專利名稱：降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低甘油三酯的巰基乙酰胺衍生物的制作方法
背景技術：
冠心病(CHD)仍然是工業(yè)化國家中的主要死因。盡管近來CHD的死亡率有所降低，但是在美國每年仍有逾500,000人死于CHD。據(jù)估計，CHD每年直接及間接耗費美國1000億美元。CHD的主要原因是動脈粥樣硬化，該疾病的特征是脂類(膽固醇和甘油三酯)沉積在動脈血管壁上，導致動脈管腔變窄，最后使動脈硬化。
動脈粥樣硬化的主要臨床并發(fā)癥-冠心病(CHD)或缺血性心臟病仍是工業(yè)化國家中的主要死因?，F(xiàn)已公認，動脈粥樣硬化可以從動脈內(nèi)皮的局部損傷開始，接著循環(huán)單核細胞穿透到動脈壁內(nèi)膜，在此單核細胞可裝載脂蛋白衍生的脂類。幾乎在同時，動脈平滑肌細胞從中層遷移到內(nèi)層，它們在內(nèi)層增殖，同時在損傷處脂類沉積并且有泡沫細胞的蓄積。隨著動脈粥樣硬化斑的成長，其進行性阻塞越來越多的受損血管，最終可導致局部缺血、血栓形成或梗塞。因此，需要提供可抑制所需患者動脈粥樣硬化進展的方法。
National Institute of Health Consensus Develepment ConferencePanel得到的結論是降低血漿膽固醇水平(特別是低密度脂蛋白膽固醇的血液水平)定會減少由于CHD的心臟病發(fā)作危險。血清脂蛋白是循環(huán)中脂類的載體。根據(jù)密度將其分類，即乳糜微粒，極低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血液中循環(huán)的約50％至70％的膽固醇以LDL形式運載。相比之下，在HDL中發(fā)現(xiàn)了約25％的總膽固醇，而VLDL運載大多數(shù)血漿甘油三酯，其僅運載約10％至15％的總膽固醇。
脂類消化的產(chǎn)物-乳糜微粒聚集在腸壁上，然后經(jīng)胸腹淋巴系統(tǒng)運送到外周循環(huán)。在此循環(huán)中，乳糜微粒被脂蛋白脂酶(LPL)分解成游離脂肪酸和甘油三酯，它們主要被肌肉用來供能或者儲存在脂肪組織中。其它血清脂蛋白參與內(nèi)源合成脂類的轉運。當肝臟將甘油三酯和膽固醇以VLDL分泌到血漿中時即開始了內(nèi)源性脂類的轉運。VLDL的甘油三酯在毛細管中被LPL分解成IDL，最后成LDL。肝臟通過受體介導的細胞攝粒作用將一些顆粒迅速清除。剩余顆粒主要以LDL循環(huán)。
當細胞死亡、細胞膜翻轉時，膽固醇就持續(xù)釋放到血漿中成為HDL。HDL促進膽固醇從外周細胞的清除并使其便于轉運回肝臟。
動脈壁膽固醇幾乎完全來自LDL[Brown and Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)]。Framingham研究者發(fā)現(xiàn)LDL水平越高，患CHD的危險性越大[Am.J.Med.80(Suppl.2A)23-32，1986]。具有低水平LDL的患者很少發(fā)展成動脈粥樣硬化[Patton et.al，Clin.Chem.29，1890(1983)]。因此，需要提供一種降低高膽固醇血癥患者或有發(fā)展為高膽固醇血癥危險患者的血漿膽固醇水平的方法。
高膽固醇水平也與許多疾病有關，包括冠狀動脈疾病、心絞痛、頸動脈病、中風、腦動脈硬化和黃瘤。需要提供一種降低高膽固醇患者或有發(fā)展為與高膽固醇相關疾病危險患者的血漿膽固醇水平的方法。
高甘油三酯血癥是一種血漿中含有過量甘油三酯(＞500mg/dl)的疾病。它在動脈粥樣化形成及冠心病發(fā)展中發(fā)揮作用[Vega and Grundy，Adv.Exp.Med.243，311(1989)]。此外，嚴重的高甘油三酯血癥(＞1000mg/dl)與乳糜微粒血癥有關并可引起急性胰腺炎{參見K.Soergel，ACUTE PANCREATITIS，in Gastrointestinal Disease 91，3rd ed.(Sleidenger，M.H.，and Fordtran，J.S.，eds.，)，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.，1983，pp.1462-1485；也可參見Brown，M.S.，andGoldstein，J.L.，DRUGS USED IN THE TREATMENT OFHYPERLIPOPROTEINEMIAS，in Goodman and Gillman’s，ThePharmaxological Basis of Therapeutics 34，7th edition，(MacmillanPubishing Co.，New York，1985，pp.827-845))。乳糜微粒的急劇升高可直接誘發(fā)胰腺炎，其可通過降低甘油三酯而預防[U.S.Department of Healthand Human Services，NIH Publication No.89-2925，pp.74-77，January1989，“Report of the Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterolin Adult”]。因此，需要提供一種降低高甘油三酯血癥患者血漿甘油三酯水平的方法。
本發(fā)明涉及某些巰基乙酰胺衍生物在治療患有高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化或高甘油三酯血癥患者中的應用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種治療所需患者高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和高甘油血癥的方法，包括給予所述患者有效降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物及其可藥用鹽 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1(其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 其中R3是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
本發(fā)明另外提供了一種治療所需患者高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和高甘油血癥的方法，包括給予所述患者有效降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物。發(fā)明詳述本文所用術語“C1-C4烷基”是指含有1到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語“C1-C10烷基”是指1到10個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基、庚基、辛基、壬基或癸基等。術語“鹵素”、“鹵”、“鹵化物”或“Hal”是指氯、溴或碘原子。術語“BOC”是指叔丁氧羰基。術語“C1-C4烷氧基”是指1到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴羰基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用術語“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基團。術語“Ar”是指未取代的或被1至3個取代基取代的苯基或萘基，取代基選自亞甲二氧基、羥基、C1-C4烷氧基、氟和氯。術語“C0-C4烷基”是指0到4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括單鍵、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。術語“Ar-Y-”特別包括苯基、萘基、苯甲基或芐基、苯乙基、對甲氧基芐基、對氟芐基和對氯芐基。
本文所用符號“～”是指連接到立體化學未確定手性原子上的化學鍵。
通式(I)化合物可以與任何無毒的有機酸或無機酸形成可藥用鹽。形成適當鹽的無機酸例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸金屬鹽，例如磷酸二氫鈉和硫酸氫鉀。形成適當鹽的有機酸的例子包括一、二和三羧酸。這種酸的例子有，例如乙酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸和對苯甲磺酸。
通式(I)化合物可以通過本領域技術人員熟知的方法和技術制備。制備這些化合物的總合成方案如方案A所示，除非另外說明，其中所有的取代基都如前所定義。
方案A
方案A續(xù)
方案A續(xù)
方案A續(xù)Z″＝-CH2-，-O-，-S-，-NH-or a bondZ′＝-NR3′-or-NC(O)R4-R2′＝a C1-C4alkyl，an Ar-Y- group or-CH2O-C(O)C(CH3)3 R3″＝BOC，C1-C4alkyl or an Ar-Y- group
步驟a中，通過將適當?shù)慕Y構(1)氨基三環(huán)化合物與適當?shù)慕Y構(2)(R)-溴代酸化合物反應而制備適當?shù)慕Y構(3a)(R)-溴代三環(huán)化合物。例如，適當?shù)慕Y構(1)氨基三環(huán)化合物可以與適當?shù)慕Y構(2)(R)-溴代酸化合物在偶聯(lián)劑如EEDQ(2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氫-喹啉)、DCC(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)或二乙基氰基膦酸的存在下于適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應而得適當?shù)慕Y構(3a)(R)-溴代-三環(huán)化合物。
在選擇性的步驟b中，其中Z是NH的結構(3a)(R)-溴代三環(huán)化合物中氨基官能團可以與適當?shù)慕Y構為R3，(n-1)CHO的醛用本領域已知的氰基氫硼化鈉進行還原性烷基化作用而得相應的結構(3b)(R)-溴代三環(huán)化合物，其中Z是NR3’，其中R3’是C1-C4烷基或Ar-Y基團。
同樣，其中Z是 NH的結構(3b)(R)-溴代三環(huán)化合物的氨基官能團可以用本領域已知的適當?shù)慕Y構為R4CO-Cl的?；然蛘哌m當?shù)慕Y構為(R4CO)-O的酸酐進行酰基化得到其中Z是N-C(O)R4相應的結構(3b)(R)-溴代三環(huán)化合物。
在步驟c中，適當?shù)慕Y構(5)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物可以通過將適當?shù)慕Y構(3a或3b)(R)-溴代三環(huán)化合物與適當?shù)慕Y構(4a或4b)氨基硫代乙酸三苯基甲酯在堿性條件如氫化鈉、硫化氫下于適當非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中反應而制備。
在步驟d中，適當?shù)慕Y構(5)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化物中二苯基甲酯官能團可以用三氟乙酸除去而得相應的結構(6)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物。
對于其中X’是下述基團(其中R3”是BOC)的結構(5)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物，BOC保護基在步驟d的二苯基甲酯除去過程中也被除去
在選擇性步驟e中，適當?shù)慕Y構(6)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物中羧酸官能團可以通過本領域熟知的技術重新酯化而得相應的結構(7)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物。
此外，其中X 是結構(6)的(S)-氨基硫代三環(huán)化合物中硫化物官能團可以通過本領域熟知的技術和方法，例如用一過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物氧化而得其中X是 或2)的結構(6)(S)-氨基硫代三環(huán)化合物。
另外，其中A1、A2或A3是硝基的結構(6)(S)-氨基硫代三環(huán)化合物的硝基官能團可以通過本領域熟知的技術和方法，例如用鋅/乙酸還原而得其中A1、A2或A3是氨基的結構(6)(S)-氨基硫代三環(huán)化合物。
盡管方案A提供了其中硫代乙酸官能團是(S)-構型的通式(I)化合物的制備方法，但是用適當?shù)慕Y構(2)(R)-溴代化合物取代相應的(S)-溴代化合物即可制備其中硫代乙酸官能團是(R)-構型的通式(I)化合物。
方案B提供了制備結構(4a和4b)的氨基硫代乙酸三苯基甲酯的總合成方案。
方案B n′＝1 or 2R3″＝BOC，C1-C4烷基或-Ar-Y基在步驟a中，將三苯基甲基硫醇(8)和溴乙酰溴(9)在堿性條件如吡啶下于非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應而得結構(10)的溴硫代乙酸三苯基甲酯。
在步驟b中，將結構(10)的溴硫代乙酸三苯基甲酯與適當?shù)慕Y構(11)氨基化合物在堿性條件如吡啶下于非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應而得適當?shù)慕Y構(4a)氨基硫代乙酸三苯基甲酯化合物。
在選擇性步驟c中，其中X代表 的結構(4a)氨基硫代乙酸三苯基甲酯的硫化物官能團可以通過本領域熟知的技術和方法例如用間氯過苯甲酸氧化而得其中X代表 (其中n’是1或2)的結構(4b)氨基硫代乙酸三苯基甲酯化合物。
同樣，通式(I)化合物可以按照方案C制備。在方案C中，除非另外指明，所有的取代基都如前定義。
