專利名稱：具有止痛和局部麻醉作用的新化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及具有局部麻醉和止痛作用的新化合物，它們的制備方法以及它們在藥物制劑制備中的用途。
本發(fā)明的背景度冷丁常用于止痛，但其局部麻醉作用較弱。在脊柱給藥后，度冷丁的麻醉/止痛作用兩方面常常不足，因而代之以使用丁哌卡因和芬太尼或嗎啉的結合制劑。鴉片制劑止痛劑有一些嚴重的缺點，例如產生耐藥性、成癮、呼吸抑制的危險。因此，需要一種能產生局部麻醉同時保持止痛作用并且其副作用低于目前使用的結合制劑的制劑。這些制劑在脊柱或硬膜外注射后應可作為手術中的局部麻醉劑。隨后，這些化合物將產生良好的減輕手術后疼痛的作用。
現(xiàn)有技術Hardy D G等人在J.Med.Chem.8，pp847-851(1965)甲描述了某些度冷丁類似物的結構-活性關系，所公開的度冷丁類似物具有止痛活性。瑞典專利96980號描述了1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸及其兩種酰胺，但沒有公開任何具體的藥理作用，這些化合物僅用于制備新藥。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的新化合物及其可藥用鹽由下式(A)所定義 其中Z為基團 該基團在式(A)中為從左至右的方向，或Z為羰基；以及其中a).R1為氫或具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及R2為具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或b).R1和R2一起形成鏈-(CH2)n-，其中n為3，4或5，或-(CH2)2O(CH2)2-；m為0-1；p為1-2；R3為氫或-COCH3；R4為氫、-CH3、-OH或-OCH3，其條件是當Z為羰基時，p為2，R4可位于2、3或4位。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中R4(在與基團Z偶合的苯環(huán)中)位于2位，并且其中R4為氫，m為0，R3為氫，p為2，R1和R2均為乙基；或R4為氫，m為0，R3為氫，p為2，R1為甲基以及R2為乙基；或R4為氫，m為0，R3為氫，p為2，以及其中R1和R2一起形成鏈-(CH2)4-；或R4為氫，m為0，R3為氫，p為2，R1為甲基以及R2為異丙基；或R4為甲氧基，m為0，R3為氫，p為2，R1為甲基以及R2為乙基；或R4為甲基，m為0，R3為氫，p為2，R1為甲基，R2為乙基；或R4為氫，m為0，R3為氫，p為1，R1和R2均為乙基。
本發(fā)明的優(yōu)選鹽為可藥用鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和馬來酸鹽為可使用的鹽的其它實例。
本發(fā)明的化合物更適合用于疼痛治療，因為它們具有較低的毒性，并且作為局部麻醉劑和止痛劑較為有效。式A化合物及其可藥用鹽不僅作為脊柱或硬膜外麻醉劑具有意想不到的優(yōu)良效果，而且在麻醉作用減少后具有持續(xù)較長時間的另外的止痛作用。因此，不必使用活性化合物的結合制劑，與這些結合制劑有關的危險則可避免。與具有這種結合作用的已知化合物相比，本發(fā)明化合物具有意想不到的優(yōu)越效果。
目前已知的本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物為實施例13和實施例6A的化合物，即式XIII化合物和式VI化合物，其中R4為H，R1和R2均為-C2H5；
R4為H，R1為-CH3，R2為-C2H5；R4為H，R1＋R2為-(CH2)4；R4為H，R1為-CH3，R2為異丙基；R4為2-OCH3，R1為-CH3和R2為-C2H5；R4為2-CH3，R1為-CH3和R2為-C2H5；制備為了制備本發(fā)明的式(A)的取代的哌啶-4-甲酰胺，將化合物分成按流程1-5制備的六組。
按下列反應流程制備第一組芳香未取代的1-(3-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(V)，第二組1-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(VI)，流程1 其中R1和R2如上所定義。
氨基酮I可通過使4-苯基哌啶-4-腈與甲醛和苯乙酮進行Mannich反應來制備。用硼氫化鈉還原式I的羰基得到仲醇II。在堿性條件下水解氰基得到氨基酸III。乙酰化羥基并將羧酸IV通過酰氯轉化為合適的酰胺V。選擇性地堿性水解化合物V的酯基得到相應的仲醇VI。
