶的低聚合反應(yīng)；從反應(yīng)混合物中分離出環(huán)四聚物；反應(yīng)混和物酸處理后進(jìn)行加熱；然后從反應(yīng)混合物中再分離出環(huán)四聚物。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的氮丙啶是N-芳甲基氮丙啶。16.氮丙啶進(jìn)行低聚的方法，該方法包括至少部分質(zhì)子化的氮丙啶進(jìn)行環(huán)低聚反應(yīng)和收集由此形成的環(huán)五聚物。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述的質(zhì)子化的氮丙啶為N-芳甲基氮丙啶。18.一種N-芳甲基乙醇胺磺酸酯，其中，N-芳甲基為N-(雙芳甲基)或N-(三芳甲基)。19.權(quán)利要求18的酯，其中芳基為苯基或取代的苯基。20.一種結(jié)構(gòu)式II的化合物。其中Ar和R1如權(quán)利要求1所定義，并且至少存在兩種不同的ArCHR1部分。21.權(quán)利要求20的化合物，其中一個(gè)ArCHR1為芐基，三個(gè)為二苯甲基。22.權(quán)利要求20的化合物，其中三個(gè)ArCHR1為二苯甲基，另一個(gè)為芐基。全文摘要氮丙啶可以經(jīng)過(guò)環(huán)低聚合反應(yīng)生成聚氮雜環(huán)烷化合物,它們用來(lái)制備在診斷造影劑中使用的螯合劑。N－芐基－氮丙啶尤其有用,因?yàn)樗芤仆ㄟ^(guò)環(huán)四聚合和去芐基生成螯合劑制備過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵的中間體—環(huán)烯。本發(fā)明提供了一條非常好的制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ(其中每個(gè)R文檔編號(hào)A61K49/00GK1181751SQ96193290公開日1998年5月13日申請(qǐng)日期1996年3月8日優(yōu)先權(quán)日1995年3月10日發(fā)明者路易斯·梅瑟利,甘達(dá)拉·阿馬拉辛格,杰雷·D·費(fèi)爾曼,馬莎·加里蒂,約翰·瓦拉達(dá)拉簡(jiǎn),賈尼斯·瓦西勒夫斯基斯申請(qǐng)人:耐克麥德瑟魯塔公司,衣阿華研究基金會(huì)大學(xué)