方案C
方案C續(xù)
方案C續(xù) R3″＝BOC，a C1-C4alkyl or an Ar-Y- group
在選擇性步驟a中，其中Z是NH的結構(3a)(R)-溴代三環(huán)化合物的氨基官能團可以用如前所述方案A選擇性步驟b的適當結構為R3’(n-1)CHO的醛進行還原烷基化作用，得到其中Z是NR3’(其中R3是C1-C4烷基或Ar-Y基團)的結構(3b)(R)-溴代三環(huán)化合物。
在步驟b中，適當?shù)慕Y構(13)(S)-乙酰硫代三環(huán)化合物可以通過將適當?shù)慕Y構(3a或3b)(R)-溴代三環(huán)化合物與硫代乙酸(12)在諸如碳酸銫堿的存在下反應而制備。反應物通常在適當有機溶劑如二甲基甲酰胺中接觸。反應物通常于室溫-起攪拌1至8形式。將所得結構(13)的(S)-硫代乙酸酯通過本領域已知的提取方法從反應區(qū)回收。通過色譜法純化。
在步驟c中，適當?shù)慕Y構(13)(S)-硫代乙酸酯中(S)-硫代乙酸酯官能團可以用氨在適當質子溶劑如乙醇中水解成相應結構(14)的(S)-硫醇化合物。
在步驟d中，適當?shù)慕Y構(14)(S)-硫醇化合物中適當硫醇官能團可以在適當偶聯(lián)劑存在下與適當?shù)慕Y構(15)酸偶聯(lián)而得適當?shù)慕Y構(5)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物。例如，適當?shù)慕Y構(14)(S)-硫醇化合物可以在偶聯(lián)劑如對甲苯磺酸2-氟代-1-甲基吡啶翁、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、羰基二咪唑、EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺)或氰基膦酸二乙酯存在下于適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應而得適當?shù)慕Y構(5)(S)-氨基乙酰硫代三環(huán)化合物，其可用于前述方案A的步驟d。
其中Z是-O-的結構(1)氨基三環(huán)化合物可以按照方案D制備。在方案D中，除非另外指明，所有的取代基都如前定義。
方案D
方案D續(xù) 方案D提供了Z是-O-的結構(1)氨基三環(huán)化合物的總合成方法。在步驟a中，將適當?shù)慕Y構(15)苯鄰二甲酰亞胺保護的(S)-苯基丙氨酸衍生物轉化為相應的?；龋缓笈c適當?shù)慕Y構(16)L-絲氨酸甲酯反應而得相應結構(17)的1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸甲酯。
例如，適當?shù)慕Y構(15)苯鄰二甲酰亞胺保護的(S)-苯基丙氨酸衍生物可以與草酰氯在適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應。然后所得?；瓤膳c適當?shù)慕Y構(16)L-絲氨酸甲酯用N-甲基嗎啉在適當非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中偶聯(lián)而得適當?shù)慕Y構(17)1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸甲酯。
在步驟b中，將適當?shù)慕Y構(17)1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸甲酯的羥基官能團用結構(18)的亞氨酸烯丙酯烯丙化為相應結構(19)的1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯。
例如，將適當?shù)慕Y構(17)1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸甲酯與2摩爾當量的結構(18)亞氨酸烯丙酯和1摩爾當量的適當酸如三氟甲磺酸接觸。反應物通常在適當有機溶劑化合物如二氯甲烷/環(huán)己烷中接觸。反應物通常于室溫在惰性氣氛下攪拌2-24小時。通過本領域已知的提取方法將結構(19)的1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯從反應區(qū)中回收。通過硅膠色譜法或結晶法純化。
在步驟c中，將適當?shù)慕Y構(19)1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯環(huán)化而得相應的結構(20)(4S)-烯胺。
例如，首先將適當?shù)慕Y構(19)1-氧代-3-苯基丙基-L-絲氨酸-O-烯丙基甲酯與摩爾過量的臭氧/氧混合物接觸。反應物通常在適當有機溶劑混合物如二氯甲烷/甲醇中接觸。反應物通常于-78℃至-40℃的溫度范圍攪拌5分鐘至30分鐘或者直至藍色穩(wěn)定。用過量的二甲硫終止反應并通過本領域已知的提取方法將中間產(chǎn)物醛化合物從反應區(qū)回收。
然后使中間產(chǎn)物醛化合物與三氟乙酸在適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中接觸而得相應結構(20)的(4S)-烯胺。
在步驟d中，通過酸催化的Friedel-Crafts反應將適當?shù)慕Y構(20)(4S)-烯胺環(huán)化而得相應結構(21)的(4S)-三環(huán)化合物。例如，用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐在適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中處理可以將適當?shù)慕Y構(20)(4S)-烯胺轉化為相應的結構(21)(4S)-三環(huán)化合物。
在步驟d中，由于處理的條件，有必要將羧酸官能團重新酯化。例如用溴二苯基甲烷在適當非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺和非親核堿如碳酸銫中處理粗產(chǎn)物可得到相應的(4S)-二苯基甲酯。
在步驟e中，將適當?shù)慕Y構(21)(4S)-三環(huán)化合物的苯鄰二甲酰亞胺保護基除去而得X是-O-的相應結構(1)氨基三環(huán)化合物。例如，用一水合肼在適當質子溶劑如甲醇中可除去適當?shù)慕Y構(21)(4S)-三環(huán)化合物中苯鄰二甲酰亞胺保護基，得到相應結構(1a)的氨基三環(huán)化合物。
Z是-NH-的結構(1)氨基三環(huán)化合物可以按照方案E制備。在方案E中，除非另外指明，所有的取代基都如前定義。
方案E
方案E提供了制備Z是-NH-的結構(1)氨基三環(huán)化合物的總合成方法。
在步驟a中，將適當?shù)慕Y構(15)苯鄰二甲酰亞胺保護的(S)-苯基丙氨酸衍生物轉化為相應的?；?，然后與適當?shù)慕Y構(22)3-三氟乙酰氨基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯反應而得相應結構(23)的1-氧代-3-苯基丙基-N-三氟乙?；?N-烯丙基-L-氨基酸甲酯，如前方案D步驟a所述。
結構(22)的3-三氟乙酰氨基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯可以從Nα-(芐氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸以四步的方法制備。
首先通過本領域技術人員熟知的技術和方法例如甲醇/硫酸酯化作用將Nα-(芐氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸轉化為Nα-(芐氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯。
然后在前述方案D步驟b的條件下用三氯乙酰亞胺酸烯丙酯將Nα-(芐氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯的β-氨基官能團烯丙基化為相應的Nα-(芐氧羰基)-β-(烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯。
然后將Nα-(芐氧羰基)-β-(烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯中的β-烯丙氨基用本領域已知的三氟乙酸酐酰化為Nα-(芐氧羰基)-β-(三氟乙?；?烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯。
然后用本領域已知的三氟乙酸硼/三氟乙酸除去Nα-(芐氧羰基)保護基，得到結構(22)的3-三氟乙酰氨基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯。
在步驟b中，將適當?shù)慕Y構(23)1-氧代-3-苯基丙基-n-三氟乙?；?N-烯丙基-L-氨基酸甲酯環(huán)化而得如前述方案D步驟c所述的結構(24)相應烯胺。
在步驟c中，將適當?shù)慕Y構(24)(4S)-烯胺環(huán)化而得如前述方案D步驟d所述的相應結構(25)的(4S)-三環(huán)化合物。
在步驟d中，將適當?shù)慕Y構(25)(4S)-三環(huán)化合物中的苯鄰二甲酰亞胺保護基除去而得方案D步驟e所述的相應結構(1b)氨基三環(huán)化合物。
Z是-CH2-的結構(1)氨基三環(huán)化合物可以按照方案F制備。在方案F中，除非另外指明，所有的取代基都如前定義。
方案F
方案F續(xù) 方案F提供了制備Z是-CH2-的結構(1)氨基三環(huán)化合物的總合成方法。
在步驟a中，適當?shù)慕Y構(15)苯鄰二甲酰亞胺保護的(S)-苯基丙氨酸衍生物可以轉化為相應的?；?，然后與適當?shù)慕Y構(26)氨基酸甲酯進行偶聯(lián)反應。例如，適當?shù)慕Y構(15)苯鄰二甲酰亞胺保護的(S)-苯基丙氨酸衍生物可以與草酰氯在適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應。然后用N-甲基嗎啉在適當非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺中將所得?；扰c適當?shù)慕Y構(26)氨基酸甲酯偶聯(lián)，得到適當?shù)慕Y構(27)1-氧代-3-苯基丙基-氨基酸甲酯衍生物。
在步驟b中，適當?shù)慕Y構(27)1-氧代-3-苯基丙基-氨基酸甲酯衍生物的羥基亞甲基官能團可以通過本領域熟知的氧化技術氧化成適當?shù)慕Y構(28)醛。例如，適當?shù)慕Y構(27)1-氧代-3-苯基丙基-氨基酸甲酯衍生物的羥基亞甲基官能團可以通過Swern氧化作用用草酰氯和二甲基亞砜在適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中氧化成適當?shù)慕Y構(28)醛。
在步驟c中，適當?shù)慕Y構(28)醛可以在酸催化下環(huán)化成適當?shù)慕Y構(29)烯胺。例如，通過用三氟乙酸在適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷處理可將適當?shù)慕Y構(28)醛環(huán)化成適當?shù)慕Y構(29)烯胺。
在步驟d中，通過前述方案D步驟d酸催化的Friedel-Crafts反應將適當?shù)慕Y構(29)烯胺轉化為相應的結構(30)三環(huán)化合物。
在步驟e中，適當?shù)慕Y構(30)三環(huán)化合物的苯鄰二甲酰亞胺保護基可以用本領域熟知的技術和方法除去。例如，用一水合肼于適當質子溶劑如甲醇中可將適當?shù)慕Y構(30)三環(huán)化合物的苯鄰二甲酰亞胺保護基除去，得到相應的結構(1c)氨基三環(huán)化合物。
Z是單鍵的結構(1)氨基三環(huán)化合物可按照方案G制備。在方案G中，除非另外指明，所有的取代基都如前定義。
方案G
方案G提供了制備Z是單鍵的結構(1)氨基三環(huán)化合物的總合成方法。
在步驟a中，可以用一當量的非親核堿如二異丙基氨化鋰在適當非質子傳遞溶劑如四氫呋喃中處理結構(31)的N-(苯基亞甲基)甘氨酸甲酯，接著加入結構(32)的4-鹵代丁烯，得到結構(33)的2-(3-丁烯基)-N-(苯基亞甲基)甘氨酸甲酯。
在步驟b中，結構(33)的2-(3-丁烯基)-N-(苯基亞甲基)甘氨酸甲酯可以在酸條件下例如與鹽酸在適當非質子傳遞溶劑如乙醚中水解而得結構(34)的2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯。
在步驟c中，通過將適當?shù)慕Y構(15)苯鄰二甲酰亞胺保護的(S)-苯基丙氨酸化合物與結構(34)的2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯在偶聯(lián)反應條件下如與EEDQ與適當非質子傳遞溶劑如二氯甲烷中反應而制備適當?shù)慕Y構(35)酰胺化合物。
在步驟d中，適當?shù)慕Y構(35)酰胺化合物的烯烴官能團可以在氧化裂解條件下如用臭氧處理并在適當溶劑混合物如二氯甲烷和甲醇中轉化為適當?shù)慕Y構(36)醛化合物。
Z是單鍵的結構(1)氨基三環(huán)化合物可以按照方案F步驟c-e的方法從適當?shù)慕Y構(36)醛制備。
本領域的技術人員易于獲得方案A至G使用的起始物。例如結構(1)的某些三環(huán)化合物可以按照歐洲專利0249223(1987年12月16日)制備。Nα-(芐氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯在J.Am.Chem.Soc.107(24)71051985中有所描述，N-(苯基亞甲基)甘氨酸甲酯描述在J.Org.Chem.41，34911976中，三氯乙酰亞胺酸烯丙酯描述在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(11)2247 1985中。