按照下列反應流程制備化合物VI的對映體純形式，其中R1為-CH3，R2為-C2H5或R1和R2均為-C2H5流程2 將4-苯基哌啶-4-腈進行芐基化得到氨基腈VII，在堿性條件下將其水解得到氨基酸VIII。通過酰氯將酸轉化為合適的酰胺IX，在鈀催化劑下將芐胺進行氫化得到仲胺X，用(R)-或(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇烷基化得到VI的兩對對映體，其中R1為-CH3，R2為-C2H5，或R1和R2均為-C2H5。
芳香取代的哌啶-4-甲酰胺(其中R1為-CH3，R2為-C2H5，和R4為-CH3、-OH或-OCH3)包括連同化合物XI(其中R1和R2均為-C2H5，R4為氫)，第三組(酮XI)和第四組(醇VI)新化合物。這些化合物按下列反應流程制備流程3 使仲胺X(其中R1為-CH3、R2為-C2H5或R1和R2均為-C2H5)與甲醛和合適的苯酮(其R4為氫、-CH3或-OCH3)進行Mannich反應得到酮XI。用硼氫化鈉還原芳香取代的酮XI(R4為-CH3、-OCH3或-OH)的羰基得到醇VI。其中R4為2-羥基的化合物XI可由相應的甲氧基化合物用三溴化硼進行脫甲基化來制備。
按照下列反應流程制備1-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-苯基哌啶-4-羧酰二乙基酰胺(XIII)，即第五類新化合物流程4 用苯甲酰甲基溴烷基化仲胺X(其中R1和R2均為-C2H5)得到酮XII，用硼氫化鈉還原得到仲醇XIII。
按照下列反應流程制備第六組化合物，1-(2-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(XVIII)流程5 其中R1和R2如上所定義。
用(2，3-環(huán)氧丙基)苯烷基化4-苯基哌啶-4-腈得到仲醇XIV。化合物XV、XVI、XVII和XVIII可分別按化合物III、IV、V和VI所述方法制備。
制備的詳細描述下列實施例(阿拉伯數(shù)字)詳細地描述了本發(fā)明化合物(用相同的羅馬數(shù)字表示)的制備。實施例11-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-腈的制備(化合物I)將4-苯基哌啶-4-腈鹽酸鹽(41.6g，187mmol)、甲醛(8.4g，280mmol)、苯乙酮(33.6g，280mmol)和37％鹽酸(2ml)在乙醇(500ml)中的混合物回流48小時。冷卻后，過濾收集沉淀出的產物，得到40.0g鹽酸鹽，m.p.207-210℃。實施例21-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-腈的制備(化合物II)將懸浮于甲醇(500ml)中的酮I(48.2g，136mmol)和硼氫化鈉(20.0g，526mmol)在50℃下加熱15小時，蒸發(fā)溶劑，然后緩慢加入2N鹽酸(150ml)，接著用5N氫氧化鈉堿化該溶液，并用三份氯仿(3×100ml)萃取，合并的萃取液用碳酸鉀干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。產量41.0g，m.p.109-112℃。實施例31-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制備(化合物III)將腈II(20.3g，63mmol)和氫氧化鉀(17.5g，313mmol)在乙醇(50ml)和水(80ml)中的溶液在高壓釜中在140℃下加熱6小時。冷卻后，將溶液蒸發(fā)至原體積的三分之一，然后用鹽酸酸化至pH2。過濾收集沉淀，產量22.0g鹽酸鹽，m.p.280℃。實施例41-(3-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制備(化合物IV)將化合物III(11.3g，30mmol)、乙酐(200ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g)的混合物在50℃下加熱15小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在80℃真空下仔細干燥，然后用二噁烷重結晶，產量10.2g鹽酸鹽，m.p.189-193℃。實施例51-(3-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物V)在攪拌下將草酰氯(6ml)滴加到哌啶羧酸IV(5.0g，12mmol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液中，將反應混合物在50℃下攪拌2小時，蒸發(fā)溶劑，加入幾毫升甲苯。再蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，在攪拌下將溶液滴加到冰-水冷卻的合適的胺(36mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。然后將反應混合物在室溫下攪拌4小時，蒸發(fā)溶劑，用稀氫氧化鈉(20ml)和二氯甲烷(3×20ml)振蕩殘余物。有機萃取液用碳酸鉀干燥、過濾并蒸發(fā)至干。通過加入氯化氫的乙醚溶液至胺的醚溶液中制備鹽酸鹽。用合適的溶劑重結晶化合物(表1)。實施例6A1-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物VI)將酯V(12mmol)在2 N氫氧化鈉(60ml)和乙醇(40ml)中的懸浮液在70℃下加熱3小時。蒸發(fā)溶液至原體積的一半，然后用三份乙醚(3×50ml)萃取。乙醚萃取液用碳酸鉀干燥。過濾，并按實施例5所述方法制備鹽酸鹽。用上述溶劑重結晶純化化合物(表1)。實施例71-芐基-4-苯基哌啶-4-腈的制備(化合物VII)將4-苯基哌啶-4-腈(41.4g，223mmol)、芐基溴(41.9g，245mmol)和碳酸鈉(29.7g，281mmol)在1-丁醇(300ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時，蒸發(fā)溶劑，加入1N氫氧化鈉(100ml)，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取3次，合并的萃取液用碳酸鉀干燥、過濾并蒸發(fā)到干。產量59.0g，m.p.76-79℃。實施例81-芐基-4-苯基哌啶-4-羧酸的制備(化合物VIII)按實施例3所述的方法在高壓釜中氫化腈VII(20.0g，73mmol)，將反應混合物蒸發(fā)至原體積的三分之一，并用鹽酸中和，過濾收集沉淀出的產物，產量18.6g氨基酸，m.p.288-290℃。實施例91-芐基-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物IX)按化合物V所述方法，將羧酸VIII轉化為合適的酰胺。以游離堿形式分離出其R1為-CH3，R2為-C2H5的酰胺，用乙酸乙酯重結晶，得到產率為62％，m.p.108-112℃。以鹽酸鹽形式分離出其中R1和R2均為-C2H5的酰胺，用乙腈和乙酸乙酯的混合物重結晶，產率54％，m.p.204-206℃。實施例104-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物X)將合適的叔胺IX(13mmol，按常規(guī)方法由鹽酸鹽得到)的甲醇(200ml)溶液在常壓下在5％鈀/活性炭(100mg)存在下氫化，直至計算量的氫氣已耗盡。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，按實施例5所述方法制備鹽酸鹽，用乙腈重結晶，得到R1為-CH3，R2為-C2H5的酰胺，產率為94％，m.p.214-217℃，其中R1和R2均為-C2H5的酰胺，產率為91％，m.p.238-240℃。實施例6B旋光性的1-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物VI，其中R1為-CH3，R2為-C2H5，或R1和R2均為-C2H5)。
將合適的胺X(4.0mmol，按常規(guī)方法由鹽酸鹽制得)、(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.70g，4.12mmol；按Brown H C等人在J.Org.Chem.53 PP.2916-2920(1988)中所述的方法制備)或(S)一對映體(商品原料)、碳酸鈉(0.46g，4.3mmol)和碘化鉀(50mg)在1-丁醇(20ml)中的混合物回流30小時。蒸發(fā)溶劑，加入0.5N氫氧化鈉(10ml)，水相用乙醚(3×20ml)萃取3次，合并的萃取液用碳酸鉀干燥并過濾，按實施例5所述的方法沉淀出鹽酸鹽，用所述的溶劑(表1)重結晶該鹽，在無水乙醇中得到的旋光度([α]D20，(C＝mg/ml))如下R1R2(R)-VI (S)-VICH3C2H5+22.2°(10.0)-23.4°(10.0)C2H5C2H5+20.4°(2.8) -21.8°(2.8)
表1化合物V和VI的鹽酸鹽
