專利名稱:新的雜環(huán)叔胺,它們的制備方法以及含所述叔胺的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)叔胺,它們的制備方法以及含所述叔胺的藥物組合物。
本發(fā)明特別涉及以外消旋或旋光異構(gòu)體形式存在的式I雜環(huán)叔胺及其可藥用的酸加成鹽
其中-A-D-E代表
或
其中p代表2或3以及m代表0、1或2;X代表-CH2-基團,以及當-A-D-E代表
或
時,X也可代表氧原子;n代表0或1,當X代表CH2基團時,以及只是1,當X代表氧原子時;Y代表單鍵或-CH2-基團,以及Z代表各自含至多10個碳原子、被一個或多個各自含有3至7個碳原子的環(huán)烷基任意取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基基團,或選自
和
的基團,其中u代表1至6的整數(shù);R1代表氫或鹵原子,羥基或各自含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;R2代表鹵原子,羥基,各自含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基,苯基或式NHCOO-C(CH3)3、NH2、NH-COCH3、NHCOCF3、NHSO2CH3或
的基團,其中R4和R5可以相同也可以不同,各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團;以及R3代表鹵原子或羥基,直鏈或支鏈(C1-C5)烷氧基,三氟甲基,氰基,苯基,對-氨基苯基或?qū)?乙酰苯基;
專利說明書EP 0 286 515和0 286 516特別地闡述了現(xiàn)有技術(shù),上述專利說明書特別涉及5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]呋喃胺化合物,該化合物具有與多巴胺能物質(zhì)類似的性質(zhì),并且具有抗抑郁、抗攻擊以及精神興奮的活性。
申請人所在部門的研究表明,通過一方面修飾胺官能團的取代基,另一方面修飾A-D-E鏈的性質(zhì),有可能增強這類產(chǎn)品的多巴胺能性能,從而使其更具有特殊性和選擇性,使得所述產(chǎn)品的副作用降低。
目前,用于治療與多巴胺能體系有關(guān)的疾病的物質(zhì)沒有選擇性;不論是多巴胺能阻滯劑(用于與神經(jīng)介質(zhì)活性過強發(fā)作有關(guān)的疾病,如精神分裂癥)還是多巴胺能激活劑(用于與活性過少發(fā)作有關(guān)的疾病,如帕金森疾病),均強烈地與D2受體結(jié)合在一起。然而,那些D2多巴胺能阻滯劑或激活劑具有各種副作用遲發(fā)性運動障礙,催乳激素過多癥,前一種情況下的月經(jīng)失調(diào),后一種情況下的心血管和運動原效應(yīng)。
最近發(fā)現(xiàn)的被稱為D3受體的新的多巴胺受體的濃度在肢體體系中特別高,而在黑條紋中心(nigrostriated nucleus)和乳糖營養(yǎng)(lactotrophic)細胞中卻非常低,這就激勵人們?nèi)パ芯啃碌乃幬?,這種藥物既能作用于多巴胺能體系又具有作為優(yōu)先目標的D3受體,從而排除與上文所述的D2受體特別相關(guān)的副作用。
對上文提及的現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)修飾得到新的化合物形成了本發(fā)明的目的,該化合物在化學結(jié)構(gòu)及其藥理和治療性質(zhì)上與專利說明書EP 0 286 515和0 286 516中的產(chǎn)品是不同的。
實際上,用本發(fā)明化合物進行體外試驗(與克隆的D2和D3受體結(jié)合)表明后者具有類配體作用,它對D3多巴胺能受體具有較高的親和力,而對D2多巴胺能受體具有較低的親和力,而構(gòu)成專利說明書EP-0 286 515和0 286 516主題的化合物則沒有這種作用。
這種選擇性使得本發(fā)明的化合物在用作藥物上特別有價值,所述藥物可作用于帕金森疾病的多巴胺能體系(J.Neur.Transm.,1993,94,11-19)、記憶性疾病(Nature,1990,347,146-151)、藥物濫用(Science,1993,260,184)、抑郁癥以及用作精神抑制劑。
本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法,其特征在于將式II的仲胺
其中X和n如上文定義,以及A′-D-E代表(CH2)3、(CH2)4、-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-,與式III化合物反應(yīng)G-Y-Z (III)其中Y和Z如上文定義,以及G代表鹵原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,以及將得到的式IV化合物
其中-A′-D-E、X、n、Y和Z如上文定義,通過下述兩種氧化劑氧化當A′-D-E代表(CH2)3或(CH2)4時,氧化劑為瓊斯試劑或乙酸和水中的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,當A′-D-E代表-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-時,氧化劑為過氧化氫,得到式Ia化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,以及A″-D-E代表選自
和
的鏈,其中m′代表1或2,以及p如上文定義;以及當A″-D-E代表
時,還原相應(yīng)的式Ia化合物[也就是說,所述化合物特別對應(yīng)于式I′a
其中p、X、n、Y和Z如上文定義],得到式Ib化合物
其中p、X、n、Y和Z如上文定義。
A′-D-E定義限制為-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-的式IV化合物以及式Ia和Ib化合物的全部構(gòu)成了式I化合物的全部。