以下實施例是方案A至G所述的代表性合成。這些實施例應理解為僅是說明而并非以任何方式限定本發(fā)明的范圍。本文所用下述術語的含義為“g”表示克，“mmol”表示毫摩爾數(shù)，“mL”表示毫升、“bp”表示沸點、“mp”表示熔點、“℃”表示攝氏溫度、“mmHg”表示毫米汞柱、“μL”表示微升、“μg”表示微克及“μM”表示微摩爾。
實施例1[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸·三氟乙酸鹽-MDL 101，264 方法A方案F，步驟a(S)-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-6-羥基-(S)-正亮氨酸甲酯將鄰苯二甲酸酐(1.82千克，12.3摩爾)、(S)-苯基丙氨酸(1.84千克，11.1摩爾)和無水二甲基甲酰胺(2.26升)混合。氮氣氛下于115-120℃攪拌2小時。迅速倒入攪拌下的水(32.6升)中，于0℃冷卻過夜。過濾，用冷水洗滌(2×2升)，空氣干燥。溶于9A乙醇(8.05升)和水(8.05升)的混合液中，于回流溫度加熱。重力過濾，冷卻至環(huán)境溫度，在約0℃冷凍過夜。過濾結晶的成為，用冷50∶50的9A乙醇/水(2×2升)洗滌，空氣干燥而得2.96千克(9.03％)N-鄰苯二甲酰基-(S)-苯基丙氨酸；熔點177-179℃。
將N-鄰苯二甲?；?(S)-苯基丙氨酸(50.2克，0.17摩爾)、二氯甲烷(660毫升)和二甲基甲酰胺(0.5毫升)于氮氣氛下混合。攪拌下經(jīng)約5分鐘加入草酰氯(17.7毫升，0.2摩爾)。環(huán)境溫度下攪拌3小時，于真空中蒸發(fā)溶劑而得N-鄰苯二甲?；?(S)-苯基丙氨酸的酰氯固體(54.3克，101.9％)。
將6-羥基-(S)-正亮氨酸甲酯的鹽酸鹽(33.5克，0.1摩爾)和二甲基甲酰胺(201毫升)混合，冷卻至約0℃，在氮氣下放置。冷卻下滴加入N-甲基嗎啉(51毫升，0.46摩爾)，反應罐的溫度保持在0-5℃。于0-5℃再攪拌10分鐘，然后經(jīng)30分鐘于冷卻下(使溫度保持在0-5℃)加入N-鄰苯二甲?；?(S)-苯基丙氨酸的酰氯(53.5克，0.17摩爾)的二氯甲烷(270毫升)溶液。除去冷卻浴，于室溫攪拌18小時。
在真空中蒸發(fā)二氯甲烷，用乙酸乙酯(800毫升)稀釋殘余物。用水(800毫升)提取所得混合物，分離有機層并用1N的鹽酸(270毫升)和水(3×500毫升)萃取。干燥有機層(硫酸鎂)，過濾，真空中蒸發(fā)而得粗產(chǎn)物(76克，98％)。將粗產(chǎn)物溶于熱甲苯(223.5毫升)中，冷卻至室溫，然后于約O℃冷卻過夜。過濾結晶的成為，用冷甲苯洗滌，空氣干燥而得56.6克(76％)標題化合物；熔點128-130℃。方案F，步驟b2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基-6-氧-(S)-正亮氨酸甲酯將草酰氯(80毫升，0.92摩爾)和二氯甲烷(2升)混合并于氮氣下放置。冷卻至低于-50℃，加入二甲基亞砜(65-4毫升，0.92摩爾)的二氯甲烷(425毫升)溶液。攪拌15分鐘，經(jīng)約45分鐘加入(S)-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-6-羥基-(S)-正亮氨酸甲酯(200克，0.456摩爾)的二氯甲烷(800毫升)溶液，使反應罐的溫度低于-50℃保持30分鐘。經(jīng)30分鐘加入三乙胺(420毫升，3.01摩爾)。攪拌同時升溫至0℃1.25小時。將反應混合物轉移至12升的燒瓶中。攪拌并冷卻，同時加入OXONE(過氧化一硫酸鉀)(566克)的水溶液(6.74升)，加入的速度應使反應罐溫度保持在低于15℃。攪拌5分鐘，分離有機層，用二氯甲烷(1升)萃取水層。合并有機相，干燥(硫酸鎂)并過濾而得標題化合物溶液。方案F，步驟c[S-(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基-6-氧-(S)-正亮氨酸甲酯的二氯甲烷溶液(體積約4.5升)轉移至12升的燒瓶中，于氮氣下放置。攪拌并一次加入三氟乙酸(440毫升，5.71摩爾)。將所得混合物于室溫攪拌1使，然后快速冷卻至約0℃。緩慢將氫氧化鈉(240克，6.0摩爾)的水溶液(3.4升)加到劇烈攪拌的混合物中，加入的速度應使反應罐的溫度保持在約0℃。分離有機相，用二氯甲烷(1升)萃取水相。合并有機相，干燥(硫酸鎂)。過濾，真空中除去溶劑而得殘余物(262克，137％)。
將上述殘余物溶于乙醚(1升)，用水洗滌(5×500毫升)。真空中蒸發(fā)有機相而得229克殘余物。將該殘余物用二氯甲烷(200毫升)稀釋，通過硅膠色譜法(二氯甲烷)純化而得225克粘稠狀殘余物。
將上述殘余物用乙醚(250毫升)稀釋，于室溫放置24小時。過濾固體，用乙醚洗滌，空氣干燥而得123.2克，熔點140-142.5℃。通過蒸干溶劑直至反應罐溫度達75℃而進行重結晶(二氯甲烷(125毫升)/異丙醇(615毫升))，將所得樣品于室溫放置24小時。過濾，用冷異丙醇洗滌，空氣干燥而得101.5克標題化合物；熔點144-146℃。
將101.5克濾液于真空中蒸發(fā)而得24克，重結晶(異丙醇)而得另外3.5克標題化合物。
將123.2克濾液于真空中蒸發(fā)而得62克油。通過硅膠色譜法純化(25％乙酸乙酯/75％己烷)，收集到21-500毫升級分。將級分9-20合并，真空中蒸發(fā)而得35克粘稠狀油。重結晶三次(異丙醇/5毫升/克)而得另外11.9克標題化合物；熔點142.5-144.5℃。有用物的總產(chǎn)率116.9克(61.3％)。方案F，步驟d[4S-[4α，7α(R*)，12b β]]7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸，二苯基甲酯將三氟甲磺酸(500克，3.33摩爾)和三氟乙酸酐(74.8毫升，0.53摩爾)混合并于氮氣下放置。攪拌并加入[S-(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯(200克，0.48摩爾)的二氯甲烷(1升)溶液，冷卻使反應罐溫度保持低于35℃。于環(huán)境溫度攪拌2天。倒入劇烈攪拌下的冰水(5升)中，攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取(3×1升)，合并有機相并用水洗滌(3×500毫升)。真空中蒸發(fā)得殘余物。將該殘余物溶于乙酸乙酯(4升)中，用1/4飽和的碳酸氫鉀(1升)萃取，然后用1/3飽和的碳酸氫鉀(7×1升)萃取。合并含水萃取物并用乙酸乙酯(2升)稀釋。將所得混合物攪拌，冷卻至5-10℃。用濃鹽酸(約750毫升)調pH值至2。
分離有機相，用乙酸乙酯(3×1升)萃取水相。合并乙酸乙酯萃取物，用水(3×1升)洗滌，然后用氮化鈉(0.8升)洗滌，干燥(硫酸鎂)。過濾并用乙酸乙酯洗滌(3×200毫升)。真空中蒸發(fā)而得(188.3克，101.5％)無色泡沫狀[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸。
將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸(113.9克，0.28摩爾)的二氯甲烷(1.2升)溶液溶解，用無水硫酸鎂(60克)干燥。過濾，用二氯甲烷洗滌(3×200毫升)。真空中蒸發(fā)而得殘余物。將該殘余物溶于無水二甲基甲酰胺(860毫升)，于氮氣下放置。一次加入碳酸銫(98.9克，0.3摩爾)。于環(huán)境溫度攪拌45分鐘。加入溴代二苯基甲烷(164.8克，0.67摩爾)。將所得混合物于環(huán)境溫度攪拌18小時。用乙酸乙酯(2.464升)和水(630毫升)終止反應。分離有機相，用水(7×625毫升)、1/4飽和碳酸氫鉀(625毫升)、水(625毫升)和飽和氯化鈉(625毫升)洗滌。干燥(硫酸鎂)，過濾并于真空中蒸發(fā)而得214.4油。將合并的水洗物用乙酸乙酯(3×500毫升)萃取，用水(4×300毫升)洗滌并干燥(硫酸鎂)。過濾并于真空中蒸發(fā)而得另外的20.2克油。
將粗產(chǎn)物(234.6克)溶于二氯甲烷(200毫升)，濾過硅膠塞(213克)，用二氯甲烷(2升)洗脫。煮沸掉溶劑，當反應罐溫度達最高-65℃時，加入己烷(3升)代替該溶劑。冷卻至環(huán)境溫度，潷去沉降下的油并結晶(9A乙醇)得96.6克(60％)標題化合物；熔點153-155℃。方案F，步驟e〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并-〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氧代-2H-異氮雜茚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(170.9克，0.3摩爾)，-水合肼(34.4克，0.68摩爾)和甲醇(3.4升)在氮氣下混合。加熱回流5小時。冷至環(huán)境溫度，過濾除去鄰苯二甲酰肼。真空下蒸發(fā)濾液得殘余物，在氯仿(600毫升)中使成淤漿。過濾除去不溶的鄰苯二甲酰肼，氯仿(4×210毫升)洗，濾液水洗(4×429毫升)，干燥(硫酸鎂)，過濾。蒸發(fā)濾液得到標題化合物的固體狀殘余物，重142克。(107.7％)。方案B，步驟a及b4-嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯將三苯基甲硫醇(27.6克，100毫摩爾)和吡啶(10毫升)溶于二氯甲烷(120毫升)中。冷至-50℃，加入溴代乙酰溴，攪拌20分鐘，同時升至室溫。加入嗎啉(27毫升，300毫摩爾)，必要時冷卻，以保持環(huán)境溫度。攪拌3小時，過濾，傾入二氯甲烷中。水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空下蒸去溶劑，以色譜法，結晶法純化，得到晶狀固體的標題化合物。方案A，步驟a〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(10毫摩爾)，(R)-3-苯基-2-溴丙酸(2.75克，12毫摩爾)，2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氫-喹啉(EEDQ)(3.0克，12毫摩爾)及二氯甲烷(25毫升)混合。室溫攪拌4小時，二氯甲烷稀釋，以10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉及鹽酸洗滌。干燥(硫酸鎂)，真空下蒸發(fā)溶劑。重結晶純化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體狀的標題化合物。(6.1克，94％)熔點167-168℃。
方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯在氮氣下將氫化鈉(60％懸浮液，175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中。向懸濁液中通入硫化氫氣體。直至全部溶解。加入4-嗎啉硫醇乙酸三苯基甲酯(1.61克，4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，并向溶液中吹入氮氣，以促進過量硫化氫氣體除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.3克，2.0毫摩爾)，攪拌2小時。傾入水中，提取至乙酸乙酯中，以鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空干蒸去溶劑，色譜純化(30-60％乙酸乙酯/己烷)得到無色泡沫狀標題化合物(1.3克，89％)方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸酯--MDL 101，264將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.46克，2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。通氮氣下，冷至-50℃。1分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下在2小時內(nèi)恢復至室溫。真空下蒸去溶劑，以己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得到輕質褐色泡沫狀的標題化合物。(1.47g)方法B方案C，步驟b〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將硫代乙酸(1.1毫升，15.4毫摩爾)加入碳酸銫(2.51克，7.7毫摩爾)的甲醇(30毫升)溶液中。室溫攪拌反應混和物30分鐘，真空下蒸發(fā)溶劑，真空干燥2小時。將桔色的固體殘余物溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中，緩緩加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯的二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中。室溫攪拌反應混合物1小時，以乙酸乙酯稀釋，水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空下蒸去溶劑。硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/6∶4)，得到泡沫狀標題化合物(3.74克，75％)1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，1，J＝9Hz)，7.18-7.37(m，12)，6.89-7.13(m，6)，6.62(m，1)，6.26(s，1)，5.56(m，1)，5.37(m，2)，4.39(t，1，J＝7.5Hz)，3.28-3.43(m，2)，3.06(dd，1，J＝7.5，15Hz)，2.58-2.27(m，3)，2.40(s，3)，2.02-1.86(m，1)，1.62-1.84(m，3).