重結晶溶劑(a)＝乙腈(b)＝乙酸乙酯實施例11A1-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物XI)按實施例1所述的方法，使R1為-CH3和R2為-C2H5或R1和R2均為-C2H5的胺X、甲醛和合適的苯乙酮(其R4為氫、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3或2-CH3)進行Mandich反應，得到相應的酮XI。用乙腈重結晶其中R1和R2均為-C2H5且R4為氫的化合物XI，產率70％，m.p.189-192℃。用所述溶劑重結晶芳香取代的酮XI，所具有的m.p.s.列于表2中。實施例11B1-[3-(2-羥基苯基)-3-氧代丙基]-4-苯基哌啶-4-羧酸乙基甲基酰胺的制備(化合物XI其中R1為-CH3、R2為-C2H5，R4為2-OH)向在冰-水中冷卻的其中R4為2-OCH3的化合物XI(1.3g，2.9mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入0.5M三溴化硼(15ml，7.5mmol)的二氯甲烷溶液。將混合物在室溫下攪拌24小時，用稀氨水振蕩二氯甲烷溶液，分離有機相，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，按實施例5所述方法將殘余的堿轉化為鹽酸鹽(表2)，產量1.0g。實施例6C芳香取代的1-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸乙基甲基酰胺的制備(化合物VI)將其中R4為2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、2-CH3或2-OH的酮XI(1mmol)和硼氫化鈉(6mmol)懸浮于四氫呋喃中并在室溫下攪拌48小時，按實施例2所述的方法分離產物，并按實施例5所述的方法制備鹽酸鹽。重結晶溶劑和m.p.s.列于表2中。
表2芳香取代的哌啶-4-羧酸乙基-甲基-酰胺XI和VI的鹽酸鹽
重結晶溶劑(a)＝乙腈(b)＝乙酸乙酯實施例121-(2-氧代-2-苯基乙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸二乙基酰胺的制備(化合物XII)將其中R1和R2均為-C2H5的仲胺X(1.0g，3.8mmol)、苯甲酰甲基溴(0.81g，4.1mmol)和碳酸鈉(1.0g，9.4mmol)在1-丁醇中的混合物在室溫下攪拌5天，按實施例7所述的方法分離出產物，按實施例5所述的方法制備鹽酸鹽，用乙腈和二噁烷的混合物重結晶得到0.8g，m.p.209-212℃。實施例131-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸二乙基酰胺的制備(化合物XIII)將酮XII(0.5g，1.2mmol，用常規(guī)方法轉化為游離胺)和硼氫化鈉(0.3g，7.9mmol)在四氫呋喃(20ml)中的混合物在室溫下攪拌4天，按實施例2的方法分離出產物，按實施例5所述的方法沉淀出鹽酸鹽，用乙腈和乙酸乙酯的混合物重結晶產物兩次，產量0.2g，m.p.203-205℃。實施例141-(2-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-腈的制備(化合物XIV)將4-苯基哌啶-4-腈(6.3g，34mmol)和(2，3-環(huán)氧丙基)苯(5.0g，37mmol)在二噁烷中的混合物回流七天。蒸發(fā)溶劑，用稀氫氧化鈉和乙醚振蕩殘余物，乙醚萃取液用碳酸鉀干燥、過濾，按實施例5所述的方法將產物轉化為鹽酸鹽，用乙醇和乙腈的混合物重結晶，得到10.0g，m.p.246-249℃。實施例151-(2-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制備(化合物XV)
按實施例8所述的方法，在高壓釜中氫化腈XIV(10.0g，28.1mmol)得到9.5g氨基酸；m.p.288-290℃。實施例161-(2-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制備(化合物XVI)按實施例4所述的方法乙?；俅糥V(2.0g，5.9mmol)，用二噁烷重結晶得到2.0g氨基酸m.p.179-182℃。實施例171-(2-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物XVII)按化合物V所述的方法，將羧酸XVI轉化為合適的酰胺。用乙酸乙酯重結晶鹽酸鹽，得到其中R1為-CH3和R2為-C2H5的酰胺，產率為83％，m.p.185-187℃，其中R1和R2為-C2H5的酰胺，產率為75％，m.p.164-167℃。實施例181-(2-羥基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制備(化合物XVIII)按實施例6A所述方法，水解酯XVII。用乙酯和乙酸乙酯的混合物重結晶鹽酸鹽，得到其中R1為-CH3和R2為-C2H5的化合物XVIII，產率為60％，m.p.171-175℃，其中R1和R2均為-C2H5的化合物XVIII，產率為55％，m.p.166-169℃藥物制劑為了制備藥物制劑，將一種新的化合物溶于適合于注射的液體稀釋劑例如生理鹽水中，所用的制劑為含有0.1-100mg/ml優(yōu)選3-20mg/ml活性化合物(按鹽酸鹽計算)的水溶液。生物研究脊柱麻醉本發(fā)明化合物被試驗用于小鼠的脊柱麻醉。每組有六只動物，使用度冷丁作為參考化合物。
