專利名稱：增強(qiáng)止痛效果的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強(qiáng)止痛劑止痛效果的制劑。更具體說，本發(fā)明涉及一種新型制劑，當(dāng)它與止痛劑一起給癌癥病人或手術(shù)后病人使用時，能增強(qiáng)止痛劑的效果。
背景技術(shù)：
迄今為止已廣泛地知道并使用了各種氨基酸溶液，通過非腸道給藥的方式給病人，如癌癥病人及手術(shù)后病人等不能入食的患病者以圖維持和改善病人的健康狀況。這些已知的氨基酸溶液在氨基酸組成方面基本是一樣的，都是模擬人奶、雞蛋、人血清蛋白等，考慮到口服來確定其組成，使其含有對人體很重要的氨基酸組分。
癌癥患者、術(shù)后患者等一般都經(jīng)受著劇烈的疼痛，他們一般服用止痛藥。然而，當(dāng)前已知的止痛藥會誘發(fā)下面要討論的副作用，而且有效果差的問題。由于癌癥患者、術(shù)后患者等由于疾病發(fā)作使身體狀況非常不好，甚至藥物代謝能力下降，止痛藥會產(chǎn)生副作用，而且由于出現(xiàn)耐受性而使治療慢性疼痛的效果變差。
與止痛藥有關(guān)的問題，(1)麻醉和非麻醉止痛藥具有成癮和依賴問題。
(2)幾個與退熱止痛藥有關(guān)的問題被扳道過，比如由非那西汀會引起腎臟損害、乙酰苯胺會引起血管病、阿司匹林會引起肝病、安乃近的肌肉注射會引起組織損害等。
(3)由于耐藥性問題，至今未開發(fā)出有效且安全的治療慢性疼痛的藥。
因此，本發(fā)明的一個目的就是提出一種新型藥物制劑，它為癌癥患者、術(shù)后患者等施用時，能增強(qiáng)各種止痛劑的止痛效果，能控制與反復(fù)給藥有關(guān)出現(xiàn)的耐受性并能減少止痛劑的副作用，以此提出一種高安全性的全氨基酸溶液。本發(fā)明的目的還在于提出一種新型藥物制劑，與傳統(tǒng)的氨基酸營養(yǎng)液相比，它會有相同的或更高的營養(yǎng)效果。
發(fā)明的公開內(nèi)容發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究達(dá)到了上述的目的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對于具有規(guī)定組成，富含支鏈氨基酸和精氨酸的，作為氨基酸制劑而提出的，對癌癥患者施用的氨基酸溶液(見日本審查專利公報No.79049/1993)，當(dāng)把它施用癌癥患者、術(shù)后病人等受到各種劇烈疼痛，如各種中樞神經(jīng)痛、癌癥痛、集束性頭痛、頸部綜合癥等折磨的病人時，不僅由于補(bǔ)充了足夠的蛋白源(氨基酸)而表現(xiàn)出優(yōu)良的營養(yǎng)效果，而且當(dāng)它們與止痛劑一起使用時，也成為了各種止痛劑止痛效果的增強(qiáng)劑。還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，止痛劑的劑量和耐受性會得到控制，藉此就得到了安全而高效的止痛增強(qiáng)效果。由于上述發(fā)現(xiàn)，使本發(fā)明得以實現(xiàn)。
本發(fā)明涉及能加強(qiáng)止痛劑的止痛效果增強(qiáng)制劑，該制劑含有以自由氨基酸計的如下數(shù)量(wt％)，優(yōu)選含有如下適當(dāng)數(shù)量(wt％)的如下氨基酸組合物為活性成份的制劑。

在上述組合物中，L-半胱氨酸可部分或全部被L胱氨酸和/或蛋氨酸代替，L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替。
本發(fā)明最優(yōu)選的制劑具有如下特征(1)包括L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸的枝鏈氨基酸的含量不少于總氨基酸重量的20％，以及(2)必需氨基酸與除了L-精氨酸以外的非必需氨基酸的重量比不小于30。