方案C，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2 〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(3.85克，5.95毫摩爾)懸浮于絕對乙醇(100毫升)中，加入飽和的乙醇胺(100毫升)。室溫攪拌反應混合物1.5小時，蒸去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中。水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑，得到透明、固體狀的標題化合物(3.38克，94％)IR(KBr)3429，3393，3061，3030，2943，1734，1649，1495，1439，1283，1250，747，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1，J＝6.6Hz)，7.14-7.37(m，12)，6.88-7.12(m，6)，6.63(m，1)， 6.28(s，1)，5.58(m，1)，5.29-5.44(m，2)，3.65(q，1，J＝8.1Hz)，3.38(dd，1，J＝6，17.4Hz)，3.05(dd，1，J＝5.4，15Hz)，2.54(dd，1，J＝12，17.4Hz)，2.34-2.47(m，2)，2.07(d，1，J＝8.7Hz)，1.85-2.01(m，1)，1.61-1.85(m，3)；13C NMR(CDC13)δ171.74，170.94，169.61，139.89，138.97，137，47，136.50，135.29，130.81，129.39，128.39，128.27，128.19，127.79，127.71，127.39，126.95，126.91，126.80，125.42，124.66，78.29，51.14，51.03，48.51，44.57，41.34，36.45，24.92，17.10；MS(FAB)m/z 605[M+＋H]，393，167.
分析C37H36N2O4S·0.5H2O計算值C，72.40；H，6.08；N，4.56；實測值C，72.49；H，6.11；N，4.40。
方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將溴代乙酸叔丁酯(1當量)溶于四氫呋喃中，注射器加入嗎啉(2.2當量)。室溫攪拌反應混合物2小時，過濾，乙酸乙酯洗濾餅。合并有機濾液，飽和碳酸鈉(2X)、水(2X)、鹽水洗。干燥(硫酸鈉)，過濾，真空除溶劑。以乙酸乙酯溶解油性殘余物，冰冷，向溶液中通入氯化氫氣體。室溫攪拌過夜，冷卻，過濾得嗎啉代乙酸(85％)，熔點169-170℃。1HNMR(D2O)δ3.7 5-4.29(br m，6)，3.59(br s，2)，3.28(br s，2).
將嗎啉代乙酸(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)中。加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜。以乙酸乙酯稀釋，水(2X)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑。硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯/1∶1至3∶7)得到標題化合物(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44，(d，1，J＝9Hz)，7.15-7.35(m，12)，6.91-7.12(m，6)，6.63(m，1)，6.28(s，1)，5.57(m，1)，5.30-5.43(m，2)，4.30(t，1，J＝7.5Hz)，3.74(t，4，J＝4.5Hz)，3.17-3.46(m，4)，2.33-2.68(m，7)，1.52-2.04(m，4).
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)，苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，冷至-50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸去溶劑，己烷(4X)研制。以最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3X)沉淀之，得到標題化合物(68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，1，J＝7.5Hz)，6.97-7.39(m，9)，5.60-5.74(m，1)，5.39-5.48(m，1)，5.03-5.12(m，1)，4.54(dd，1，J＝7.5，9Hz)，4.00(s，2)，3.88(t，4，J＝3Hz)，2.99-3.51(m，7)，2.85(dd，1，J＝12，18Hz)，2.43-2.57(m，1)，2.26-2.39(m，1)，1.66-2.06(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-74.0；MS(CI，70eV)m/z 566[M+＋H].
實施例2〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔 2〕 將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1 ，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽于(900毫克)于乙醚(50毫升)中制成淤漿。向淤漿中通入氯化氫氣體，攪拌30分鐘。真空蒸去溶劑，戊烷溶解殘余物。過濾得到白色粉狀標題化合物(695毫克)。
實施例34S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕 將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·二鹽酸鹽(5.01克，8.86毫摩爾)懸浮于1M碳酸氫鈉(50毫升)中，加入二氯甲烷(200毫升)。室溫攪拌1小時，分出有機層水層用二氯甲烷提取液(2×100毫升)。合并提取液，水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗，真空蒸發(fā)溶劑，真空干燥，得到白色固狀標題化合物。(4.23克，86％)實施例4〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕 將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸(1.87克，3.31毫摩爾)溶于四氫呋喃(8毫升)中，加入馬來酸(392毫克，3.38毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液。通入氬氣，使溶劑體積減少至9毫升，室溫攪拌15分鐘。過夜冷卻至-25℃，通氮氣下過濾晶狀固體。冷(-25℃)的四氫呋喃洗滌，氬氣下迅速干燥，室溫氮氣下真空干燥120小時，得到晶狀固體的標題化合物(1.64克)。
實施例5〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯 方案D，步驟aN-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-絲氨酸，甲酯將N-鄰苯二甲酰-(S)-苯丙氨酸(90克，0.3摩爾)于二氯甲烷(450毫升)中制成淤漿，逐滴滴加草酰氯(54毫升，0.62摩爾)。鑒于干燥條件(硫酸鈣管)，二甲基甲酰胺(10微升)處理。攪拌5小時，過濾，真空中濃縮，得到非純白色，無定形的固體N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙氨酰氯。
將絲氨酸甲酯鹽酸鹽(56克，0.36摩爾)溶于四氫呋喃(300毫升)中，然后冷至0℃，加入4-甲基嗎啉(88毫升，0.8摩爾)。逐滴加入N-鄰苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氯的四氫呋喃(200毫升)溶液。升至室溫，攪拌3小時。過濾。真空濃縮濾液。殘余物溶于乙酸乙酯，分出有機層。水洗、飽和氯化鈉洗，干燥(硫酸鎂)。真空下除去溶劑得一油狀物。硅膠色譜法純化(梯度乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)得到標題化合物(80.8克，67％)熔點129-132℃方案D，步驟bN-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-L-絲氨酸甲酯將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-絲氨酸甲酯(25克，63毫摩爾)溶于二氯甲烷/環(huán)己烷(1∶1600毫升)中。加入三氯乙酰亞氨烯丙酯(26克，128毫摩爾)和三氟甲磺酸(5毫升，56.6毫摩爾)。氮氣下室溫攪拌5小時，二氯甲烷稀釋。飽和的碳酸氫鈉水溶液、水洗，干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑。硅膠色譜純化(梯度20％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物。熔點95-97℃。
方案D，步驟c〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪-3-羧酸甲酯。
將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-L-絲氨酸甲酯(13克，29.8毫摩爾)溶于二氯甲烷/甲醇(10∶1)220毫升)中。冷至-78℃，噴射臭氧/氧混合物約10分鐘至出現(xiàn)持久蘭色，-78℃噴射氮氣10分鐘以除去過量臭氧。以甲硫醚(60毫升，0.82摩爾)處理，并升至室溫。室溫攪拌2.5小時，真空下蒸去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯(200毫升)中。水、飽和氯化鈉洗，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到泡狀中間體N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-氧代乙基-L-絲氨酸甲酯。(13.6克)將N-〔2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-氧代乙基-L-絲氨酸甲酯(13.6克)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10∶1，330毫升)中。室溫攪拌2.5小時，真空下蒸去溶劑。硅膠色譜法純化(35％乙酸乙酯/己烷)，重結晶(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(8.52克，68％)熔點70-72℃方案D，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪-〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔S-(R*，R*)〕-N-〔2，(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪-3-羧酸甲酯(2.5克，5.9毫摩爾)溶于二氯甲烷(5毫升)，逐滴加入事先制好的三氟甲磺酸(4.0毫升，45毫摩爾)和三氟乙酸酐(1.0毫升，7.1毫摩爾)溶液。氮氣下室溫攪拌123小時。傾倒入含冰(200克)和乙酸乙酯(200毫升)的分液漏斗中。分出有機相，水(3×200毫升)、飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌。有機相以10％(wt)碳酸氫鉀(4×40毫升)、水(40毫升)提取。將合并的堿性水相用乙酸乙酯分層，冰浴中冷卻?？刂茰囟仍?-10℃，逐滴加入6當量/升的鹽酸、調節(jié)PH至1。分出有機相，水層以乙酸乙酯(3×200毫升)提取，飽和氯化鈉洗，干燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑，在高真空，56℃干燥殘余物24小時，得到中間體〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，(1.75克，73％)將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔 2 〕苯并氮_-4-羧酸(500毫克，1.23毫摩爾)溶于二氯甲烷(12毫升)中。以二苯基重氮甲烷(360毫克，1.86毫摩爾)處理之。攪拌5.5小時，真空下蒸去溶劑。硅膠色譜純化(梯度20％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(563毫克，80％)；熔點178-181℃(異丙醇)。
方案D，步驟e〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ 〕〕-7-(氨基)-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(296毫克，0.517毫摩爾)溶于甲醇(5毫升)中，與單水合肼(1.1毫升的1M甲醇溶液，1.1毫摩爾)反應。室溫攪拌44小時，真空蒸去溶劑，在二氯甲烷(10毫升)中將殘余物制成淤漿。過濾，真空下蒸去溶劑，得到標題化合物(218毫克，95％)
方案A，步驟a〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(10毫摩爾)，(R)-3-苯基-2-溴丙酸(2.75克，12毫摩爾)，2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氫-喹啉(EEDQ)(3.0克，12毫摩爾)與二氯甲烷(25毫升)混合。室溫攪拌4小時，以二氯甲烷稀釋，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑，色譜法純化后得到標題化合物。
方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)在氮氣下懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中。向懸浮液中通入硫化氫氣體直至溶液形成。加入4-嗎啉硫羧乙酸三苯基甲酯(1.61克，4.0毫摩爾)，緩緩加熱，并向溶液中吹入氮氣來促進過量硫化氫氣體的除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時。傾入水中，提取到乙酸乙酯中，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)。真空下蒸去溶劑，色譜純化，得到標題化合物。
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混和。氮氣下冷卻至-50℃。1分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下在2小時內(nèi)恢復至室溫。真空蒸去溶劑，正己烷、二氯甲烷研制，高真空度下干燥得到標題化合物。
實施例6〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟a〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(10毫摩爾)，(R)-3-苯基-2-溴丙酸(2.75克，12毫摩爾)，2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氫-喹啉(EEDQ)(3.0克，12毫摩爾)與二氯甲烷(25毫升)混合。室溫攪拌4小時，以二氯甲烷稀釋，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑。色譜純化后得到標題化合物。
方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將氫化鈉(60％懸浮液1 75毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮氣保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體，直至溶液生成。加入4-嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯(1.61克，4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，同時向溶液中通氮氣以促進過量硫化氫氣體除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時。傾入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)。真空下蒸去溶劑。色譜純化，得到標題化合物。
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣下冷至-50℃。一分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下2小時內(nèi)升至室溫。真空除去溶劑，己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥得到標題化合物。
實施例74S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔a〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案C，步驟d4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將溴代乙酸叔丁酯(1當量)溶于四氫呋喃中，通過注射器加入哌啶(2.2當量)。室溫攪拌反應混合物2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅。合并有機濾液，飽和碳酸鈉(2X)、水(2X)、鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，真空蒸去溶劑。乙酸乙酯溶解油狀殘余物，冰浴冷卻，向溶液中通氯化氫氣體。室溫攪拌過夜，冷卻，過濾則得到1-哌啶代乙酸鹽酸鹽。(56％)；熔點215-217℃1H NMR(D2O)δ3.84(s，2)，3.41-3.51(m，2)，2.83-2.97(m，2)，1.56-1.87(m，5)，1.25-1.45(m，1).
將1-哌啶代乙酸鹽酸鹽(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣的二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔 2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜。乙酸乙酯稀釋，水(2X)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑，得到標題化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1，J＝9Hz)，7.17-7.38(m，12)，6.90-7.15(m，6)，6.60(m，1)，6.28(s，1)，5.56(m，1)，5.31-5.44(m，2)，4.29(t，1，J＝6Hz)，3.14-3.42(m，4)，2.85-3.08(m，3)，2.30-2.58(m，7)，1.54-2.05(m，6)，1.37-1.52(m，2).