式II和III化合物的縮合反應(yīng)優(yōu)先在K2CO3/CH3CN、K2CO3/H2O或Na2CO3/CH3-COCH3存在下進行。
式I′a的還原反應(yīng)特別適宜在使用LiAlH4、NaBH4或ZnBH4為還原劑的條件下進行。
進一步地,Y僅代表CH2的式I化合物,也就是更對應(yīng)于式I′的化合物
其中A-D-E、X、n和Z如式I中的定義,也可以由下文具體的方法制備。
本發(fā)明也涉及制備式I′化合物的方法
其中A-D-E、X、n和Z如上文定義,其特征在于上文定義式II的仲胺與下述兩種化合物反應(yīng)式V化合物
其中Z如上文定義,反應(yīng)在還原介質(zhì)如三乙酰氧基硼氫化鈉的乙酸溶液存在下進行;式VI化合物
其中Z如上文定義,還原得到的式VII化合物
其中A′-D-E、X、n和Z如上文定義,無論使用何種反應(yīng)路線,將得到式VIII化合物
其中A′-D-E、X、n和Z如上文定義;用下述兩種氧化劑氧化式VIII化合物(與上述式IV化合物相同)當A′-D-E代表(CH2)3或(CH2)4時,氧化劑為瓊斯試劑或乙酸和水中的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,當A′-D-E代表-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-時,氧化劑為過氧化氫,得到式I″a化合物
其中A″-D-E、X、n和Z如上文定義以及當A″-D-E代表
時,還原相應(yīng)的式I″a化合物[也就是說,所述化合物特別對應(yīng)于式Ia
其中p、X、n、Y和Z如上文定義],得到式I′b化合物
其中p、X、n、Y和Z如上文定義。
A′-D-E定義限制為-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-的式VIII化合物以及式I″a和I″b化合物的全部構(gòu)成了式I化合物的全部。
式II和VI化合物的縮合反應(yīng)優(yōu)先在Na2CO3、H2O和CH3-COOC2H5存在下進行。式VII化合物的還原反應(yīng)適宜在甲硼烷-二甲基硫[BH3·S(CH3)2]的四氫呋喃存在下進行。
進一步地,-A-D-E-僅代表-S-CH=CH-的式I化合物,也就是更特別對應(yīng)于式I″的化合物
其中X、n、Y和Z如式I中的定義,也可以由下文反應(yīng)流程制備
另一方面,-A-D-E-僅代表
的式I化合物,也就是更特別對應(yīng)于式I的化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,也可以下述方法優(yōu)先制備,這也是本發(fā)明的一部分。
因此,本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法
其中X、n、Y和Z如上文定義,其特征在于式XI化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,以及Hal代表鹵原子,特別是溴和碘,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下由丙烯酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液處理,得到式XII化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,在鉑/炭存在下,用氫氣還原該化合物,得到式XIII化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,用氫氧化鈉溶液處理該化合物,得到式XIV化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,通過磷酸酐的作用使上述化合物環(huán)化,得到上文定義的式I化合物。
根據(jù)文獻中已知的方法,通過旋光活性形式的式II起始原料或通過裂解外消旋形式的式I化合物,可得到旋光活性形式的式I化合物。
根據(jù)下文實施例中指明的常規(guī)方法,可得到式I化合物與藥學可接受的酸形成的鹽。
根據(jù)下文描述的產(chǎn)品實施例中制備起始原料的方法,可得到式II起始原料。
本發(fā)明還涉及含有以式I化合物或其生理上可接受鹽為活性成分的藥物組合物,所述藥物組合物與一種或多種適當?shù)乃幬镔x形劑混合或相關(guān)聯(lián)。
所得的藥物組合物通常以含0.5至25mg活性成分的劑量形式存在, 例如可為片劑、糖衣丸、明膠膠囊、栓劑或注射或可飲用溶液,它們可通過口服、直腸或非腸道給藥。
給藥劑量可根據(jù)患者年齡和體重、給藥途徑、疾病性質(zhì)以及所采用的治療方法而改變,活性成分的量可在0.5至25mg之間變化,每天可服用1至3次。
下述實施例僅用來說明本發(fā)明,并非限制性實施例。
熔點是通過使用Kofler熱板(K)或顯微鏡下的熱板(MK)進行測定的。
質(zhì)子核磁共振光譜(NMR)是在200MHz下進行的。起始原料的合成下列實施例中使用的起始原料是通過下述方法制備的制備1(3RS)-3-(N-丙氨基)環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃鹽酸鹽
步驟A(3RS)-3-硝基環(huán)戊二烯并[g]2H-苯并吡喃
室溫下,將34.7g(214mmol)6-羥基-1,2-二氫化茚-5-甲醛[描述在J.A.C.S 1955,77,2466-75中]、36.7g(342.3mmol)工業(yè)硝基乙醇(強度85%)、17.7g(107mmol)二-正丁胺鹽酸鹽和430ml乙酸異戊酯混合在一起,加熱回流24小時,然后冷卻。濾出所形成的固體并用乙酸乙酯洗滌,合并濾液并蒸發(fā)至干。殘留物溶解在500ml二氯甲烷中,用200ml水、200ml N氫氧化鈉溶液(兩次)和200ml水洗滌,然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后,在1.5k9硅膠上快速色譜純化(洗脫液二氯甲烷),得到11.3g所需化合物,為桔黃色固體。M.p.(K)156℃,得率24%。步驟B(3RS)-3-硝基環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
