專利名稱：3，4-二苯基苯并二氫吡喃在制備治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性男子女性型乳房藥物組合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物在治療患有自發(fā)性或生理性男子女性型乳房和預(yù)防該疾病的用途。本發(fā)明也包括了含有這些化合物的藥物組合物以及使用該化合物及其藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
男性女性型乳房的特征是男性的乳房組織量增加。成年男子的乳房組織評(píng)估的中心問題是正常和異常的區(qū)分。在尸體解剖數(shù)據(jù)(Anderson JA &Groom JB，Acta Pathol Microbiol Immuno Scand 90191，1982)中，活性男子女性型乳房的發(fā)病率是在5％到9％之間。但是，據(jù)報(bào)道(Nutall FQ，J Clin Endocrinol Metab 48338，1979；Niewoehner CV & Nutall FQ，AMJ MED 77633，1984)大約40％的正常男性和高達(dá)70％的住院男性有可觸知的乳房組織。這種差異的原因是不清楚的，但是這表明從沒有乳房組織(脂肪乳腺炎)的脂肪組織堆中區(qū)分真正的乳房組織是很困難的。另一方面，男性女性型乳房的發(fā)病率的真正的增長(zhǎng)可能已經(jīng)出現(xiàn)，或者尸體解剖數(shù)據(jù)可能低估了可觸摸組織的頻率。
在組織學(xué)方面，早期的男性女性型乳房的特征是纖維細(xì)胞基質(zhì)和粉塵體系的乳房增生，乳房伸長(zhǎng)、萌芽并復(fù)制。當(dāng)出現(xiàn)男性女性型乳房時(shí)，漸進(jìn)的纖維化和透明化與上皮增生的消退有關(guān)。而粉塵數(shù)確實(shí)減少了。解決方案是通過大小和上皮含量的下降伴隨著粉塵的逐漸消失使透明帶最后消失而出現(xiàn)消退。
男性象女性一樣的乳房生長(zhǎng)是通過雌激素調(diào)節(jié)的并造成了血漿中或乳房本身中活性雄激素與雌激素的正常比例失調(diào)。在外周組織中通過把循環(huán)的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素使正常男性中出現(xiàn)雌二醇的形成；在成年男性中正常的睪酮與雌二醇的產(chǎn)生比大約為100∶1(6mg對(duì)45ug)，在血漿中的兩種激素的正常比大約為300∶1。女性化造成這種有效比的顯著下降，結(jié)果消除了睪酮的產(chǎn)生或作用，提高了雌激素的產(chǎn)生或兩種過程同時(shí)出現(xiàn)。男性女性化的主要表現(xiàn)是乳房的增大。
男性乳房增大的出現(xiàn)能夠看作是生命中的某個(gè)特定階段的正常生理現(xiàn)象或看作是不同病理癥狀的結(jié)果。
在新生兒和青春期出現(xiàn)的生理性男性女性型乳房可看作是短暫的乳房增大，它會(huì)在幾周到幾年內(nèi)隨后正常消失，通常不使可觸知性改變。在其他健康男性中也出現(xiàn)衰老性男性女性型乳房。百分之四十或更多老年男性具有男性女性型乳房。一種可能的解釋是隨著年齡腺外組織中雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化增加。肝功能異?；蛩幬镏委煼椒赡苁沁@類男性女性型乳房的主要原因。
自發(fā)性的男性女性型乳房是由三種機(jī)理中的一種引起的睪酮產(chǎn)生或作用的缺乏(在雌激素產(chǎn)生中有或沒有第二次增長(zhǎng))，雌激素產(chǎn)生的增長(zhǎng)或者藥物。
當(dāng)明確并糾正高度雌激素化的主要原因時(shí)，乳房的增大通常能夠迅速消退并最后消失。但是，在許多原因中沒有發(fā)現(xiàn)任何原因并且男性女性型乳房為自發(fā)性的或生理性的。這些情況在某人生命的特定時(shí)期能夠引起巨大的生理紊亂。在這些情況中這些原因總是增長(zhǎng)了雌激素/睪酮的比例。在這些環(huán)境下將增加了發(fā)展為乳腺癌的危險(xiǎn)。在某些健康人不需要手術(shù)。治療男性女性型乳房的最合理的方法是抑制由內(nèi)源性雌激素過度刺激乳房組織并誘發(fā)了乳房組織的萎縮。
星克羅曼(Centchroman)是一種已知抗雌激素活性的非甾體化合物。在印度將其用作口服避孕藥(例如，參見，Salman等，美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,447,622；Singh等，Acta Endocrinal(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gvnecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，Contraception 9(1974)，279-289；印度專利申請(qǐng)?zhí)?29187)。人們也已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)星克羅曼作為治療繼發(fā)性乳腺癌的抗腫瘤劑(Misra等，Int JCancer 43(1989)，781-783)。最近，人們已發(fā)現(xiàn)星克羅曼的外消旋鹽作為一種降低膽固醇的藥物的潛力，它是通過血漿濃度的顯著降低所表現(xiàn)的(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S394)。
美國(guó)專利5,280,040描述了使用3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其藥學(xué)上可接受的鹽降低骨損失的方法和藥物組合物。
目前在本領(lǐng)域需要用于治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房的組合物和方法的治療方案。