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)和苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，冷卻至-50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃攪拌反應混合物2.5小時，真空下蒸去溶劑。己烷(4X)研制。以最少量的二氯甲烷溶解殘余物，從己烷(3X)沉淀出標題化合物(40％)。
IR(KBr)3389，3064，3029，2949，2872，1672，1496，1442，1342，1277，1199，1136cm-1，1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1，J＝7.5Hz)，6.89-7.41(m，9)，5.63-5.79(m，1)，5.39-5.50(m，1)，5.03-5.16(m，1)，4.60(dd，1，J＝6，7.5Hz)，3.98(s，2)，3.28-3.67(m，4)，2.66-3.12(m，4)，2.25-2.67(m，2)，1.6 2-2.08(m，10)；19F NMR(DMSO-d6)δ-73.3；13C NMR(DMSO-d6)δ171.8，171..3，168.5，137.4，136.8，136.6，130.1，129.3，128.2，126.8，126.7，125.4，124.9，119.3，53.0，50.6，49.9，48.3，37.5，35.9，25.0，24.7，22.5，21.3，16.9；MS(CI，70eV)m/z 564[M+＋H]，144.
實施例8〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮氣保護。向混懸液中通入硫化氫氣體直至溶液生成。加入4-哌啶硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)。緩緩加熱1.5小時，同時向溶液中通入氮氣以促進過量硫化氫氣體除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時，倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)。真空下蒸去溶劑。色譜純化，得到標題化合物。
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)、苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣保護，冷卻至-50℃，-分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下2小時內(nèi)恢復至室溫。真空下蒸去溶劑，己烷和二氯甲烷中研制，高真空度下干燥，得到標題化合物。
實施例9〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟c〔4S-〔4α-α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮氣保護。向懸浮液中通入氫氣體直至溶液生成。加入4-哌啶硫羧乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，并向溶液中通入氮氣以促進過量的硫化氫氣體去除。加〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時。倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)。真空下除去溶劑，色譜純化，到標題化合物。
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合氮氣下，冷卻至-50℃。在一分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下2小時內(nèi)恢復至室溫。真空下蒸去溶劑，己烷和二氯甲烷中研制，高真空度下干燥得到標題化合物。
實施例10〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽 方案B，步驟a及b4-硫代嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯將三苯基甲硫醇(9.2克，33.3毫摩爾)溶于二氯甲烷(50毫升)中，加入吡啶(4毫升)。冷至-50℃，加入溴代酰溴，強烈攪拌20分鐘。移去冰浴，使恢復室溫。逐滴加入硫代嗎啉(10克，96.9毫摩爾)，并保持溫度不超過25，攪拌2.5小時，倒入二氯甲烷中，水洗。干燥(硫酸鎂)，過濾，真空下蒸去溶劑，硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化，得到固狀的標題化合物(5.38克，41％)1H NMR(CDCl3)δ57.28(m，5)，3.21(s，2)，2.62-2.88(m，4).
方案A，步驟c〔4S-〔4α-α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液0.32克，8.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(8毫升)中，氮氣保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體，直至溶液生成。攪拌10分鐘，加入4-硫代嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯(3.35克，8.0毫摩爾)，并向溶液中通氮氣1.5小時，以促進過量硫化氫氣體除去。逐漸加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴--苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.6克，3.99毫摩爾)的二甲基甲酰胺(8毫升)溶液。室溫攪拌3小時，傾入水中，乙酸乙酯(3X)提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑。色譜純化，(己烷∶乙酸乙酯/9∶1至4∶1至1∶1)得到標題合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1，J＝7.5Hz)，7.16-7.37(m，10)，6.89-7.14(m，8)，6.59-6.68(m，1)，6.30(s，1)，5.51-5.63(m，1)，5.30-5.42(m，2)，4.28(t，1，J＝6.0Hz)，3.17-3.45(m，4)，3.03(dd，1，J＝7.5，12Hz)，2.63-2.88(m，8)，2.32-2.61(m，3)，1.61-2.03(m，4)；MS(CI，70eV)m/z 748[M+＋H]，572，178，167，116.
方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)，苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中。冷卻至-50，加入三氟乙酸(3毫升)。-50攪拌反應混合物2.5小時，真空下蒸去溶劑，以己烷(4X)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3X)沉淀之，得到標題化合物(75％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，1，J＝7.5Hz)，6.93-7.42(m，9)，5.58-6.74(m，1)，5.38-5.50(m，1)，5.00-5.12(m，1)，4.51(dd，1，J＝6，9Hz)，3.90(s，2)，3.16-3.51(m，6)，3.06(dd，1，J＝9，15Hz)，2.68-2.95(m，6)，2.12-2.57(m，2)，1.60-2.05(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-76.3；MS(CI，70eV)m/z 582[M+＋H]，178，162，116.
實施例11〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮氣保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體直至溶液生成。加入4-硫代嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，并向溶液中通入氮氣以促進過量硫化氫氣體去除。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔 3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時，傾倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑，色譜法純化，得到目標化合物。
方案A，步驟d4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪-〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣下，冷卻至-50℃。1分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下2小時內(nèi)升至室溫。真空蒸干溶劑，己烷及二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得目標化合物。
實施例124S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮氣保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體，直至溶液生成。加入4-硫代嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，同時向溶液中通氮氣以促進過量硫化氫氣體去除。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸、二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時。倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，色譜純化。得到標題化合物。方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12d-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12d-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)、苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣下，冷卻至-50℃，-分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下2小時內(nèi)升至室溫。真空下蒸去溶劑，以己烷及二氯甲烷研制，高真空度下干燥得到標題化合物。
實施例13〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方法A方案B，可選擇的步驟C4-硫代嗎啉-1-氧化物-硫羥乙酸三苯基甲酯將4-硫代嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯(5.39毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中，氮氣下保護，冷卻至-20℃。逐滴加入間-氯過苯甲酸(930毫克，5.39毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室溫攪拌過夜。過濾，以水合偏亞硫酸氫鹽處理(至淀粉-碘化物試驗呈陰性)，分層。5N氫氧化鈉洗滌有機相至堿性，干燥(硫酸鎂)。真空下蒸去溶劑，得到標題化合物。方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮氣下保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體直至溶液生成。加A4-硫代嗎啉-1-氧化物-硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，并同時向溶液中通氮氣，以促進過量硫化氫氣體的去除。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.3克，2.0毫摩爾)，攪拌2小時。倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑，色譜純化，得目標化合物。方案A，步驟d〔4S-4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉)-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣下，冷卻至-50℃。一分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3毫升)，攪拌下2小時升至室溫。真空蒸去溶劑，色譜純化，得到標題化合物。方法B〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸(1.52克，2.19毫摩爾)溶于乙醇/水(40毫升/10毫升)中，加入六水合單過氧鄰苯二甲酸鎂(0.603克，1.22毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物30分鐘，真空下40℃蒸去溶劑，二氯甲烷溶解殘余物。干燥(硫酸鎂)，真空蒸干溶劑，硅膠色譜(二氯甲烷∶異丙醇/8∶2至6∶4)純化，得到透明、晶狀標題化合物。(0.53克，41％)。
IR(KBr)3384，3029，2936，2871，1651，1495，1440，1054，1015，756cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，1，J＝4.8Hz)，6.91-7.40(m，9)，5.58(m，1)，5.36-5.48(m，1)，5.08-5.20(m，1)，4.30(t，1，J＝7.8Hz)，3.51(dd，1，J＝6，16.5Hz)，3.25-3.44(m，3)，3.09-3.25(m，2)，3.02(dd，1，J＝8.4，14.1Hz)，2.65-2.94(m，6)，2.28-2.65(m，3)，1.52-2.04(m，3)；19FNMR(CDCl3)δ-75.8；13C NMR(CDCl3)δ199.2，172.8，171.9，169.7，137.6，136.8，135.6，130.5，129.4，128.4，127.4，126.9，125.6，125.0，66.6，51.2，51.1，48.7，47.7，45.9，44.2，36.9，36.7，25.1，17.2；MS(FAB)m/z 598[M+＋H]，580，552，232.分析C30H35N3O6S2·CF3CO2H計算值C，53.95；H，5.09；N，5.90；實測值C，53.98；H，5.29；N，5.78實施例14〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代)-1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方法A方案B，可選擇步驟c4-硫代嗎啉-1，1-二氧化物-硫羥乙酸三苯基甲酯將4-硫代嗎啉硫羥乙酸三苯基甲酯(4.43毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中，氮氣下保護。加入間-氯過苯甲酸(1.53克，8.85毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室溫攪拌過夜。以水合偏亞硫酸氫鈉處理(至淀粉-碘化鉀試驗呈陰性)，分層。5N氫氧化鈉洗有機層至堿性，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑，得標題化合物。方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1，1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺中，氮氣保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體，直至溶液生成。加入4-硫代嗎啉-1，1-二氧化物-硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，同時向溶液中充氮氣以除去過量的硫化氫氣體。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.3克，2.0毫摩爾)，攪拌2小時。傾倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空除溶劑，色譜純化，得到標題化合物。方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1，1-二氧化物-1-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1，1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)及二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣下，冷卻至-50℃。一分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下在2小時內(nèi)開至室溫。真空蒸去溶劑，色譜純化，得到標題化合物。方法B方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1，1-二氧化物)乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯甘氨酸(20克，0.266摩爾)懸浮于水(50毫升)中，加入二乙烯基砜(26.7毫升，0.2664摩爾)。100℃加熱1.5小時，冷至室溫。抽濾收集沉淀，以水充分洗滌，真空下50℃干燥過夜，得到硫代嗎啉代-1，1-二氧化物乙酸(26.1克，51％)；熔點177-180℃IR(KBr)3587，3367，3252，3026，2994，1725，1640，1451，1408，1366，1343，1312，1277，1180，1160，1138，1123，1071，1061cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.36(s，2)，3.05(s，4)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.7，56.8，50.7，49.6；MS(EI，70eV)m/z 193(M+)，175，148.分析C6H11NO4S·H2O計算值C，34.12；H，6.20；H，6.20；N，6.63；實測值C，34.09；H，6.21；N，6.70將硫代嗎啉代-1，1-二氧化物乙酸(0.947克，4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑。(0.477克，2.94毫摩爾)室溫攪拌混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.483克，2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應混合物過夜。乙酸乙酯稀釋，水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑。硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯/1∶1至3∶7)純化，得到透明、晶狀的標題化合物(1.52克，80％)
IR(CHCl3)3381，3032，3011，1736，1651，1497，1439，1308，1128cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，1，J＝6.6Hz)，7.17-7.38(m，12)，6.92-7.12(m，6)，6.68(d，1，J＝6.9Hz)，6.33(s，1)，5.57(m，1)，5.39(m，1)，5.32(m，1)，4.31(dd，1，J＝6.3，8.7Hz)，3.39(m，4)，2.96-3.28(m，9)，2.59(dd，1，J＝15，18Hz)，2.36-2.51(m，1)，1.88-2.03(m，1)，1.58-1.88(m，3)；13C NMR(CDCl3)δ198.5，171.7，169.5，169.4，139.9，139.1，137.4，136.4，1 35.4，130.7，129.3，128.4，128.3，128.2，127.8，127.7，127.4，127.0，126.9，126.8，125.5，124.7，78.2，65.7，51.6，51.4，51.2，51.1，48.6，48.1，37.0，36.6，25.1，25.0，17.2；MS(FAB)m/z 780[M+＋H]，752，614，572，406，167，148；HRMS calcd forC43H45N3O7S2[M+＋H]780.2777，F(xiàn)ound780.2764.方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1，1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代嗎啉代-1，1-三氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.45克，1.86毫摩爾)，苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中。加入三氟乙酸(3毫升)，室溫攪拌2.5小時，真空蒸干溶劑，以己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3x)使沉淀，得到米色粉末狀標題化合物。(1.29克，95％)IR(CHCl3)3370，3065，3032，2953，1782，1759，1653，1495，1443，1325，1308，1170，1128cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，1，J＝6.6Hz)，6.91-7.39(m，9)，5.67(m，1)，5.45(m，1)，5.13(m，1)，4.36(dd，1，J＝6.6，8.4Hz)，3.29-3.60(m，4)，2.97-3.29(m，9)，2.82(dd，1，J＝12.9，17.1Hz)，2.44-2.60(m，1)，2.27-2.44(m，1)，1.67-2.09(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-76.3；13C NMR(CDCl3)δ197.6，174.4，172.1，170.8，136.7，136.1，135.1，130.6，129.2，128.6，127.7，127.2，125.8，125.0，64.9，51.3，51.2，48.9，48.4，36.8，36.4，25.0，24.9，17.0；MS(FAB)m/z 614[M+＋H]，596，568.分析.C30H35N3O7S2·CF3CO2H計算值C，52.81；H，4.99；N，5.77實測值C，53.09；H，5.29；N，5.77實施例15〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將溴代乙酸叔丁酯(1當量)溶于四氫呋喃中，用注射器加入二乙胺(2.2當量)。室溫攪拌反應混合物2小時，過濾，乙酸乙酯洗濾餅。合并有機濾液，飽和碳酸鈉(2x)、水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，過濾，真空蒸去溶劑。乙酸乙酯溶解油性殘余物，冰冷下向溶液中通入氯化氫氣體。室溫攪拌過夜，冷卻，過濾，得到油狀的二乙氨基乙酸鹽酸鹽。(88％)1H NMR(D2O)δ3.86(s，2)，3.17(q，4，J＝9Hz)，1.17(t，6，J＝9Hz).