在劇烈攪拌下,向由上一步驟得到的溶解在330ml氯仿和110ml異丙醇混合物中的11.3g(61.6mmol)化合物中一次性加入24.5g硅膠(Merck 230-400目),然后在15分鐘內(nèi)一部分一部分地加入4.7g(124.2mmol)硼氫化鈉, 一起在室溫下攪拌30分鐘,再加入8.5ml乙酸使反應(yīng)停止。繼續(xù)攪拌混合物15分鐘,通過燒結(jié)玻璃過濾并用二氯甲烷洗滌,蒸發(fā)合并的濾液得到11.8g所需的硝基化合物,為黃色固體。M.p.(K)141℃,定量得率。步驟C(3RS)-3-氨基環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
將35.2g(538mmol)鋅粉加入到由上一步驟得到的溶解在270ml乙酸中的化合物中,一起在100℃下加熱45分鐘,然后冷卻,濾出鋅粉并用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)濾液后,將殘留物溶解在250ml二氯甲烷中,用60ml N鹽酸(×3)萃取,合并水合酸相,在冷卻下,用濃氫氧化鈉溶液使其呈堿性,然后用100ml二氯甲烷(×2)萃取。在硫酸鎂上干燥合并的有機相,然后濃縮得到3.45g所需胺,為淺褐色固體。M.p.(K)61-63℃,得率34%。
在酸堿轉(zhuǎn)變過程中,生成了一種白色不溶性產(chǎn)物,過濾,干燥,然后特征分析其為所需的胺的鹽酸鹽。步驟D(3RS)-3-丙酰氨基環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
在室溫下,向8.5g(45mmol)由上一步驟得到的胺的215ml乙酸乙酯中加入215ml 10%碳酸鈉水溶液,然后滴入5.85ml(67mmol)丙酰氯;一起在室溫下攪拌過夜。通過燒結(jié)玻璃過濾得到的白色固體,用水洗滌,真空干燥得到7.16g所需胺。M.p.(K)162℃,得率65%。步驟E標題產(chǎn)物將7g(28.6mmol)由步驟D得到的化合物溶解在80ml四氫呋喃中,滴入13.56ml甲硼烷-二甲基硫(143mmol),一起回流加熱20小時,冷卻,然后加入30ml甲醇,再一起回流加熱3小時,蒸發(fā)溶劑,殘留物溶解在150ml 1NHCl和150ml乙醚中。濾出沉淀并用乙醚洗滌,得到6.05g所需的產(chǎn)物。M.p.(K)>260℃,得率80%。制備2(3RS)-3-(N-丙氨基)環(huán)己二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃鹽酸鹽
通過進行制備1中描述的步驟A至E,只是在步驟A中使用5,6,7,8-四氫-3-羥基萘-2-甲醛(of.J.A.C.S,1958,80,3294-3300)替代6-羥基-1,2-二氫化茚-5-甲醛,得到所需的鹽酸鹽。M.p.(K)>260℃。制備3(3RS)-(N-丙氨基)-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
在0℃下,將1g(3.7mmol)制備1的標題化合物懸浮在15ml丙酮中,在維持溫度低于4℃下滴入3.7ml瓊斯試劑,然后一起在室溫下攪拌4小時,再將混合物冷卻至0℃。加入2ml異丙醇,一起在室溫下攪拌過夜。濾出鹽并蒸發(fā)有機相,殘留物溶解在25ml 0.5N HCl中,用30ml乙醚(×2)洗滌。用濃NaOH使水合酸相轉(zhuǎn)變成堿性,然后用乙醚萃取,洗滌并干燥有機相后,得到500mg所需化合物。M.p.(K)84℃,得率78%。NMR(CDCl3/TMS)7.5(s,1H);6.8(s,1H);4.25(dd,1H);4.0(s,1H);3.15(m,1H);3.0(d,2H);2.8至2.6(m,6H);1.7(用D2O交換未拆分的峰);1.5(m,2H);0.95(t,3H).制備4(7RS)-7-(N-丙氨基)-2,3,5,6,7,8-六萘并[2,3-b]噻吩鹽酸鹽
步驟12,3,5,6,7,8-六氫-7-肟基-8-氧代萘并[2,3-b]噻吩
在具有機械攪拌裝置和氮氣入口管的4升三頸燒瓶中,將53.2g(474mmol)叔丁醇鈉懸浮在724ml無水乙醚中,再在室溫下,向該溶液中順序地加入95ml叔丁醇和95ml乙醇。加熱回流得到的溶液1小時,然后冷卻至3℃。在此溫度下,再順序地加入亞硝酸異戊酯(95ml)和溶解在乙醚/四氫呋喃混合物(1500ml/200ml)中的2,3,5,6,7,8-六氫-8-氧代奈并[2,3-b]噻吩[根據(jù)W.Carruthers et al.;J.Chem.Soc.,1962,p 704-708制備](77.38g,379mmol)。在3-5℃下攪拌半小時后,在氮氣下迅速過濾反應(yīng)混合物。用無水乙醚洗滌一次沉淀物,在劇烈攪拌下迅速加入到由水/冰浴冷卻的1 N HCl水溶液中。濾出沉淀,用水洗滌,真空干燥,得到黑色粉末59.3g,得率67%。步驟22,3,5,6,7,8-六氫-7-(N-丙酰氨基)-8-氧代萘并[2,3-b]噻吩
在裝有機械攪拌裝置的3升三頸燒瓶中,將由上一步驟得到的59g(82.9mmol)肟溶解在800ml丙酸和丙酸酐的1/1混合物中,在室溫下攪拌20分鐘后,部分地加入67g鋅(1小時)。加入完成30分鐘后,用250ml CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物,然后過濾,用250ml CH2Cl2洗滌沉淀,真空濃縮濾液得到137g黑紅色固體。硅膠色譜純化(CH2Cl2/乙酸乙酯90/10)后者得到35g所需產(chǎn)物。M.p.(K)158-160℃,得率50%。步驟32,3,5,6,7,8-六氫-7-(N-丙酰氨基)-8-羥基萘并[2,3-b]噻吩
在-78℃下,在裝有機械攪拌裝置和氮氣入口管的4升三頸燒瓶中,將3.8g(99.5mmol)AlLiH4懸浮在850ml無水四氫呋喃中,慢慢加入由上一步驟得到的溶解在1060ml無水四氫呋喃的22.8g(253mmol)產(chǎn)物,此時維持反應(yīng)混合物溫度在-70℃以下。在-78℃下攪拌2小時后,慢慢加入2.5ml飽和NH4Cl水溶液,使反應(yīng)混合物呈室溫。濾出沉淀,用四氫呋喃充分洗滌,真空濃縮濾液,殘留物(黑色蛋糖霜)硅膠色譜純化(洗脫液CH2Cl2/乙酸乙酯90/10),得到15g所需產(chǎn)物。得率65%。步驟42,3,5,6,7,8-六氫-7-(N-丙酰胺基)萘并[2,3-b]噻吩