本發(fā)明的制劑可增強(qiáng)各種已知止痛劑的止痛效果。能夠由本發(fā)明的制劑增強(qiáng)其止痛效果的止痛劑的例子包括比如如嗎啡、鹽酸度冷丁等麻醉性止痛劑；如鹽酸丁丙諾啡、戊唑新、鹽酸反胺苯環(huán)醇等非麻醉性止痛劑；如消炎痛、阿司匹林、氨基比林等解熱止痛劑；如阿托品、東莨菪堿等解痙止痛劑，其中優(yōu)選的是麻醉性或非麻醉性止痛劑。當(dāng)本發(fā)明的止痛效果增強(qiáng)制劑與上述藥品一起使用時，它就表現(xiàn)出所希望的增強(qiáng)效果。
用于制造本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑的氨基酸優(yōu)選晶體氨基酸，一般使用游離酸的形態(tài)但又不限于此。這些氨基酸可以以如鈉鹽、鉀鹽等金屬鹽的形式，以鹽酸鹽、硫酸鹽等無機(jī)酸鹽的形式，以醋酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽等有機(jī)酸鹽的形式使用。這些氨基酸還可以是在生物體內(nèi)能發(fā)生水解并轉(zhuǎn)化為游離氨基酸的酯的形式，如甲酯、乙酯等。有時，上述氨基酸可以部分或全部以N-?；苌?，如N-乙?；苌铮约耙缘途垭娜缍牡鹊男问绞褂?，在二肽或多肽中，兩個或多個氨基酸彼此肽鍵連接在一起。當(dāng)每種氨基酸以非游離酸的形式使用時，那么應(yīng)該讓計算的各種氨基酸的量轉(zhuǎn)化為游離氨基酸時正好在上述范圍內(nèi)的方式來確定其數(shù)量。在用來制造本發(fā)明制劑的上述氨基酸當(dāng)中，L-半胱氨酸可部分或全部被L-胱氨酸和/或L-蛋氨酸代替，而L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替，通過這種替代也可以達(dá)到所希望的止痛增強(qiáng)效果。
可以通過混合上述數(shù)量以上述形式存在的氨基酸(或其衍生物)，配合成適于通過外周靜脈、中央靜脈等進(jìn)行靜脈內(nèi)輸液的制劑，從而制成本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，并將其施用需要此制劑的病人。另外，適于經(jīng)腸道給藥的液體制劑或用前溶解的粉末制劑也是可以的。
與傳統(tǒng)的氨基酸制劑相似，本制劑可以含有適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑，必要時可含有穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和其它添加劑。本制劑的pH值一般調(diào)節(jié)在3.0-8.0之間，優(yōu)選4.0-7.0。該之間中氨基酸總濃度與傳統(tǒng)氨基酸制劑相似，一般為約8.0-約16w/v％。
按照本發(fā)明制劑的劑量一般可為約100-約2000ml/日·人，優(yōu)選約200-1000ml，這與傳統(tǒng)的氨基酸溶液相似。根據(jù)服藥病人疾病的嚴(yán)重情況，營養(yǎng)狀況、年齡、體重等，該劑量可適當(dāng)增減。本發(fā)明制劑最好與各種常用的糖、脂、電解質(zhì)、維生素等混合使用，最好通過全靜注營養(yǎng)液(TPN)經(jīng)中央靜脈連續(xù)給藥。
作為使用本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑的一個優(yōu)選實施方案，將該制劑與止痛劑一起施用忍受疼痛的癌癥及術(shù)后患者(聯(lián)合治療)。使用止痛劑的聯(lián)合治療最好是通過比如口服、皮下、肌肉、靜脈或腸道給藥施用止痛劑，而同時灌輸入本發(fā)明的制劑。
與本制劑聯(lián)合使用的止痛劑的數(shù)量可適當(dāng)?shù)匕凑罩雇磩┑姆N類來確定，并無特別限制。其劑量與傳統(tǒng)使用的止痛劑幾乎相同，要確定此劑量以達(dá)到通常程度的止痛效果。由于本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑對止痛效果有優(yōu)異的增強(qiáng)作用，與本制劑一起使用的止痛劑的數(shù)量明顯地少于通常的服用量，而同時表現(xiàn)出足夠的止痛效果。使用止痛劑數(shù)量的減少會減少由止痛劑本身帶來的副作用。因此本發(fā)明的制劑是高效的。