二乙氨基乙酸鹽酸鹽(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)，室溫攪拌反應混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜。乙酸乙酯稀釋，水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑，得到標題化合物(77％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.4 3，(d，1，J＝6Hz)，7.16-7.35(m，12)，6.90-7.30(m，6)，6.59(m，1)，6.27(s，1)，6.19(m，1)，5.33-5.43(m，2)，4.28(t，1，J＝7.5Hz)，3.25-3.42(m，3)，2.87-3.08(m，2)，2.31-2.70(m，7)，1.54-2.02(m，4).1.07(t，6，J＝9Hz)；MS(CI，70eV)m/z 718[M+＋H]，622，605.方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)，苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中。冷卻至50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸干溶劑，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3x)沉淀之，得到標題化合物(59％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，1，J＝9Hz)，6.90-7.35(m，9)，5.64-5.80(m，1)，5.39-5.51(m，1)，5.08-5.18(m，1)，4.61(dd，1，J＝6，10.5Hz)，3.87-4.06(m，2)，3.32-3.48(m，2)，2.81-3.24(m，6)，2.28-2.56(m，2)，1.62-2.03(m，4)，1.18(t，
6，J＝7.5Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-76.3；MS(CI，70eV)m/z 552[M+＋H]，439.
實施例16〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，置于氮氣保護下。向懸浮液中通入硫化氫氣體，直至溶液生成。加入二乙基氨基硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，同時向溶液中通入氮氣以促進過量硫化氫氣體除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時。倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑，色譜純化，得到標題化合物。方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽將-〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)、苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣保護下，冷至-50℃。1分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3毫升)，攪拌下2小時內(nèi)恢復至室溫。真空下蒸去溶劑，己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得到標題化合物。
實施例17〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案A，步驟c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12n-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_，二苯基甲酯氫化鈉(60％懸浮液175毫克，4.0毫摩爾)懸浮于無水二甲基甲酰胺(4毫升)中，置于氮氣下保護。向懸浮液中通入硫化氫氣體，直至溶液生成。加入二乙基氨基硫羥乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩爾)，緩緩加熱1.5小時，同時向溶液中通入氮氣以促進過量硫化氫氣體除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕-苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，攪拌2小時。倒入水中，乙酸乙酯提取，鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空下蒸去溶劑，色譜純化，得到目標化合物。方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)與二氯甲烷(6毫升)混合。氮氣保護下，冷卻至-50℃。一分鐘內(nèi)加入三氟乙酸(3.0毫升)，攪拌下2小時內(nèi)升至室溫。真空蒸去溶劑，己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得到標題化合物。
實施例18〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氫代吡啶并〔2，1-a〕 方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將N-甲基哌嗪(5.0毫升，45.09毫摩爾)溶于塞好的燒瓶中的乙醚中，以純溴代乙酸乙酯(3.012克，18.036毫摩爾)處理。室溫攪拌反應混合物，過濾，乙醚洗滌濾餅。合并有機濾液，真空下蒸去溶劑得到一淺黃色油狀物。水(60毫升)溶解，95℃加熱4小時，冷至室溫，攪拌過夜。真空蒸去溶劑，乙腈溶解殘余物，真空蒸餾(二次)共沸除去殘余的水。用少量甲醇溶解，乙醚稀釋，放入制冷器中。傾去上清液，分出晶體，乙醚洗。母液中得到另外二塊晶體。得到4-甲基哌嗪-1-醋酸。(2.345克，82％)熔點158-160℃。
(lit 159.5-161℃)，1H NMR(D2O)δ3.98(s，2)，3.81-3.32(m，8)，2.89(s，3).
4-甲基哌嗪-1-乙酸(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物1.5小時，加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜。乙酸乙酯稀釋，水〔2x〕鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空下除去溶劑，得到標題化合物(90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41，(d，1，J＝6.7Hz)，7.33-6.92(m，17)，6.61(m，1)，6.27(s，1)，5.56(quint，1，J＝6.3Hz)，5.37(m，2)，4.29(t，1，J＝7.6Hz)，3.41-3.22(m，4)，3.02(dd，1，J＝7.8，3.8Hz)，2.66-2.34(m，10)，2.32(s，3)，2.03-1.66(m，6)13C NMR(CDCl3)δ171.67，169.76，169.68，158.79，141.38，139.92，139.77，139.71，139.01，136.48，135.38，130.75，130.21，129.00，128.25，128.16，127.76，127.71，127.31，126.94，126.86，126.80，125.35，124.63，124.12，
123.78，123.02，122.14，114.00，78.22，55.20，53.40，51.05，51.02，49.95，48.43，36.79，35.74，33.41，25.02，24.91，17.12；MS(CI/CH4)m/z 745[M+＋H，base peak]，605，572，405，203，187，175，159，113.方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-二哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯〔500毫克，0.690毫摩爾〕、苯甲醚(0.5毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)中。加入三氟乙酸(1.0毫升)，室溫攪拌2小時。在氮氣下35℃蒸發(fā)去揮發(fā)物。將殘余物溶于二氯甲烷，同樣方法再蒸去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，以4倍計算量的乙醚稀釋。得到的沉淀過夜靜置，傾去上清，乙醚洗滌固體4次，每次都傾去上清。先在空氣中干燥，再高真空度下干燥，得到標題化合物。(382毫克，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，1，J＝8.6Hz)，7.37-6.98(m，7)，5.51(m，1)，5.38(m，1)，5.04(m，1)，4.33(t，1，J＝8.4Hz)，3.55(dd，1，J＝6.2，16.9Hz)，3.49-3.25(m，3)，3.02(dd，1，J＝9.3，13.8Hz)，2.94-2.79(m，8)，2.67(s，3)，2.59-2.30(m，2)，2.01-1.70(m，6)；13C NMR(CDCl3)δ196.49，173.44，171.94，170.13，136.88，136.28，135.72，130.51，129.33，129.18，128.53，128.46，127.52，127.17，125.82，125.14，64.56，53.07，51.90，51.31，49.54，49.49，48.87，48.18，43.26，36.67，36.32，25.18，25.13，17.13；19FNMR(CDCl3)δ-76.1；MS(CI/CH4)m/z 579[M+＋H]，517，439，406，377，343，296，257，199，187，175，159(base peak)，115.分析.C31H38N4O5S·CF3CO2H計算值C，57.22；H，5.67；N，8.09；實測值C，57.15；H，5.83；N，7.73。
實施例19〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1咪唑啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽 方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-咪唑啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯將溴代乙酸叔丁酯(1當量)溶于四氫呋喃中，加入咪唑(2.2當量)。室溫攪拌反應混合物2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌濾瓶。合并有機濾液，飽和碳酸鈉(2x)，水(2x)及鹽水鹽。干燥(硫酸鈉)，過濾，真空下除去溶劑。乙酸乙酯溶解油性殘余物，冰浴冷卻，向溶液中通入氯化氫氣體。室溫攪拌過夜，冷卻，過濾得到1-咪唑啉代乙酸鹽酸鹽(57％)熔點195-205℃(分解)(文獻值193-195℃乙醇)1H NMR(D2O)δ8.66(s，1)，7.37(d，2，J＝3.9Hz)，4.99(s，2).
將1-咪唑啉代乙酸鹽酸鹽(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)，加入羰基二咪唑〔0.477克，2.94毫摩爾〕。室溫攪拌反應混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜，乙酸乙酯稀釋，水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑，得到標題化合物(99％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(s，1)，7.42(d，1，J＝8.1Hz)，7.34-6.91(m，19)，6.66(m，1)，6.32(s，1)，5.54(quint，1，J＝6.9Hz)，5.36(m，2)，4.82(s，2，4.37(t，1，J＝8.4Hz)，3.38-3.28(m，2)，3.03(dd，1，J＝8.9，13.8Hz)，2.54(dd，1，J＝13.1，16.9Hz)，2.97-2.86(m，2)，2.03-1.68(m，5)；13C NMR(CDCl3)δ193.80，171.56，169.55，168.35，139.88，139.01，138.23，136.80，136.35，135.31，130.76，130.18，129.23，128.51，128.31，128.25，127.82，127.77，127.43，127.15，126.99，126.84，125.51，124.69，120.21，78.26，55.23，51.16，51.08，49.08，48.58，37.05，36.54，25.02，24.94，17.13；MS(CI/CH4)m/z 713[M+＋H]，605，545，501，437，406，393，359，257，217，184，167(base peak)，155，127.方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-咪唑啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽將〔4S-〔4α-7α(R*)，12b3〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-咪唑啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(685毫克，0.962毫摩爾)，苯甲醚(0.5毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)中。加入三氟乙酸(1.0毫升)，室溫攪拌2小時。氮氣流下約35℃蒸去揮發(fā)物。殘余物溶于二氯甲烷，同樣方法再蒸去溶劑。殘余物用二氯甲烷溶解，以大約4倍體積量的乙醚稀釋。得到的沉淀靜置過夜，傾去上清，固體用乙醚洗4次，每次都傾去上清。先在空氣中干燥，然后在高真空度下干燥得到白色粉狀的標題化合物。(518毫克，82％)
1H NMR(CDCl3)δ8.67(br s，1)，7.59(br s，1)，7.33-6.99(m，10)，5.55(m，1)，5.38(m，1)，5.11(br d，1，J＝18.4Hz)，4.99(br d，1，J＝18.4Hz)，4.94(m，1)，4.47(brt，1，J＝8.1Hz)，3.44-3.30(m，2)，3.06(br dd，1，J＝10.8，14.5Hz)，2.81(m，1)，2.49(m，1)，2.28(m，1)，2.01-1.68(m，5)；13C NMR(CDCl3)δ198.44，172.87，171.71，169.62，137.50，136.78，136.20，130.40，129.21，128.43，127，28，126.94，125.68，125.18，65.60，53.49，52.12，51.43，49.74，48.80，47.65，43.06，36.71，36.69，25.34，17.34，；19F NMR(CDCl3)δ-75.9；MS(CI/CH4)m/z 547[M+＋H]，529，485，449，439，421，405，377，376，343，301，274，239，227，167，155，127，115(base peak).