在裝有攪拌裝置、冷凝器和氮氣入口管的500ml三頸燒瓶中,將由上一步驟得到的3g(10.8mmol)產(chǎn)物懸浮在72ml CCl4中,加入72ml三乙基甲硅烷氫化物,再加入35ml三氟乙酸,回流加熱反應(yīng)混合物。在回流下攪拌18小時后,真空濃縮反應(yīng)混合物,殘留物溶解在100ml乙腈和100ml己烷中。己烷相用50ml(×3)乙腈萃取,合并乙腈相,用50ml己烷洗滌一次,真空濃縮。硅膠色譜純化(洗脫液CH2Cl2/乙酸乙酯90/10)殘留物得到2.19g所需產(chǎn)物。M.p.(K)150-152℃,得率83%。步驟5標題產(chǎn)物在裝有攪拌裝置、冷凝器和氮氣入口管的250ml二頸燒瓶中,將由上一步驟得到的2.16g(8.27mmol)胺溶解在95ml無水四氫呋喃中,在室溫下慢慢加入8.3g(8.3mmol)甲硼烷-二甲基硫。在回流下攪拌8小時后,通過緩慢加入甲醇使反應(yīng)停止,此時反應(yīng)混合物用水/冰浴冷卻。室溫攪拌半小時后,真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解在150ml甲醇中,在0.5ml 37%HCl水溶液存在下回流加熱2小時,真空濃縮甲醇溶液得到2.48g所需產(chǎn)物。M.p.(K)240-250℃(分解),定量得率。制備5(2RS)-2-(N,N-二丙氨基)環(huán)戊二烯并[g]1,2,3,4-四氫萘
步驟1環(huán)戊二烯并[f]2,3-二氫-1-茚酮
在80℃下,將31g(0.163mol)3-(2,3-二氫化茚-5-基)丙酸和154.9g多磷酸加熱1小時。冷卻后將混合物注入冰中,攪拌一夜,用二氯甲烷萃取,洗滌,在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。先用30/70 CH2Cl2/環(huán)己烷混合物洗脫,再用70/30CH2Cl2/環(huán)己烷混合物洗脫,快速硅膠色譜純化得到6.5g產(chǎn)物。得率23%。步驟21-氨基甲基環(huán)戊二烯并[f]2,3-二氫-1-茚醇
將步驟1得到的6g(0.034mol)產(chǎn)物、5.19g(0.052mol)三甲基甲硅烷基氰化物、1.39g碘化鋅和32.7ml 1,2-二甲氧基乙烷引入到高壓釜中,一起在60℃下加熱4天。冷卻后,將得到的溶液滴入到2.55g氫化鋁鋰的70.4ml無水甘油二甲醚懸浮液中。滴完后,將反應(yīng)混合物加熱至60℃,繼續(xù)加熱過夜。
然后用1.78ml水、1.428ml 20%氫氧化鈉溶液及最后用6.5ml水水解反應(yīng)混合物。過濾后蒸發(fā)掉溶劑,殘留物溶解在乙醚中。酸-堿萃取得到4.04g所需產(chǎn)物。得率58.5%。步驟32-氧代環(huán)戊二烯并[g]1,2,3,4-四氫萘
將由上一步驟得到的2g(9.8mmol)產(chǎn)物溶解在20ml 25%乙酸水溶液中,冷卻至0℃,滴入1.66g亞硝酸鈉的7ml水溶液。滴完后,使混合物溫度回升至室溫,攪拌3小時。在用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物之后,用0.1N氫氧化鈉溶液洗滌有機相,然后用水洗滌,干燥并蒸發(fā)后,得到1.4g所需產(chǎn)物。得率76.7%。步驟4標題產(chǎn)物將由上一步驟得到的1.4g(7.5mmol)產(chǎn)物、50ml苯和一小勺對-甲苯磺酸置于裝有迪安-斯達克裝置的三頸燒瓶中,回流加熱反應(yīng)混合物并加入溶解在5ml苯中的3.53g(34.6mmol)二丙胺,繼續(xù)回流48小時。在蒸發(fā)掉苯后,得到2.3g殘留物,馬上溶解在23ml乙醇和10ml乙酸中。加入0.23g10%鈀/炭后,在室溫、大氣壓下氫化反應(yīng)混合物,過濾,蒸發(fā)并經(jīng)酸-堿處理后,得到0.49g所需產(chǎn)物。得率21%。實施例1(3RS)-3-(N,N-二丙氨基)-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽步驟1(3RS)-3-(N,N-二丙氨基)環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
將1.39g K2CO3加入到溶解在20ml乙腈中的0.9g(3.89mmol)與制備1中得到的氫氯化物對應(yīng)的游離堿中,然后倒入0.5ml(5.05mmol)1-碘丙烷, 一起回流加熱24小時,過濾,蒸發(fā)溶劑。殘留物溶解在濃氫氧化鈉溶液中,用二氯甲烷萃取得到0.7g所需產(chǎn)物,為油狀形式。得率64%。步驟2標題產(chǎn)物在0℃下,將19.4ml瓊斯試劑滴入到由上一步驟得到的5.3g(19.4mmol)胺的70ml丙酮溶液中,一起在室溫下攪拌20小時。將溫度降回至0℃,滴入10ml異丙醇,然后一其中室溫下攪拌6小時。通過燒結(jié)玻璃過濾鉻鹽,用丙酮洗滌,濃縮濾液。殘留物溶解在130ml 0.5N鹽酸中,用140ml(×2)水洗滌,然后用濃氫氧化鈉溶液在冷卻下使其呈堿性,一起用乙醚萃取,合并的有機相用水洗滌,在硫酸鎂上干燥并濃縮,得到3.44g所需胺。得率62%。