本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供用于治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房有效的化合物。
發(fā)明的概述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物能夠用于治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明部分基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即代表性的3，4-二芳基苯并二氫吡喃、星克羅曼(3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔對(duì)-(β-吡咯烷子基乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氫吡喃)首先在鼠內(nèi)抗自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房有效。通常把這些動(dòng)物模型認(rèn)為是自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房的模型。這樣這些數(shù)據(jù)表明3，4-二芳基苯并二氫吡喃可用作抗哺乳動(dòng)物包括靈長(zhǎng)目動(dòng)物如人的自發(fā)性或生理性的男性女性性乳房的治療或預(yù)防劑。
在本發(fā)明中，把如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物用于患者的自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房。在通式I中，R1，R4和R5分別是氫、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)；R2和R3分別是氫或低級(jí)烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”包括含有1到6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、2-乙基丁基、2，3-二甲基丁基等。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”包括含有1到6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、2-乙基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基等。術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氯、氟、溴和碘。叔氨基可以是二烷基胺，如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基或一種聚亞甲基胺如哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪或嗎啉。優(yōu)選的化合物包括那些其中R1是低級(jí)烷氧基；R2和R3是低級(jí)烷基，特別是甲基；R4是氫；而R5是聚亞甲基胺型的(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1在7位并且是低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基；R2和R3各是甲基，R4是氫和R5在4位并且是(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)如吡咯烷子基乙氧基。本發(fā)明也包括了所提到的通式I化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選使用反式構(gòu)型的式I的化合物?？蛇@些化合物可以外消旋混合物使用，或可以使用可分離的d-或L-對(duì)映體。更優(yōu)選反式-L-對(duì)映體。
用于本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是具有如下列權(quán)利要求中所述的通式IV的星克羅曼。盡管只顯示了一種對(duì)映體，我們也應(yīng)當(dāng)理解為本文用通式IV設(shè)計(jì)了3-和4-苯基的反式構(gòu)型并且包括了d-和L-對(duì)映體以及外消旋混合物。
按照已知方法如在Carney等人的美國(guó)專利說明書3,340,276及Bolger的美國(guó)專利說明書3,822,287和Ray等，J Med Chem 19(1976)，276-279(本文將這些內(nèi)容引用為參考文獻(xiàn))中所公開的方法制備3，4-二芳基苯并二氫吡喃。在美國(guó)專利說明書3,822,287中公開了用有機(jī)金屬為主催化的重排列法把順式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)型。按照Salman等的美國(guó)專利說明書號(hào)4,447,622(本文將這些內(nèi)容引用為參考文獻(xiàn))所述的通過形成旋光酸鹽并將其經(jīng)過堿水解來生產(chǎn)所需的對(duì)映體的方法制備旋光d-和L-對(duì)映體。
在本發(fā)明中，把3，4-二芳基苯并二氫吡喃可以制備成藥學(xué)上可接受的鹽的形式，特別是酸加成鹽，包括有機(jī)酸鹽和無(wú)機(jī)酸鹽。這類鹽的例子包括有機(jī)酸如甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸等。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的鹽。可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物獲得這些酸的加成鹽。另一方面，把游離堿溶于含有適當(dāng)酸的有機(jī)溶劑中，并且通過蒸發(fā)溶劑或者用其它分離該鹽和溶劑方法分離該鹽。