附圖簡述

圖1用在后面“藥物測試1”中敘述的Tail-Flick測試法評價止痛效果(反應(yīng)時間潛伏期)的測試結(jié)果圖示。
圖2是用在后面“藥物實測1”中敘述的Randall-Selitto測試法評價，對發(fā)炎的爪部(痛閾)所得測試結(jié)果的圖示。
圖3是用在后面“藥物測試1”中敘述的Randall-Selitto測試法評價，對無傷爪部(痛閾)所做的測試結(jié)果的圖示。
實施本發(fā)明的最好模式用下述各實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，它們顯示了本發(fā)明制劑的制法和使用該制劑的測試結(jié)果。
實施例1氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.00L-異亮氨酸8.00L-纈氨酸 8.00
L-賴氨酸11.55L-蘇氨酸 5.15L-色氨酸 1.80L-蛋氨酸 4.30L-半胱氨酸 1.00L-苯丙氨酸 6.30L-酪氨酸 0.50L-組氨酸 4.50L-精氨酸50.00L-丙氨酸 1.65氨基乙酸 1.25L-絲氨酸 0.60L-脯氨酸 1.00L-天冬氨酸 0.20L-谷氨酸 0.20總游離氨基酸 120.00將上述數(shù)量各種呈晶體的氨基酸加到注射用蒸餾水中，在攪拌下使之溶解。然后向溶液中加入適當(dāng)量的硫酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，再加入注射用蒸餾水，直至總量達(dá)到11。然后加入少量醋酸作為pH調(diào)節(jié)劑使pH達(dá)到7.0。將如此制備的氨基酸溶液進(jìn)行無菌過濾，倒入500ml玻璃瓶中。用氮?dú)庵脫Q后，將容器密封，放入高壓滅菌器中，在110℃滅菌40分鐘，由此得到本發(fā)明的止痛效果增強(qiáng)制劑，它被配合成為輸注用氨基酸溶液，總氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例2氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 9.60L-異亮氨酸10.44L-纈氨酸 10.80L-賴氨酸 15.48L-蘇氨酸 7.20L-色氨酸 2.16
L-蛋氨酸4.32L-半胱氨酸 2.16L-苯丙氨酸 8.40L-酪氨酸0.60L-組氨酸5.64L-精氨酸 36.36L-丙氨酸2.04氨基乙酸2.16L-絲氨酸1.08L-脯氨酸0.72L-天冬氨酸 0.48L-谷氨酸0.36總游離氨基酸 120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例3氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 10.92L-異亮氨酸 6.60L-纈氨酸 6.60L-賴氨酸 7.20L-蘇氨酸 3.60L-色氨酸 1.20L-蛋氨酸 2.40L-半胱氨酸 0.60L-苯丙氨酸 3.60L-酪氨酸 0.36L-組氨酸 2.40L-精氨酸 72.00L-丙氨酸 0.60氨基乙酸 0.60
L-絲氨酸 0.24L-脯氨酸 0.84L-天冬氨酸0.12L-谷氨酸 0.12總游離氨基酸120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例4氨基酸數(shù)量(g/l)L-亮氨酸15.00L-異亮氨酸 12.10L-纈氨酸12.10L-賴氨酸16.80L-蘇氨酸 8.80L-色氨酸 3.20L-蛋氨酸 8.00L-半胱氨酸 3.20L-苯丙氨酸 10.40N-乙酰-L-酪氨酸 1.97(折合L-酪氨酸1.60)L-組氨酸 8.00L-精氨酸48.00L-丙氨酸 3.20氨基乙酸 3.20L-絲氨酸 1.60L-脯氨酸 3.20L-天冬氨酸 0.80L-谷氨酸 0.80總游離氨基酸 160.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度16.0w/v％。