將0.23g上述胺溶解在乙醚/四氫呋喃混合物中,加入0.25ml(1.1當量)2.5N氯化氫的醚溶液,濾出得到的固體,用乙醚洗滌,真空干燥得到0.23g鹽酸鹽。M.p.(MK)161-164℃,得率89%。NMR(DMSO-d6/TMS)10.95(用D2O交換未拆分的峰);7.5(s,1H);7.0(s,1H);4.65(m,1H);4.5(m,1H);3.9(m,1H);3.4(m,2H);2.9至3.2(m,6H);2.6(t,2H);1.75(m,4H);0.9(t,6H).實施例2(3RS)-3-(N-丙基-N-異戊氨基)-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽根據(jù)實施例1中描述的方法可得到標題產(chǎn)物的鹽酸鹽,只是使用1-碘-4-甲基丁烷替代步驟1中的1-碘丙烷。M.p.(MK)88-91℃。NMR(DMSO-d6/TMS)11.05(用D2O交換未拆分的峰);7.5(s,1H);7.0(s,1H);4.7(m,1H);4.5(m,1H);3.9(m,1H);3.0至3.5(m,8H);2.65(t,2H);1.5至1.9(m,5H);0.9(d+t,9H).實施例3(3RS)-3-(N,N-二丙氨基)-6-氧代環(huán)己二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽根據(jù)實施例1中描述的方法可得到標題產(chǎn)物的鹽酸鹽,只是制備2中的產(chǎn)物。M.p.(MK)181-184℃。NMR(DMSO-d6/TMS)10.85(用D2O交換未拆分的峰);7.75(s,1H);6.8(s,1H);4.65(dd,1H);4.4(dd,1H);3.85(m,1H);3.0至3.4(m,6H);2.9(t,2H);2.5(t,2H);2.0(m,2H);1.75(m,4H);0.9(t,6H).實施例4(7RS)-7-(N,N-二丙氨基)-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽步驟1(7RS)-7-(N-丙基-N-丙酰氨基)-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
在裝有機械攪拌裝置的250ml三頸燒瓶中,將由制備4得到的2.4g (8.46mmol)胺鹽酸鹽懸浮在63ml乙酸乙酯中。在室溫下,加入63ml 5%Na2CO3溶液,劇烈攪拌兩相混合物直至完全溶解。再在室溫下,將1.1ml(12.7mmol)丙酰氯加入到兩相溶液中。室溫攪拌5小時后,分離有機相和水相,用乙酸乙酯萃取水相三次。合并有機相,在硫酸鎂上干燥并濃縮,得到2.51g所需胺。得率97%。步驟2標題產(chǎn)物在裝有磁性攪拌裝置、冷凝器和氮氣入口管的500ml二頸燒瓶中,將由上一步驟得到的2.51g(8.28mmol)酰胺溶解在95ml無水四氫呋喃中,在室溫下慢慢加入8.28g(83mmol)甲硼烷-二甲基硫。在回流下攪拌24小時后,通過慢慢加入甲醇使反應(yīng)停止,此時反應(yīng)混合物用水/冰浴冷卻。室溫攪拌半小時后,真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解在100ml甲醇中,在0.5ml 37%HCl水溶液存在下回流加熱2小時。真空濃縮甲醇溶液,將殘留物分配在100ml乙醚和100ml 1NNaOH水溶液之間。用60ml乙醚(×4)萃取水相,合并有機相,用鹽水洗滌,在硫酸鎂上干燥并濃縮,得到0.8g胺。在后者10ml乙醚溶液中加入氯化氫的乙醚溶液,得到標題產(chǎn)物的鹽酸鹽。M.p.(MK)180-183℃,得率30%。1H NMR(DMSOd6/TMS),δ10.6(NH+),7.05(2s,2H);3.6(m,1H);3.3-2.7(m,10H);2.3(m,1H);1.8(m,5H);0.9(t,6H).實施例5(7RS)-7-(N-異戊基-N-丙氨基)-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽根據(jù)實施例4中描述的方法,只是使用異戊酸氯替代丙酰氯,得到所需產(chǎn)物,產(chǎn)物的鹽酸鹽在185℃熔化(MK)。實施例6(3RS)-3-{N-[2-(環(huán)丙基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽根據(jù)實施例4中描述的方法,只是使用制備3的產(chǎn)物并用環(huán)丙基乙酸硫化物替代丙酰氯,得到所需產(chǎn)物,產(chǎn)物的氫氯化物在87-94℃熔化(MK)。實施例7(3RS)-3-{N-[2-(對-羥基苯基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽將由制備3得到的2g(8.1mmol)化合物和2.03g(10.1mmol)1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷引入到2.6g(24.3mmol)碳酸鈉的50ml丙酮懸浮液中,一起回流加熱24小時,然后再加入2.03g 1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷,回流加熱混合物48小時。蒸發(fā)至干后,將殘留物溶解在100ml二氯甲烷中,用30ml水(×2)洗滌,在硫酸鎂上干燥。硅膠色譜純化(洗脫液為CH2Cl2/CH3OH99/1)殘留物,得到1.37g游離堿,再通過加入2N氯化氫的乙醚溶液將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽,得到0.97g所需鹽酸鹽。M.p.(MK)122-128℃,得率29%。1H NMR(DMSO d6/TMS)δ11.15(用D2O交換的未拆分的峰);9.35(1H,用D2O交換);7.5(s,1H);7.1(d,2H);7.05(s,1H);6.7(d,2H);4.7和4.5(2m,2H);4.0(m,1H);3.5至2.9(m,10H);2.6(t,2H);1.8(m,2H);0.9(t,3H).實施例8(3RS)-3-{N-[(2E)-丁-2-烯基]-N-丙氨基}-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽用實施例7中描述的方法可得到標題產(chǎn)物,只是使用反式形式的4-溴丁-2-烯替代1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷,標題產(chǎn)物的氫氯化物在87-91℃熔化(MK)。實施例9(3RS)-3-{N-[2-((3H)-吲哚-2-酮-4-基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