3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其鹽可用于人和獸藥中，例如，治療患有自發(fā)性或生理性的男性女性型乳房的患者。在本發(fā)明的使用中，按照常規(guī)方法可以把3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體配制成用于胃腸外、口服、經(jīng)鼻、直腸、皮下或真皮內(nèi)或經(jīng)皮給藥的藥劑。制劑還可以包括一種或多種稀釋劑、填充劑、乳化劑、防腐劑、緩沖液、賦型劑等。并可以液體、粉劑、乳劑、栓劑、脂質(zhì)體、經(jīng)皮片、控制釋放劑、皮植入物、片劑等形式提供。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用適當(dāng)?shù)姆绞讲⒏鶕?jù)所接受的實(shí)踐配置該化合物，如Remington′sPharmaceutical Sciences，Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990中所公開的那些。
優(yōu)選口服給藥。這樣，把活性化合物制成適合于口服的形式如片劑或膠囊?；衔锏乃帉W(xué)上可接受的鹽一般是與一種載體混合并模壓成片。在這方面，適當(dāng)?shù)妮d體包括淀粉、蔗糖、磷酸二鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。這類組合物還可以包括一種或多種輔料物質(zhì)，如增濕劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等。
該藥物組合物每天或每周給藥一次或多次。該藥物組合物的有效用量是能夠在臨床上提供顯著抗自發(fā)性或生理性男性女性型乳房作用的用量。這種用量部分取決于治療的具體條件、年齡、體重和患者的一般健康以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯知的其它因素。
該藥物組合物可以以單位劑量每天或每周一次或多次給藥。另一方面，也可以把它們以適合皮膚移植的控制釋放劑型提供。配置成植入片來在所需的期間提供活性化合物的釋放，這種期間能夠高達(dá)幾年。例如Sanders等，J Pharm Sci 73(1964)，1294-1297，1984；美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,489,056以及美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,210,644中公開了控制釋放制劑，上述文獻(xiàn)在本文引用為參考。
用詳細(xì)說明而不是限定的方式提供下列實(shí)施例。
優(yōu)選化合物的例子是作為外消旋混合物的星克羅曼和L-星克羅曼以及d-星克羅曼。而且，優(yōu)選化合物3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-7-羥基苯并二氫吡喃。
更優(yōu)選的化合物是反式-L-星克羅曼(L-3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-[對(duì)-(β-吡咯烷乙氧基)，苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子是與無(wú)毒性酸，或者是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸和磷酸，或者是有機(jī)酸如甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、檸檬酸、苯甲酸、雙羥萘酸、甲磺酸和丙二酸所成的鹽。
通過下列實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但是，這些實(shí)施例不是用來限定保護(hù)的。前面說明書和下列實(shí)施例所公開的特征不論是分離還是任意的結(jié)合應(yīng)當(dāng)理解為是不同方式的本發(fā)明內(nèi)容。實(shí)施例試驗(yàn)1從正常性成熟的Sprague-Dawley鼠的子宮組織已經(jīng)證實(shí)星克羅曼的競(jìng)爭(zhēng)性抗雌激素作用。
從Mollegaards喂養(yǎng)中心，LI Skensved，Denmark得到20只Sprague-Dawley性成熟的雌性鼠。把這些鼠按每組兩只關(guān)在金屬編制的籠中用一個(gè)ad libitum進(jìn)食和水一周。室溫保持在20℃±1.5℃，最小相對(duì)濕度為40％?；\中的光照時(shí)間是12小時(shí)光照和12小時(shí)黑暗。
在一周的水土適應(yīng)期后，把這些鼠隨機(jī)分成5個(gè)治療組，每組4只并且開始每天用試驗(yàn)化合物治療。把試驗(yàn)化合物按5中劑量給藥(0mg/kg/天，5mg/kg/天，10mg/kg/天，25mg/kg/天或75mg/kg/天)十四天。在給藥期后，稱量動(dòng)物體重并用CO2窒息殺死，通過一個(gè)中線切口摘除子宮，并在毛巾上輕擦后測(cè)定濕子宮的重量。
下列表1所示的數(shù)據(jù)顯示了治療鼠之間的比較結(jié)果。用星克羅曼治療的性成熟的有完整卵巢的鼠誘發(fā)了明顯的子宮發(fā)育不良。表1
從這種觀察能夠得出結(jié)論，星克羅曼作為對(duì)子宮雌激素的正常刺激作用的拮抗劑起作用。通過隨后的顯微檢查，這些鼠中出現(xiàn)的萎縮的子宮內(nèi)膜證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)2把本發(fā)明化合物對(duì)患有男性女性型乳房的3到25名男性給藥?；衔锏慕o藥量為0.1到1000mg/kg/天，并且給藥期間是3個(gè)月。