實施例5氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 15.00L-異亮氨酸 13.28L-纈氨酸 13.98L-賴氨酸 12.60L-蘇氨酸8.96L-色氨酸2.24L-蛋氨酸4.64L-半胱氨酸 1.28L-苯丙氨酸 5.30L-酪氨酸0.60L-組氨酸3.40L-精氨酸 72.00L-丙氨酸2.88氨基乙酸1.92L-絲氨酸0.80L-脯氨酸0.80L-天冬氨酸 0.16L-谷氨酸0.16總游離氨基酸 160.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度16.0w/v％。
實施例6氨基酸數(shù)量(g/l)L-亮氨酸10.85L-異亮氨酸 6.10L-纈氨酸 6.10L-賴氨酸 8.80L-蘇氨酸 4.10
L-色氨酸 1.35L-蛋氨酸 3.35L-半胱氨酸 1.35L-苯丙氨酸 4.70L-酪氨酸 0.60L-組氨酸 3.40L-精氨酸 24.00L-丙氨酸 1.35氨基乙酸 1.35L-絲氨酸 0.65L-脯氨酸 1.35L-天冬氨酸 0.30L-谷氨酸 0.30總游離氨基酸 80.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度8.0w/v％。
實施例7氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸8.80L-異亮氨酸 5.05L-纈氨酸5.05L-賴氨酸7.20L-蘇氨酸3.20L-色氨酸1.10L-蛋氨酸2.70L-半胱氨酸 0.65L-苯丙氨酸 4.00L-酪氨酸0.30L-組氨酸2.85L-精氨酸 36.00L-丙氨酸1.05
氨基乙酸 0.70L-絲氨酸 0.40L-脯氨酸 0.65L-天冬氨酸0.15L-谷氨酸 0.15總游離氨基酸 80.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度8.0w/v％。
實施例8氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸11.65L-異亮氨酸 6.65L-纈氨酸 6.65L-賴氨酸 9.65L-蘇氨酸 4.30L-色氨酸 1.50L-蛋氨酸 3.60L-半胱氨酸 0.85L-苯丙氨酸 5.25L-酪氨酸 0.40L-組氨酸 3.75L-精氨酸41.65L-丙氨酸 1.40氨基乙酸 1.05L-絲氨酸 0.50L-脯氨酸 0.85L-天冬氨酸 0.15L-谷氨酸 0.15總游離氨基酸 100.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度10.0w/v％。
實施例9氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.30L-異亮氨酸10.30L-纈氨酸 10.30L-賴氨酸 13.50L-蘇氨酸 6.05L-色氨酸 2.10L-蛋氨酸 5.05L-半胱氨酸 1.20L-苯丙氨酸 7.40L-酪氨酸 0.55L-組氨酸 5.25L-精氨酸 58.30L-丙氨酸 1.95氨基乙酸 1.45L-絲氨酸 0.70L-脯氨酸 1.20L-天冬氨酸 0.20L-谷氨酸 0.20總游離氨基酸 140.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度14.0w/v％。
實施例10氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.00L-異亮氨酸 8.00L-纈氨酸8.00鹽酸L-賴氨酸 14.43(折合L-賴氨酸11.55)