用實施例7中描述的方法可得到所需標題產(chǎn)物,只是使用1-羥基-2-[(3H)-吲哚-2-酮-4-基]乙烷甲苯磺酸鹽替代1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷,標題產(chǎn)物在190-192℃熔化(MK)。實施例10(7RS)-7-{N-[3-(4-乙酰氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽用實施例7中描述的方法可得到所需產(chǎn)物,只是使用制備4的產(chǎn)物并用3-(4-乙酰氨基苯基)-1-碘丙烷替代1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷,標題產(chǎn)物的鹽酸鹽在130-150℃熔化(MK)。實施例11(7RS)-7-{N-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽用實施例7中描述的方法可得到所需產(chǎn)物,只是使用制備4的產(chǎn)物并用2-(4-乙酰氨基苯基)-1-碘乙烷替代1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷,產(chǎn)物的鹽酸鹽在145-150℃熔化(MK)。實施例12(7RS)-7-{N-[3-(4-氨基羰基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
用實施例7中描述的方法可得到所需產(chǎn)物,只是使用制備4的產(chǎn)物并用3-(4-氨基羰基苯基)丙-1-醇甲磺酸鹽替代1-溴-2-(對-羥基苯基)乙烷,產(chǎn)物在122-124℃熔化(MK)。實施例13(3RS)-3-{N-[4-(4-溴苯甲酰氨基)丁基]-N-丙氨基}-6-氧代吲哚環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃
及其鹽酸鹽將由制備3得到的2.45g(10.0mmol)化合物和2.7g(10.0mmol)4-(4-溴苯甲酰氨基)丁醛引入到0.57ml乙酸和40ml 1,2-二氯乙烷的混合物中。在10℃下冷卻的同時,分批地加入3.2g(15mmol)乙酰氧硼氫化鈉,然后一起置于室溫48小時。加入50ml水后,分相,用50ml二氯甲烷(×2)反萃取水相,在硫酸鎂上干燥組合的有機相,濃縮并以CH2Cl2/CH3OH98/2混合物洗脫進行硅膠純化,得到3.6g所需產(chǎn)物。通過加入1.8N氯化氫的乙醚溶液可制得相應(yīng)的3.74g鹽酸鹽(得率69.9%),M.p.(MK)110-115℃。實施例14(7RS)-7-{N-[4-(4-溴苯甲酰氨基)丁基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽用上述實施例的方法可制得所需產(chǎn)物,只是使用制備4的產(chǎn)物替代制備3的產(chǎn)物,所需產(chǎn)物的鹽酸鹽在100-110℃熔化(MK)。實施例15(7RS)-7-(N-戊基-N-丙氨基)-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽用實施例13的方法可制得所需產(chǎn)物,只是使用制備4的產(chǎn)物并用戊醛替代4-(4-溴苯甲酰氨基)丁醛,所需產(chǎn)物的鹽酸鹽在140-142℃熔化。實施例16(7RS)-7-{N-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
根據(jù)實施例13的方法可制得蛋糖霜形式的所需產(chǎn)物,只是使用制備4的產(chǎn)物并用3-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)丙醛替代4-(4-溴苯甲酰氨基)丁醛。實施例17(7RS)-7-{N-[3-(4-氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
在室溫下,用2ml鄰-甲氧基苯基硫醇逐滴處理由上一實施例得到的溶解在10ml二氯甲烷中的1.62g(3.36mmol)產(chǎn)物,然后再用10ml三氟乙酸處理。在室溫下3小時后,真空濃縮反應(yīng)混合物,殘留物用乙醚洗滌,然后溶解在水中,用乙醚再洗滌-次,用標準氫氧化鈉溶液使水相呈堿性,用乙醚萃取。在干燥有機相后,得到0.86g蛋糖霜形式的所需產(chǎn)物(得率67%)。實施例18(7RS)-7-{N-[3-(4-三氟乙酰氨基苯基)丙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3]噻吩
及其鹽酸鹽在0℃下,在11ml二氯甲烷中,用0.18ml三氟乙酸酐處理由上一實施例得到的0.43g(1.13mmol)產(chǎn)物。30分鐘后,一起用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋,用二氯甲烷萃取。洗滌并干燥所需產(chǎn)物后,一起轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(0.37g),MP(MK)113-120℃。實施例19(7RS)-7-{N-[3-(4-甲磺?;被交?丙基]-N-丙氨基}-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
在0℃下,用0.11ml甲磺酰氯和0.31ml三乙胺處理由實施例17得到的溶解在11ml二氯甲烷中的0.13g(1.13mmol)產(chǎn)物、在室溫1小時后,混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋并用二氯甲烷萃取。洗滌并干燥后得到所需產(chǎn)物,一起轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(0.15g),Mp(MK)137-140℃。實施例20(7RS)-7-{N,N-二丙氨基)-1-氧代環(huán)戊二烯并[g]-5,6,7,8-四氫萘