在給藥期間和直到斷藥3個(gè)月后觀察這些男性從而考察藥物對(duì)男性女性型乳房的作用。試驗(yàn)3除給藥期為6個(gè)月，其余使用試驗(yàn)1中的相同步驟。試驗(yàn)4除給藥期為1年，其余使用試驗(yàn)1中的相同步驟。試驗(yàn)5使用延長(zhǎng)雌激素的刺激來誘發(fā)性成熟雄性鼠男性女性型乳房。每周3-5次把雌二醇給動(dòng)物注射2-4月直到出現(xiàn)男性女性型乳房。由本發(fā)明化合物或載體組成的治療每天給藥共3-20周，然后殺死動(dòng)物收獲乳房腺并對(duì)男性女性型乳房的退化進(jìn)行分析。試驗(yàn)6 獲取人乳房腺的組織并在試管內(nèi)保存作為最初未轉(zhuǎn)化的培養(yǎng)物。擠壓手術(shù)樣本通過一個(gè)無(wú)菌網(wǎng)或篩，或另一方面，從周圍組織外挑開來制得單細(xì)胞的懸浮液。把細(xì)胞保存在含有10％血清和抗菌素的培養(yǎng)基中。測(cè)定在雌激素存在或不存在時(shí)生長(zhǎng)率。評(píng)價(jià)細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)激素的反應(yīng)能力。每周測(cè)定甾體激素受體的含量來判定試管內(nèi)是否保留了細(xì)胞的重要特征。使用5-25名患者的組織。
權(quán)利要求
1.用通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1，R4和R5分別是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基或(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)；而R2和R3分別是氫或低級(jí)烷基，與藥學(xué)上可接受的載體制備治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男子女性型乳房的藥物組合物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中化合物中所用的R1是低級(jí)烷氧基，R2和R3是低級(jí)烷基，R4是氫并且R5是叔氨基低級(jí)烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R1是甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R2是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R3是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R4是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R5是如下列通式II所述的基團(tuán)
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該化合物是可分離的d-或L-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該化合物具有如下所述的通式III
10.根據(jù)上述任何一種權(quán)利要求的用途，其中該化合物是可分離的L-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該化合物是具有如下所述的通式IV的星克羅曼
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中該化合物是可分離的d-或L-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中該化合物是可分離的L-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該組合物是適合于口服的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該化合物是以每天從大約0.001到75，優(yōu)選從大約0.01到75，更優(yōu)選從大約0.01到50并且最佳為從大約0.1到25mg/kg患者體重的劑量給藥的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該組合物是每天或每周給藥一次或多次。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該組合物是透皮植入物形式。
18.一種治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男子女性型乳房的方法，它包括給患者服用臨床有效量的如權(quán)利要求1中所述的通式I化合物或足以治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男子女性性乳房用量的在前面用途權(quán)利要求中所用的自發(fā)性或生理性的男子女性型乳房的預(yù)防或治療的通式I化合物的可分離的d-或L-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男子女性型乳房的方法，它包括按照前面權(quán)利要求給需要這種治療的患者服用臨床有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物。
20.本文所描述的任何新的特征或這些特征的組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了用通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1，R4和R5分別是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基或(叔氨基)(低級(jí)烷氧基)；而R2和R3分別是氫或低級(jí)烷基，與藥學(xué)上可接受的載體制備治療或預(yù)防自發(fā)性或生理性的男子女性型乳房的藥物組合物的新用途。
文檔編號(hào)A61K31/35GK1168097SQ9619141
公開日1997年12月17日 申請(qǐng)日期1996年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月13日
發(fā)明者N·克斯加德, M·沙爾米, B·H·古德哈默 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司