L-蘇氨酸 5.15L-色氨酸 1.80L-蛋氨酸 4.30L-半胱氨酸 1.00L-苯丙氨酸 6.30L-酪氨酸 0.50L-組氨酸 4.50L-精氨酸50.00L-丙氨酸 1.65氨基乙酸 1.25L-絲氨酸 0.60L-脯氨酸 1.00L-天冬氨酸 0.20L-谷氨酸 0.20總游離氨基酸 120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例11氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.00L-異亮氨酸 8.00L-纈氨酸 8.00L-賴氨酸蘋果酸鹽 22.14(折合L-賴氨酸11.55)L-蘇氨酸 5.15L-色氨酸 1.80L-蛋氨酸 4.30L-半胱氨酸 1.00L-苯丙氨酸 6.30L-酪氨酸 0.50L-組氨酸 4.50
L-精氨酸50.00L-丙氨酸 1.65氨基乙酸 1.25L-絲氨酸 0.60L-脯氨酸 1.00L-天冬氨酸 0.20L-谷氨酸 0.20總游離氨基酸 120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例12氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.00L-異亮氨酸 8.00L-纈氨酸 8.00L-賴氨酸 11.55L-蘇氨酸 5.15N-乙酰-L-色氨酸2.17(折合L-色氨酸1.80)L-蛋氨酸 4.30L-半胱氨酸 1.00L-苯丙氨酸 6.30L-酪氨酸 0.50L-組氨酸 4.50L-精氨酸 50.00L-丙氨酸 1.65氨基乙酸 1.25L-絲氨酸 0.60L-脯氨酸 1.00L-天冬氨酸 0.20L-谷氨酸 0.20
總游離氨基酸 120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例13氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.00L-異亮氨酸 8.00L-纈氨酸8.00L-賴氨酸 11.55L-蘇氨酸5.15L-色氨酸1.80L-蛋氨酸4.30L-半胱氨酸 1.00L-苯丙氨酸 6.30L-酪氨酸0.50L-組氨酸4.50單鹽酸L-精氨酸 60.47(折合精氨酸50.00)L-丙氨酸1.65氨基乙酸1.25L-絲氨酸0.60L-脯氨酸1.00L-天冬氨酸 0.20L-谷氨酸0.20總游離氨基酸 120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
實施例14氨基酸 數(shù)量(g/l)L-亮氨酸 14.00
L-異亮氨酸8.00L-纈氨酸 8.00L-賴氨酸 11.55L-蘇氨酸 5.15L-色氨酸 1.80L-蛋氨酸 4.30L-半胱氨酸1.00L-苯丙氨酸6.30L-酪氨酸 0.50水合鹽酸L-組氨酸 6.08(折合L-組氨酸4.50)L-精氨酸 50.00L-丙氨酸 1.65氨基乙酸 1.25L-絲氨酸 0.60L-脯氨酸 1.00L-天冬氨酸0.20L-谷氨酸 0.20總游離氨基酸120.00將上述數(shù)量的氨基酸進(jìn)行與實施例1相同的操作，得到輸注用氨基酸溶液狀的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑，總游離氨基酸濃度12.0w/v％。
藥物測試1與連續(xù)輸注由實施例1制備的本發(fā)明止痛效果增強(qiáng)制劑(氨基酸溶液)的同時，施用丁丙諾啡，使用如下的方法評估本發(fā)明制劑的止痛效果增強(qiáng)能力(聯(lián)合效果)1、實驗溶液、對照溶液和配合物200ml的GE-2(Otsuka制藥有限公司的產(chǎn)品，全電解質(zhì)溶液，其組成及性質(zhì)如表2所示)和1ml Otsuka MV注射液(Otsuka制藥有限公司產(chǎn)品，一種多維注射液)分別加到100ml組成和性能如表1所示的本發(fā)明的止痛效果增強(qiáng)制劑(配方為輸注溶液)和106ml組成和性能如表1所示的商品有效的氨基酸溶液(對照溶液)中，提供出實驗溶液和對照溶液。