實施例20〔4S-〔4α-7(α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-二甲基氨基丁酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 4-二甲基氨基丁酸(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜。乙酸乙酯稀釋，水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)真空下蒸去溶劑。硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯/1∶1至3∶7)純化，得到標題化合物(60％)。
IR(KBr)3384，3062，3030，2942，2868，1735，1680，1651，1495，1438，1421，1199，1185，1154，748cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.44，(d，1，J＝6.3Hz)，7.15-7.36(m，12)，6.87-7.13(m，6)，6.62(m，1)，6.28(s，1)，5.57(m，1)，5.31-5.43(m，2)，4.38(t，1，J＝7.5Hz)，3.29-3.44(m，2)，3.05(dd，1，J＝10.5，14.1Hz)，2.65(t，2，J＝7.8Hz)，2.54(dd，1，J＝12，18Hz)，2.43(m，2)，2.29(t，2，J＝7.2Hz)，2.21(s，6)，1.63-2.02(m，6)；13C NMR(CDCl3)δ197.9，171.6，169.7，169.4，140.0，139.1，137.5，136.6，135.4，130.8，129.3，128.4，128.3，128.2，127.8，127.7，127.4，127.0，126.9，125.4，124.7，78.2，58.2，51.1，51.0，48.5，48.0，45.1，41.7，36.9，36.5，25.0，24.9，23.2，17.1；MS(FAB)m/z718[M+＋H]，267，167；HRMS calcd for C43H48N3O5S[M+＋H]718.3315，F(xiàn)ound718.3317.方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-二甲基氨基丁酰硫代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-二甲基氨基丁酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)及苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)。攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸去溶劑，己烷(4x)研制，殘余物以最少量的二氯甲烷溶解，己烷(3x)沉淀之，得到標題化合物。(79％)IR(KBr)3394，3061，3030，2951，1731，1678，1651，1495，1441，1199，1141cm-1；1H NMR(CDCl3)δ10.68(br s，1)7.59(m，1)，6.89-7.60(m，9)，5.58(m，1)，5.42(m，1)，5.02(s，1)，4.39(m，1)，3.26-3.67(m，2)，2.88-3.22(m，3)，2.20-2.88(m，11)，1.54-2.19(m，6)；19F NMR(CDCl3)δ-76.2；13C NMR(CDCl3)δ197.2，173.1，172.0，169.5，137.2，
136.4，130.5，129.3，128.5，127.5，127.1，125.8，125.1，56.3，51.9，51.2，48.8，48.2，43.0，42.6，39.8，36.4，36.1，25.3，25.2，19.8，17.1；MS(FAB)m/z 552[M+＋H].
實施例21〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽 方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯溴代乙酸叔丁酯(1當量)溶于四氫呋喃中，注射器加入吡咯烷(2.2當量)。室溫攪拌反應混合物2小時，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅。合并有機濾液，飽和碳酸鈉(2x)、水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鈉)，真空蒸去溶劑。乙酸乙酯溶解油狀殘余物，冰冷，向溶液中通入氯化氫氣體。室溫攪拌過夜，冷卻，過濾得到1-吡咯烷代乙酸(86％)熔點188-190℃。
1H NMR(D2O)δ3.9 3(s，2)，3.50-3.64(m，2)，2.97-3.04(m，2)，1.74-2.03(m，4).
1-吡咯烷代乙酸(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣的二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜，乙酸乙酯稀釋，水(2x)、鹽水洗、干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑，得到標題化合物(60％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1，J＝7.5Hz)，7.16-7.38(m，12)，6.90-7.12(m，6)，6.59(m，1)，6.26(s，1)，5.56(m，1)，5.32-5.42(m，2)，4.31(t，1，J＝7.5Hz)，3.28-3.45(m，4)，3.03(dd，1，J＝7.5，12Hz)，3.60-3.76(m，4)，2.32-2.69(m，9)，1.57-2.02(m，10).方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)、苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，冷卻至-50，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸干溶劑，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3x)使沉淀，得到標題化合物(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，1，J＝7.5Hz)，6.87-7.39(m，9)，5.65-5.80(m，1)，5.38-5.49(m，1)，4.98-5.11(m，1)，4.63(dd，1，J＝7.5，9Hz)，3.95-4.11(m，2)，3.29-3.48(m，4)，2.76-3.11(m，4)，2.23-2.54(m，2)，1.59-2.09(m，8)；19FNMR(CDCl3)δ-76.1；13C NMR(CDCl3)δ190.5，172.8，172.1，168.6，136.6，136.5，135.7，130.6，129.4，128.5，127.3，
127.2，125.7，125.0，5 5.9，51.5，51.1，49.5，48.8，37.2，36.6 ， 25.4，25.2，17.2；MS(FAB)m/z 550[M+＋H].
實施例22〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-吡啶基乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽 〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2)(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.20克，1.98毫摩爾)和煙酸(0.244克，1.98毫摩爾)懸浮于二氯甲烷(50毫升)中。加EDCI(0.418克，2.18毫摩爾)，室溫攪拌反應混合物過夜。二氯甲烷稀釋，飽和碳酸鈉、水、0.5M鹽酸、水、鹽水洗。干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑。硅膠色譜(乙酸乙酯)純化，得到透明晶狀的標題化合物。(0.93克，63％)IR(KBr)3430，3062，3031，2943，1736，1656，1584，1495，1438，1419，1219，1155，912cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.21(d，1，J＝1.8Hz)，8.82(dd，1，J＝1.8，5.1Hz)，8.23(m，1)，7.55(d，1，J＝6.6Hz)，7.42(m，1)，7.20-7.37(m，12)，6.83-7.20(m，6)，6.57(m，1)，6.24(s，1)，5.59(m，1)，5.32-5.43(m，2)，4.63(t，1，J＝7.8Hz)，3.46(dd，1，J＝7.8，14.4Hz)，3.38(dd，1，J＝6.3，18Hz)，3.18(dd，1，J＝7.8，14.4Hz)，2.35-2.63(m，3)，1.59-2.07(m，4)；13C NMR(CDCl3)δ189.8，171.8，170.0，169.4，154.5，148.9，140.1，139.2，137.5，
136.7，135.5，135.0，132.1，131.0，129.5，128.7，128.5，128.4，127.9，127.8，127.6，127.2，127.1，127.0，125.6，124.9，123.8，78.3，51.0，50.9，48.5，48.1，36.8，36.2，24.8，16.9；MS(CI，70eV)m/z 710[M+＋H]，542，498，167，140，106；HRMS calcd for C43H40N3O5S710.2689，F(xiàn)ound710.2680.方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-吡啶乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-吡啶乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)和苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)。攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸去溶劑，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3x)使沉淀，得到標題化合物。
IR(KBr)3394，3064，3033，2950，1729，1669，1517，1496，1444，1190cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.14(s，1)，8.87(dd，1，J＝1.2，4.5Hz)，8.51(d，1，J＝3.9Hz)，7.73(m，2)，6.79-7.46(m，9)，5.63(m，1)5.43(m，1)，5.15(m，1)，4.66(t，1，J＝7.5Hz)，3.33-3.58(m，2)，3.17(dd，1，J＝8.4，14.1Hz)，2.73-2.91(m，1)，2.24-2.58(m，1)，1.64-2.08(m，4)；19FNMR(CDCl3)δ-76.9；13C NMR(CDCl3)δ187.6，173.9，171.9，169.2，149.3，144.5，139.0，136.6，136.3，135.3，133.6，130.5，129.2，128.6，127.4，127.3，125.6，125.5，124.9，51.1，51.0，49.2，48.8，36.9，36.5，25.0，24.9，17.1；MS(FAB)，m/z 544[M+＋H]，498；HRMS calcd for C30H30N3O5S[M+＋H]544.1906，F(xiàn)ound544.1889.
實施例23〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 方案C，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯3-二甲基氨基苯甲酸(0.451克，2.73毫摩爾)和三乙胺(0.38毫升)溶于二氯甲烷(50毫升)中，冷至-20℃。加入對甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓鹽(0.773克，2.73毫摩爾)。-20℃攪拌反應混合物1小時，加入固體〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2， 3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.5克，2.48毫摩爾)及三乙胺(0.38毫升，2.73毫摩爾)。撤去冷卻浴，室溫攪拌2.5小時，二氯甲烷稀釋，水(2x)、鹽水洗。干燥(硫酸鎂)，真空蒸去溶劑，硅膠色譜(己烷/己酸乙酯7∶3至6.5∶3.5)純化，得到標題化合物(1.38克，70％)。
IR(CHCl3)3385，3067，3034，3011，2949，1734，1655，1601，1497，1437，1356，1198，1157，922cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，1，J＝9Hz)，6.85-7.42(m，18)，6.48(d，1，J＝12Hz)，6.19(s，1)，5.58(m，1)，5.37(m，2)，4.59(t，1，J＝7.5Hz)，3.45(dd，1，J＝9，15Hz)，3.34(dd，1，J＝6，16.5Hz)，3.15(dd，1，J＝7.5，13.5Hz)，2.98(s，6)，2.35-
2.49(m，3)，1.63-2.02(m，4)；13C NMR(CDCl3)δ191.5，171.5，169.8，169.7，150.5，140.0，139.0，137.8，137.1，136.7，135.3，130.8，129.3，129.2，128.4，128.3，128.2，127.7，127.6，127.3，126.9，126.8，125.3，124.6，117.5，115.6，110.4，78.4，51.0，50.9，48.5，47.6，40.4，36.8，36.2，25.0，17.1；MS(FAB)m/z 752[M+＋H]，587，167.分析.C46H45N3O5S·0.3H2O計算值C，72.95；H，6.07；N，5.55；實測值C，72.61；H，6.07；N，5.32方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸鹽〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)和苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)。攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸去溶劑，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷(3x)使之沉淀，得到標題化合物(94％)IR(CDCl3)3374，3065，3032，2953，1780，1759，1721，1657，1601，1497，1441，1233，1169cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.83(m，2)，7.66(d，1，J＝6.6Hz)，7.42-7.59(m，2)，7.17-7.40(m，5)，6.85-7.17(m，4)，5.63(m，1)，5.41(m，1)，5.12(m，1)，4.57(t，1，J＝7.5Hz)，3.35-3.55(m，2)，3.17(m，1)，3.09(s，6)，2.74(dd，1，J＝12.9，17.1Hz)，2.21-2.55(m，2)，1.62-2.05(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-76.18；13CNMR(CDCl3)δ190.2，173.9，171.9，169.8，146.3，137.8，137.1，136.4，135.3，130.6，130.5，129.3，128.6，127.4，127.1，125.6，124.9，124.1，123.4 115.7，51.0，48.7，48.5，44.2，36.8，36.5，25.1，25.0，17.1；MS(CI，70eV)m/z 586[M+＋H]，182，166.方案C，步驟d及方案A，步驟d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(2-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸鹽 N-叔丁氧羰酰脯氨酸(4.9毫摩爾)懸浮于脫氣二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物1.5小時。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩爾)的脫氣四氫呋喃溶液，室溫攪拌過夜。乙酸乙酯稀釋，水(2x)、鹽水洗，干燥(硫酸鎂)真空蒸去溶劑，得到〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(2-(1-叔丁氧羰酰)吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基〕氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.46(m，10)，6.89(m，10)，6.56-6.68(m，1)，6.24-6.38(m，1)，5.51-5.69(m，1)，5.3 3-5.47(m，2)，4.25-4.56(m，2)，3.23-3.59(m，4)，2.94-3.11(m，1)，2.51-2.71(m，1)，2.28-2.51(m，2)，2.05-2.23(m，1)，1.55-2.03(m，7)，1.38-1.52(m，9)；MS(FAB)m/z 802[M+＋H]，746，702，605.167，113.
〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2)(S)-(2-(1-叔丁氧羰酰)吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩爾)，苯甲醚(1.5毫升，過量)溶于二氟甲烷(20毫升)中。冷卻至-50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃攪拌反應混合物2.5小時，真空蒸去溶劑。己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解殘余物，己烷中(3x)沉淀，得到標題化合物。(73％)1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.69(m，1)，6.90-7.40(m，9)，5.63-5.69(m，1)，5.38-5.51(m，1)，5.08-5.19(m，1)，4.55-4.68(m，1)，4.36-4.48(m，1)，3.22-3.49(m，2)，3.01-3.15(m，1)，2.34-2.95(m，5)，1.65-2.16(m，8，，19F NMR(CDCl3)δ-76.0；13C NMR(CDCl3)δ195.5，173.0，172.3，168.8，136.7，136.6，136.0，130.6，129.3，128.6，127.2，127.1，125.8，125.3，65.9，51.7，51.1，48.4，48.2，45.5，36.4，35.9，28.8，25.5，25.3，23.2，17.3；MS(FAB)m/z 536[M+＋H].
在本文中所用術語“患者”是指需要治療高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化或高膽固醇血癥的溫血動物或哺乳動物，包括兔、嚙齒動物、猴和人，例如患有家族高脂血癥的患者。當患者需要治療高甘油三酯血癥時，例如患有Fredrickson分類的IV型高脂蛋白血癥(指征為升高的VLDL)的患者[Fredrickson and Levy，F(xiàn)AMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA，inThe Metabolic Basis of Inherited Disease，3rd ed.(Stanbury，J.B.；Wyngaarden，J.B.；and Fredrickson，D.S.；eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，1972，pp.545-614]。
高膽固醇血癥是一種特征為血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平升高為超過本領域專業(yè)人員認為是正常的臨床意義量的疾病。本領域的專業(yè)人員利用其能力和知識可鑒別需要治療高膽固醇血癥的患者。例如，通過臨床實驗室測試，血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平基本上并且長期超過本領域專業(yè)人員認為正常水平的患者即為需要治療高膽固醇血癥的患者。另外例如，有發(fā)展為高膽固醇血癥危險的患者也是需要治療高膽固醇血癥的患者。本領域的專業(yè)醫(yī)師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于鑒別患有高膽固醇血癥的患者以及有發(fā)展為高膽固醇血癥危險的患者，因此容易確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效降低膽固醇血癥量的通式(I)化合物是可降低所需患者血清膽固醇水平或LDL膽固醇水平的量。如此而言，成功地治療患有高膽固醇血癥的患者應理解為包括降低患者血清膽固醇或LDL膽固醇水平。成功地治療高膽固醇血癥還應理解為包括在防止患者(有發(fā)展為高膽固醇血癥危險)血清膽固醇或LDL膽固醇水平臨床意義升高方面的預防作用。
動脈粥樣硬化是以動脈粥樣硬化性損傷或斑塊發(fā)展及成長為特征的一種疾病。本領域的專業(yè)人員利用其能力和知識可鑒別需要治療動脈粥樣硬化的患者。例如，患有臨床意義的動脈粥樣硬化或者有發(fā)展為臨床意義的動脈粥樣硬化的患者即為需要治療動脈粥樣硬化的患者。本領域的專業(yè)醫(yī)師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效抗動脈粥樣硬化量的通式(I)化合物是可有效抑制所需患者動脈粥樣硬化發(fā)展和成長的量。如此而言，成功地治療患者動脈粥樣硬化應理解為包括有效延緩、干擾、防礙或阻止動脈粥樣硬化性損傷或斑塊發(fā)展或成長，但并不需要徹底消除動脈粥樣硬化。本領域的專業(yè)人員另外應理解并同意成功治療動脈粥樣硬化斑塊在防止動脈粥樣硬化性損傷或斑塊形成方面的預防作用。
通過使用常規(guī)技術并且觀察類似情況下得到的結果易于確定有效抗動脈粥樣硬化或降低膽固醇的劑量。在確定有效劑量時，應考慮許多因素，包括但并不局限于患者的種類；大小、年齡和健康狀況；所患的特殊疾??；疾病的程度或嚴重性；患者個人的反應；給予的特殊化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案以及配伍藥物的使用。
有效抗動脈粥樣硬化或降低高膽固醇血癥量的通式(I)或(II)化合物一般從約1mg/kg/天至約1.0mg/kg/天不等。優(yōu)選約1mg/kg至約200mg/kg的日劑量。
在有效治療中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式給予通式(I)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等給予該化合物。通常優(yōu)選口服給藥。制劑領域中的專業(yè)人員根據(jù)待治療的疾病、疾病階段及其它相關狀況易于選擇適當給藥形式和方式。
通式(I)化合物可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，這些藥物組合物或藥物可通過將通式(I)化合物于可藥用載體或賦形劑合并而制備，其比例和性質可通過所選擇的給藥途徑和標準藥物實踐來確定。
高甘油三酯血癥是一種特征為血漿甘油三酯水平升高為超過本領域專業(yè)人員認為是正常的臨床意義量的疾病。本領域的專業(yè)人員利用其能力和知識可鑒別需要治療高甘油三酯血癥的患者。例如，通過臨床實驗室測試，血漿甘油三酯水平基本上并且長期超過本領域專業(yè)人員認為正常水平的患者即為需要治療高甘油三酯血癥的患者。另外例如，有發(fā)展為高甘油三酯血癥危險的患者也是需要治療高甘油三酯血癥的患者。本領域的專業(yè)醫(yī)師通過臨床測試、體檢和病歷/家族史易于鑒別患有高甘油三酯血癥的患者以及有發(fā)展為高甘油三酯血癥危險的患者，因此容易確定誰是需要治療高膽固醇血癥的患者。
有效降低甘油三酯血癥量的通式(I)化合物是可降低所需患者血漿甘油三酯水平的量。如此而言，成功地治療患有高甘油三酯血癥的患者應理解為包括降低患者血漿甘油三酯水平。成功地治療高甘油三酯血癥還應理解為包括在防止患者(有發(fā)展為高甘油三酯血癥危險)血漿甘油三酯水平臨床意義升高方面的預防作用。
通過使用常規(guī)技術并且觀察類似情況下得到的結果易于確定有效降低甘油三酯的劑量。在確定有效劑量時，應考慮許多因素，包括但并不局限于患者的種類；大小、年齡和健康狀況；所患的特殊疾??；疾病的程度或嚴重性；患者個人的反應；給予的特殊化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的劑量方案以及配伍藥物的使用。
有效降低甘油三酯血癥量的通式(I)化合物一般從約1mg/kg/天至約1.0g/kg/天不等。優(yōu)選約1mg/kg至約200mg/kg的日劑量。
在有效治療中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式給予通式(I)化合物，包括口服和非腸道途徑。例如，可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等給予該化合物。通常優(yōu)選口服給藥。制劑領域中的專業(yè)人員根據(jù)待治療的疾病、疾病階段及其它相關狀況易于選擇適當給藥形式和方式。
通式(I)化合物可以以藥物組合物或藥物的形式給藥，這些藥物組合物或藥物可通過將通式(I)化合物于可藥用載體或賦形劑合并而制備，其比例和性質可通過所選擇的給藥途徑和標準藥物實踐來確定。
利用藥學領域的熟知方法制備藥物組合物或藥物。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可以作為活性成分的載體或介質。適當?shù)妮d體或賦形劑為本領域熟知。藥物組合物應適于口服或非胃腸道使用并且可以以片劑、膠囊、栓劑、溶液劑、懸浮液等形式給予患者。
藥物組合物可以與例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥。它們可以包囊在明膠膠囊中或被擠壓成片?？诜委熃o藥時，可將通式(I)化合物與賦形劑結合并以片劑、錠劑、膠囊劑、甘香酒劑、懸浮劑、糖漿劑、干片劑(wafers)、口香糖等形式使用。這些制劑應含有至少4％的通式(I)化合物-活性組分，但是可根據(jù)特殊的形式而不同，并且可方便地為劑量單位重量的4％至約70％。組合物中活性組分的含量為可適于給藥的單位劑量形式。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等還可含有一種或多種以下佐劑粘合劑，例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；可加入甜味劑如蔗糖或糖精，或者矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。當劑量單位形式為膠囊時，除了上述物質外，可含有諸如聚乙二醇或脂肪油的液態(tài)載體。其它劑量單位形式可含有其它能修飾劑量單位物理形式的各種物質，如包衣。這樣，片劑或丸劑可用糖、紫膠或其它腸衣劑包衣。糖漿劑除了活性組分外，可含有甜味劑-蔗糖和一些防腐劑、染料、著色劑和矯味劑。用于制備這些不同組合物的物質應為藥學純的，并且所用量無毒。
當非腸道給藥時，可將通式(I)化合物結合到溶液或懸浮液中。這些制劑應含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但是可以在其重量的0.1和約50％之間變化。該組合物中的活性組分量為可獲得適當劑量的量。
溶液或懸浮液還可含有一種或多種以下佐劑無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑如EDTA；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽以及調整毒性的物質，如氯化鈉或葡萄糖。非腸道制劑可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多劑量小瓶中。
通式(I)化合物可以按照1992年4月22日出版的歐洲專利申請(European Patent Application)出版號0481522 A1中的描述制備，其在此引入本文作為參考。
下述實施例闡明了本發(fā)明的巰基乙酰胺衍生物作為降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低膽固醇藥物的用途。該實施例應理解為僅是說明性的，而不意欲以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實施例1降低膽固醇、抗動脈粥樣硬化和降低甘油三酯活性的兔實驗高膽固醇(1％)喂食兔子八周，對某些兔子給予測試藥物。八周后，處死兔子，收集血清，利用標準方法確定膽固醇和甘油三酯水平[Hypertension 15327-331，1990]。
將每只兔子的主動脈從上行弓解剖至髂骨分叉處，清理并準備用蘇丹IV染色，用成像分析確定動脈粥樣硬化損傷區(qū)域。
在對照組和用藥組之間進行統(tǒng)計學對比以確定待測藥物的活性。
權利要求
1.一種降低所需患者總血清膽固醇的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物及其可藥用鹽 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
2.一種治療所需患者高膽固醇血癥的方法，包括給予所述患者治療有效的降低膽固醇量的下列通式化合物及其可藥用鹽 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
3.一種降低所需患者血漿甘油三酯的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物及其可藥用鹽 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
4.一種治療患有高甘油三酯血癥患者的方法，包括給予所述患者治療有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物及其可藥用鹽 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C8烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
5.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸。
6.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸馬來酸鹽。
7.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸二鹽酸鹽。
8.權利要求1-4任一權利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮雜_-4-羧酸檸檬酸鹽。
9.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的應用 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
10.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的應用 其中B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C8烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
11.下列通式化合物選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物 B1和B2獨立地為氫；羥基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基團，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者當B1和B2連接到相鄰碳原子上時，B1和B2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；A1、A2和A3獨立地為氫；羥基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基團；或者當A1和A2連接到相鄰碳原子上時，A1和A2可以一起與所述相鄰的碳原子形成一個苯環(huán)或亞甲二氧基；R2是氫，C1-C4烷基，Ar-Y-基團或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或單鍵，其中R3是氫，C1-C8烷基，Ar-Y-基團，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基團；m是0到5的整數(shù)；X選自下述基團 其中R5和R6獨立地為C1-C4烷基或Ar-Y-基團，n是0-2的整數(shù)；n’是1-2的整數(shù)。
12.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
13.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸馬來酸選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
14.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸二鹽酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
15.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸檸檬酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備治療高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或動脈粥樣硬化的藥物組合物中的用途。
16.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
17.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸馬來酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
18.化合物[4S-[4α，7α(R*)，1 2bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸二鹽酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
19.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸檸檬酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血漿甘油三酯藥物中的用途。
20.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
21.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸馬來酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
22.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸二鹽酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
23.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-嗎啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜_-4-羧酸檸檬酸鹽選擇性與可藥用載體一起在制備降低血清膽固醇藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些氨基乙?；杌苌镏委煾吒视脱Y、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥病人的用途。
文檔編號A61P3/06GK1144487SQ95192233
公開日1997年3月5日 申請日期1995年2月28日 優(yōu)先權日1994年3月24日
發(fā)明者G·A·夫利恩, J·F·夫倫奇, R·C·達吉 申請人:默里爾藥物公司