第一種方法使用實施例1步驟2描述的方法,只是使用制備5的產(chǎn)物替代作為起始原料的制備1的產(chǎn)物,HPLC(柱KC18;流動相H2O∶CH3CN∶TFA/800∶200∶1)分離后得到所需產(chǎn)物,保持堿性,熔點(MK)為66-69℃。第二種方法步驟A反式-3-[2-(N,N-二丙氨基)-1,2,3,4-四氫萘-6-基]丙-2-烯酸甲酯將3.1g(0.01mol)6-溴-2-(N,N-二丙氨基)-1,2,3,4-四氫萘溶解在50ml二甲基甲酰胺中,順序地向溶液中加入0.94g(0.011mol)丙烯酸甲酯、22.4mg(0.1mmol)乙酸鈀、121mg(0.4mmol)三-鄰-甲苯基膦和1.6ml(0.011mol)三乙胺。在攪拌下將反應(yīng)混合物在125-130℃下加熱3小時30分鐘,冷卻,傾入700ml水,用乙酸乙酯萃取并用LiCl溶液洗滌。由酸性變成堿性后,得到0.9g所需產(chǎn)物。步驟B3-[2-(N,N-二丙氨基)-1,2,3,4-四氫萘-6-基]丙酸甲酯將由上一步驟得到的2.1g(6.6mmol)產(chǎn)物和0.2g氧化鉑引入到35ml甲醇中,在室溫、大氣壓下氫化18小時。一起過濾并濃縮分離出2g所需產(chǎn)物,得率95%。步驟C3-[2-(N,N-二丙氨基)-1,2,3,4-四氫萘-6-基]丙酸將由上一步驟得到的2.5g(7.8mmol)產(chǎn)物、20ml甲醇和8ml標準氫氧化鈉溶液置于二頸燒瓶中。一起在室溫下攪拌18小時,用8ml 1N HCl酸化并濃縮。將產(chǎn)物溶解在乙腈中,濾出不溶物并濃縮,干燥后得到2g所需產(chǎn)物,為粘性油狀物。得率85%。標準D標題產(chǎn)物將20g多磷酸加熱至75℃,一次加入由步驟C制得的1.8g(6mmol)酸,并一起保持在此溫度下1小時。部分地冷卻混合物,加入冰。在乙酸乙酯存在下,利用氫氧化鈉溶液一起呈堿性,干燥并濃縮得到0.8g殘留物,在與第一種方法相同的條件下,通過HPLC純化殘留物。使呈堿性后,可得到0.2g所需產(chǎn)物,熔點(MK)為68-70℃。NMR 300 MHz(CDCl3/TMS)7.5(s,1H);7.2(s,1H);3.1(t,2H);3.1 to 2.7(m,5H);2.7(t,2H);2.5(m,4H);2.1to1.6(m,2H);1.5(m,4H);0.9(t,6H).實施例21(7RS)-7-(N,N-二丙氨基)-1-氧代2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩
用0.85ml 30%過氧化氫處理由實施例4制得的溶解在38ml水和6ml 1N鹽酸的混合物中的鹽酸鹽形式的1.96g(6mmol)產(chǎn)物,在80℃下加熱混合物30分鐘。冷卻后使反應(yīng)混合物呈堿性,用乙醚萃取,蒸發(fā)后得到1.18g殘留物,再由快速硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2-MeOH/95-5)殘留物后得到1.28g所需產(chǎn)物,為油狀形式。得率70%。NMR 200 MHz(CDCl3/TMS)7.65(s,1H);7.3(s,1H);3.8 to 3.5(m,2H);3.5 to 2.8(m,11H);2.35(m,1H);2.0 to 1.7(m,5H);0.85(t,6H).實施例22(7RS)-7-(N,N-二丙氨基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-b]噻吩
及其鹽酸鹽在室溫下,用20ml 2.5N氯化氫的乙醚溶液處理由上一實施例制得的1g產(chǎn)物6小時。使呈堿性后,色譜純化反應(yīng)混合物得到0.3g所需產(chǎn)物,該產(chǎn)物的鹽酸鹽在212-215℃(MK)熔化。NMR(200 MHz CDCl3)12.5(用D2O交換未拆分的峰);7.65(s,1H);7.55(s,1H);7.4(d,1H);7.25(d,1H);3.75(m,1H);3.5至2.9(m,8H);2.65(m,1H);2.3至1.9(m,5H);1.05(t,6H).實施例23藥理研究本發(fā)明化合物與D2和D3受體結(jié)合的研究結(jié)果以pKi形式表示(pKi=-logKi)。Ki是由式Ki=IC50/(1+L/KD)推得的,其中L為實驗中使用的[125I]-碘代舒必利(iodosulpride)的濃度,KD為離解常數(shù)。
代表能給出50%抑制放射配位體結(jié)合的濃度的IC50是由非線性回歸(單一方法)計算出來的。
本發(fā)明產(chǎn)物顯示出對D3受體的親和力,其pKi在7和9之間。
進一步地,本發(fā)明的所有化合物所表現(xiàn)出的對D2受體的親和力小于對D3受體親和力的10至80倍。
因此,本發(fā)明的產(chǎn)物表現(xiàn)出比作為參照的氨基-1,2,3,4-四氫化萘(+)AJ76h(+)UH 232更高的選擇性配位體,后兩者的選擇性僅分別為2和5。
權(quán)利要求
1.以外消旋或旋光異構(gòu)體形式存在的式I雜環(huán)叔胺及其可藥用的酸加成鹽
其中-A-D-E代表
或
其中p代表2或3以及m代表0、1或2;X代表-CH2-基團,以及當-A-D-E代表
或
時,X也可代表氧原子;n代表0或1,當X代表CH2基團時,以及只是1,當X代表氧原子時;Y代表單鍵或-CH2-基團,以及Z代表各自含至多10個碳原子、被一個或多個各自含有3至7個碳原子的環(huán)烷基任意取代的直鏈或支鏈烷、鏈烯基或炔基,或選自
和
的基團,其中u代表1至6的整數(shù);R1代表氫或鹵原子,羥基或各自含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;R2代表鹵原子,羥基,各自含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基,苯基或式NHCOO-C(CH3)3、NH2、NH-COCH3、NHCOCF3、NHSO2CH3或