表1

表2

滲透壓比*是與生理鹽水之比Lepetan注射液(Otsuka制藥有限公司產(chǎn)品)，在1ml這樣溶液中含有0.2mg丁丙諾啡，以此作為測試止痛劑鹽酸丁丙諾啡(配合物)的給藥體。使用時，用生理鹽水稀釋Lepetan注射液，使叔丁啡的濃度為0.01mg/ml或0.02mg/ml，然后用注射器經(jīng)皮下給藥，使劑量為2ml/Kg。
2、動物和喂養(yǎng)條件購買40只7周齡Wistar雄鼠，Slc，分成每組5只，分別養(yǎng)在聚碳酸酯養(yǎng)箱中。在8天的時間內(nèi)喂養(yǎng)并調(diào)節(jié)該鼠，調(diào)節(jié)溫度為24±2℃，濕度55±10％，光照周期12小時(從早7時至晚7時有光照)，每小時換氣13次。在調(diào)整期間讓該鼠自由接近固體食物(MF，Oliental酵母工業(yè)有限公司)和水。
然后將小鼠單個地養(yǎng)在代謝養(yǎng)箱中，連續(xù)地輸注測試溶液并接受如下的測試。在測試期間不供應(yīng)小鼠食物和水。
3、實驗組的構(gòu)成及分組將鼠分成4組，每組8只，分別給兩組輸注對照組溶液的鼠注射0.02ml/Kg和0.04mg/Kg的丁丙諾啡，而另外兩組輸注試驗溶液的，則分別注射0.02mg/Kg和0.04mg/Kg的丁丙諾啡。選擇測試動物，使在第一天用右后爪和左后爪測得的Randall-Selitto痛閾結(jié)果沒有變化，并參照痛閾值，用分層連續(xù)隨機(jī)化的方法將它們分組。
4、給藥制度和輸注劑量用導(dǎo)管在鼠的上腔靜脈做成插管，并輸注測試溶液3天。
在插管后立即稱量體重，以此體重為基礎(chǔ)確定每種測試溶液的劑量為300ml/Kg·日。因為植入插管的日子相當(dāng)于服用糖的日子，計量溶液的量減半。
5、輸注液的控制在把Otsuda MV注射液與每種測試溶液混合以后，記錄下注射器刻度和起始時間。通過從設(shè)定的數(shù)量減去第二天早晨900測量的注射器中的線條量，再參照給藥時間就計算出一天內(nèi)給藥的溶液量，然后調(diào)整輸液刻度，使給藥量為300ml/Kg·日。
6、藥用酵母溶液的制備及其給藥通過將藥用酵母(Sigma化學(xué)公司產(chǎn))懸浮在生理鹽水中制成10％藥用酵母懸浮液，用注射器在右足墊給每個鼠皮下注射0.1ml懸浮液。
7、測試步驟7.1通過Tail-Flick測試法評價止痛效果按照D′Amour-Smith方法(見European Journal ofPharmacology，236，137(1993))，進(jìn)行輻射熱Tail-Flick測試法，用Tail-Flick止痛效果測試裝置測定Tail-Flick反應(yīng)時間的潛伏期。在植入導(dǎo)管前和開始連續(xù)輸注后72小時測量Tail-Flick反應(yīng)時間的潛伏期，比較對照組溶液和實驗溶液的止痛效果。
然后，在連續(xù)輸注每種溶液開始后的73小時，在鼠的右足墊注射藥用酵母懸浮液，而且在注射藥用酵母后2小時，經(jīng)皮下注射配合物(丁丙諾啡)。此后，在注射丁丙諾啡之后的1、3、6小時，測量Tail-Flick反應(yīng)時間的潛伏期，評價并比較丁丙諾啡加對照溶液與丁丙諾啡加實驗溶液共用的止痛效果增強(qiáng)情況。
7.2，用Randall-Selitto測試法評價止痛效果按照Randall-Selitto測試法(見European Journal ofPharmacology，218，153(1992))，通過使用Randall-Selitto止痛效果測定裝置對右后爪及左后爪同時加壓，測定每個小鼠引起奮斗響應(yīng)所需的壓力。在植入插管之前和開始連續(xù)輸注之后72小時測定未受傷右爪及左爪的痛閾，比較對照溶液和實驗溶液的止痛效果。
然后，在開始連續(xù)輸注后73小時，在鼠的右足墊皮下注射藥用酵母懸浮液，在注射藥用酵母后2小時，經(jīng)皮下注射配合物(丁丙諾啡)。隨后，在注射丁丙諾啡之后1、3和6小時，測定發(fā)炎的和未受傷的爪的痛閾，以評估分別同時服用對照溶液和同時服用實驗溶液時，丁丙諾啡止痛效果的增強(qiáng)效果。
8、統(tǒng)計分析將得到的測試數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，并用Student測試法進(jìn)行分析。分別評估在植入插管前和開始輸注后72小時的對照溶液及實驗溶液的止痛效果，這些結(jié)果也在兩組之間進(jìn)行比較。在連續(xù)輸注后72小時和在注射丁丙諾啡之后的1、3、6小時分別校核同時施用對照溶液和同時施用實驗溶液的止痛效果增強(qiáng)情況。也在對照組和實驗組之間比較在每個測量點(diǎn)得到的結(jié)果。
9、測試結(jié)果(1)體重隨著測試時間的進(jìn)程校核鼠體重的變化，在整個觀察期，實驗組的鼠體重幾乎與對照組完全一樣。
(2)用Tail-Flick測試法評價止痛效果結(jié)果示于圖1。在此圖上，沿橫座標(biāo)軸標(biāo)出的是開始連續(xù)輸注后經(jīng)過的時間(hr)，而沿縱座標(biāo)軸標(biāo)出反應(yīng)潛伏期(scc.)。線(1)表示接受本發(fā)明制劑的實驗組的結(jié)果，而線(2)表示對照組的結(jié)果。在此圖上，箭頭分別表示注入藥用酵母和丁丙諾啡的時間。
正如此結(jié)果所指出的，無論對于對照組還是在實驗組，連續(xù)輸注的開始，甚至于在連續(xù)輸注后72小時都沒能在反應(yīng)潛伏期上產(chǎn)生任何變化，在對照組和實驗組之間未觀察到明顯的差別。
由于在連續(xù)輸注后第75小時經(jīng)皮下注射了丁丙諾啡，在接受0.04mg/Kg丁丙諾啡的對照組，反應(yīng)潛伏期延長了，而在接受了0.04mg/Kg丁丙諾啡的實驗組，觀察到更為明顯的反應(yīng)潛伏期的延長，而且與劑量有關(guān)，實驗組的延遲值大于對照組。
(3)用Randall-Selitto測試法評價止痛效果結(jié)果顯示于圖2(發(fā)炎右爪)和圖3(未受傷左爪)。
在每張圖上，沿橫座標(biāo)軸標(biāo)出是開始連續(xù)輸注后經(jīng)過的時間(hr.)，沿縱軸是痛閾(mmHg)。線(1)表明接受本發(fā)明制劑的實驗組的結(jié)果，而線(2)表明由對照組得到的結(jié)果。在圖上，箭頭分別表示注入藥用酵母溶液和丁丙諾啡的時間。
正如在圖上所示的結(jié)果可以清楚地看到的，在連續(xù)輸注后72小時，在左右足都未受傷的爪中，對于對照組，即使是注射0.04mg/Kg丁丙諾啡時，其痛閾都與在開始輸注對照組溶液之前所測得的結(jié)果無任何變化。反之，在實驗組則觀察到痛閾有明顯增高或增高的趨勢，其痛閾值高于對照組。
在接受0.04mg/Kg丁丙諾啡的對照組，在連續(xù)輸注后75小時，與注射丁丙諾啡之前相比，只是未受傷爪觀察到反應(yīng)潛伏期有明顯增高。在實驗組，無論是未受傷爪還是發(fā)炎爪，在注射0.04mg/Kg后都觀察到痛閾明顯增高或增高的趨勢。在未受傷爪上觀察到痛閾明顯增高或增高趨勢，增高的程度也高于對照組。
鑒于上述結(jié)果，本發(fā)明的止痛效果增強(qiáng)制劑能表現(xiàn)出明顯的止痛效果增強(qiáng)作用。
工業(yè)上應(yīng)用的可能性本發(fā)明的止痛效果增強(qiáng)制劑能增強(qiáng)各種與之一起施用的止痛劑的止痛效果。本制劑可以安全而有效地給忍受各種疼痛之苦的重癥患者，如癌癥及術(shù)后病人服用。
權(quán)利要求