的基團,其中R4和R5可以相同也可以不同,各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基;以及R3代表鹵原子或羥基,直鏈或支鏈(C1-C5)烷氧基,三氟甲基,氰基,苯基,對-氨基苯基或?qū)?乙酰苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為(7RS)-7-(N,N-二丙氨基)-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩及其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為(3RS)-3-{N-[2-(對-羥基苯基)乙基]-N-丙氨基}-6-氧代環(huán)戊二烯并[g]3,4-二氫-2H-苯并吡喃及其鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為(7RS)-7-(N-苯基-N-丙氨基)-2,3,5,6,7,8-六氫萘并[2,3-b]噻吩及其鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物,該化合物為(7RS)-7-(N,N-二丙氨基)-1-氧代環(huán)戊二烯并[g]5,6,7,8-四氫萘。
6.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法,其特征在于將式II的仲胺
其中X和n如權(quán)利要求1中定義,以及A′-D-E代表(CH2)3、(CH2)4、-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-,與式III化合物反應(yīng)G-Y-Z (III)其中Y和Z如權(quán)利要求1中定義,以及G代表鹵原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,以及將得到的式IV化合物
其中-A′-D-E、X、n、Y和Z如上文定義,通過下述兩種氧化劑氧化當A′-D-E代表(CH2)3或(CH2)4時,氧化劑為瓊斯試劑或乙酸和水中的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,當A′-D-E代表-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-時,氧化劑為過氧化氫,得到式Ia化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,以及A″-D-E代表選自
和
的鏈,其中m′代表1或2,以及p如權(quán)利要求1定義以及當A″-D-E代表
時,還原相應(yīng)的式Ia化合物[也就是說,所述化合物特別對應(yīng)于式I′a
其中p、X、n、Y和Z如上文定義],得到式Ib化合物
其中p、X、n、Y和Z如上文定義,以及根據(jù)需要,式IV、Ia和Ib(它們形成了式I化合物的全部)化合物可與藥學可接受酸轉(zhuǎn)變成其加成鹽。
7.一種制備式I′化合物的方法
其中A-D-E、X、n和Z如權(quán)利要求1中的定義,其特征在于權(quán)利要求6中定義的式II的仲胺與下述兩種化合物反應(yīng)式V化合物
其中Z如上文定義,反應(yīng)在還原介質(zhì)中進行;式VI化合物
其中Z如上文定義,還原得到的式VII化合物
其中A′-D-E、X、n和Z如上文定義,無論使用何種反應(yīng)路線,將得到式VIII化合物
其中A′-D-E、X、n和Z如上文定義;用下述兩種氧化劑氧化式VIII化合物(與上述式IV化合物相同)當A′-D-E代表(CH2)3或(CH2)4時,氧化劑為瓊斯試劑或乙酸和水中的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,當A′-D-E代表-S-(CH2)2-或-S-CH=CH-時,氧化劑為過氧化氫,得到式I″a化合物
其中A″-D-E、X、n和Z如上文定義以及當A″-D-E代表
時,還原相應(yīng)的式I″a化合物[也就是說,所述化合物特別對應(yīng)于式Ia
其中p、X、n、Y和Z如權(quán)利要求1中定義],得到式I′b化合物
其中p、X、n、Y和Z如上文定義。
8.制備式I″化合物的方法
其中X、n、Y和Z如權(quán)利要求1中的定義,其特征在于式IX化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,由過氧化氫氧化,得到式X化合物
[其中X、n、Y和Z如上文定義]再通過鹽酸和乙醚將其轉(zhuǎn)變成式I″化合物。
9.一種制備式I化合物的方法
其中X、n、Y和Z如權(quán)利要求1中的定義,其特征在于式XI化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,以及Hal代表溴和碘,在乙酸鈀、三-鄰-甲苯基膦和三乙胺存在下由丙烯酸甲酯的二甲基甲酰胺溶液處理,得到式XII化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,在鉑/炭存在下,用氫氣還原該化合物,得到式XIII化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,用氫氧化鈉溶液處理該化合物,得到式XIV化合物
其中X、n、Y和Z如上文定義,通過磷酸酐的作用使上述化合物環(huán)化,得到上文定義的式I化合物。
10.用于治療帕金森疾病、記憶疾病、與濫用藥物有關(guān)的疾病、抑郁癥以及精神病癥的藥物組合物,含作為活性成分的權(quán)利要求1至5任一項中的化合物以及一種或多種合適的藥物賦形劑。
全文摘要
新的以外消旋或旋光異構(gòu)體形式存在右式雜環(huán)叔胺其中-A-D-E、X、n、Y和Z如說明書中的定義,及其藥學可接受酸的加成鹽。這些化合物可用作藥物。
文檔編號A61P25/28GK1152572SQ96119280
公開日1997年6月25日 申請日期1996年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月13日
發(fā)明者J-L·彼格里奧, B·古門特, J-C·哈曼格, J·威依安, A·德森格斯, M·米蘭, V·奧底諾特 申請人:阿迪爾公司