1.能增強(qiáng)止痛劑止痛效果的止痛效果增強(qiáng)制劑，該制劑含有包括如下折合成游離氨基酸數(shù)量的氨基酸的氨基酸組合物作為活性成份，L-氨基酸 數(shù)量(g/l)亮氨酸 8.0-16.0異亮氨酸 4.0-9.0纈氨酸 4.0-9.0賴氨酸 6.0-13.0蘇氨酸 3.0-6.0色氨酸 1.2-2.0蛋氨酸 2.0-5.0半胱氨酸 0.5-2.0苯丙氨酸 3.0-7.0酪氨酸 0.2-1.0組氨酸 2.0-5.0精氨酸 30.0-60.0丙氨酸 0.5-2.0氨基乙酸 0.5-2.0絲氨酸 0.2-1.0脯氨酸 0.5-2.0天冬氨酸 0.1-0.5谷氨酸 0.1-0.5這里的條件是，L-半胱氨酸可部分或全部被L-胱氨酸和/或L-蛋氨酸代替，而L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替。
2.按照權(quán)利要求1的止痛效果增強(qiáng)制劑，它含有包括如下折合成游離氨基酸數(shù)量的氨基酸組合物作為活性成分。L-氨基酸 數(shù)量(g/l)亮氨酸10.0-14.0異亮氨酸 5.0-8.0纈氨酸5.0-8.0賴氨酸7.0-12.0蘇氨酸3.0-5.0色氨酸1.2-1.8蛋氨酸3.0-5.0半胱氨酸 0.7-1.0苯丙氨酸 4.0-7.0酪氨酸0.3-0.5組氨酸3.0-5.0精氨酸30.0-60.0丙氨酸1.1-1.7氨基乙酸 0.8-1.2絲氨酸0.4-0.6脯氨酸0.6-1.0天冬氨酸 0.1-0.3谷氨酸0.1-0.3條件是，L-半胱氨酸可部分或全部被L-胱氨酸和/或L-蛋氨酸代替，而L-酪氨酸可部分或全部被苯丙氨酸代替。
3.按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，其中包括L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸的枝鏈氨基酸的含量不少于氨基酸總重量的20％。
4.按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，其中必需氨基酸與除L-精氨酸以外的非必需氨基酸的重量比不小于30。
5.按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，它增強(qiáng)麻醉型止痛劑的效果。
6.按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，它增強(qiáng)非麻醉型止痛劑的效果。
7.按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，它增強(qiáng)解熱型止痛劑的效果。
8.按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，它增強(qiáng)解痙型止痛劑的效果。
9.給病人施用藥物有效量的按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，以增強(qiáng)對癌癥病人止痛作用的方法。
10.給病人施用藥物有效量的按照權(quán)利要求1或2的止痛效果增強(qiáng)制劑，以增強(qiáng)對手術(shù)后病人止痛作用的方法。
全文摘要
本發(fā)明提出一種能增強(qiáng)止痛劑效果的止痛效果增強(qiáng)制劑，該制劑包含如下折成游離氨基酸數(shù)量的氨基酸組合物為活性成分(％)。亮氨酸8.0-16.0，異亮氨酸4.0-9.0，纈氨酸4.0-9.0，賴氨酸6.0-13.0，蘇氨酸3.0-6.0，色氨酸1.0-2.0，蛋氨酸2.0-5.0，半胱氨酸0.5-2.0，苯丙氨酸3.0-7.0，酪氨酸0.2-1.0，組氨酸2.0-5.0，精氨酸30.0-60.0，丙氨酸0.5-2.0，氨基乙酸0.5-2.0，絲氨酸0.2-1.0，脯氨酸0.5-2.0，天冬氨酸0.1-0.5，谷氨酸0.1-0.5，本發(fā)明的止痛效果增強(qiáng)制劑增強(qiáng)各種止痛劑的止痛效果。
文檔編號A61K31/485GK1146149SQ95192566
公開日1997年3月26日 申請日期1995年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月24日
發(fā)明者向井凈, 郡英明 申請人:株式會社大塚制藥工場