在鞘內(脊柱)注射5μl試驗溶液后測量小鼠的運動原阻滯和全止痛(輕擊尾部)的平均持續(xù)時間(min)。從注射時開始計算持續(xù)時間。
討論由于局部麻醉作用與止痛作用有效地結合，因此本發(fā)明化合物較度冷丁更為有用。也可用于替代常用的一種止痛劑和一種麻醉劑的結合制劑。
權利要求
1.式(A)化合物及其可藥用鹽 其中Z為基團 該基團在式(A)中為從左至右的方向，或Z為羰基；以及其中a).R1為氫或具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及R2為具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或b).R1和R2一起形成鏈-(CH2)n-，其中n為3，4或5，或-(CH2)2O(CH2)2-；m為0-1；p為1-2；R3為氫或-COCH3；R4為氫、-CH3、-OH或-OCH3，其條件是當Z為羰基時，p為2。
2.根據權利要求1的化合物，其中Z為 其中R3為 R4為氫，m為0，p為2，以及其中R1和R2如權利要求1所定義。
3.根據權利要求1的化合物，其中Z為 其中R3為氫，R4為氫，m為0，p為2，以及其中R1和R2如權利要求1所定義。
4.根據權利要求1的化合物，其中Z為羰基，p為2，R1、R2和R4如權利要求1所定義。
5.根據權利要求1的化合物，其中Z為 其中R3為氫，m為0，p為2，以及其中R1、R2和R4如權利要求1所定義。
6.根據權利要求1的化合物，其中Z為 其中R3為氫，R4為氫，m為1，p為1，以及其中R1和R2如權利要求1所定義。
7.根據權利要求1的化合物，其中R4處于2位。
8.根據權利要求3的化合物，其中R1和R2各自為乙基。
9.根據權利要求3的化合物，其中R1為甲基，R2為乙基。
10.根據權利要求3的化合物，其中R1和R2一起形成鏈-(CH2)4-。
11.根據權利要求3的化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基。
12.根據權利要求1和7的化合物，其中R1為甲基、R2為乙基，R3為氫，R4為甲氧基，m為0以及p為2。
13.根據權利要求1和7的化合物，其中R1為甲基，R2為乙基，R3為氫，R4為甲基，m為0以及p為2。
14.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自為乙基，R3為氫，R4為氫，m為0以及p為1。
15.根據權利要求3的化合物，該化合物為(R)形式，其中R1為甲基，R2為乙基。
16.根據權利要求3的化合物，該化合物為(R)形式，其中R1和R2各自為乙基。
17.根據權利要求3的化合物，該化合物為(S)形式，其中R1為甲基，R2為乙基。
18.根據權利要求3的化合物，該化合物為(S)形式，其中R1和R2各自為乙基。
19.根據權利要求1的化合物，其中可藥用鹽為鹽酸鹽。
20.根據權利要求2的化合物，該化合物為其鹽酸鹽形式。
21.根據權利要求3的化合物，該化合物為其鹽酸鹽形式。
22.根據權利要求1的化合物用于治療。
23.一種藥物制劑，它含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽作為活性成份以及可藥用載體。
24.根據權利要求23的藥物制劑，其中活性成份的量為0.1-100mg/ml，優(yōu)選3-20mg/ml。
25.權利要求23的藥物制劑通過硬膜外或鞘內給藥用于控制神經阻滯。
26.權利要求23的藥物制劑，它具有止痛和局部麻醉作用。
27.權利要求23的藥物制劑，它具有止痛作用。
28.權利要求1的化合物用于制備具有止痛作用的藥物制劑的用途。
29.權利要求1的化合物用于制備具有止痛和局部麻醉作用的藥物制劑的用途。
30.治療疼痛患者的方法，它通過給疼痛患者施用有效量的權利要求1的化合物。
31.制備權利要求1的式(A)化合物及其可藥用鹽的方法，其中a).通過使4-苯基哌啶-4-腈與甲醛和苯乙酮進行Mannich反應制備式1的氨基酮 隨后用硼氫化鈉還原式I的羰基得到仲醇II 接著在堿性條件下水解氰基得到氨基酸III 乙酰化化合物III中的羥基得到酯IV 通過酰氯將式IV的羥基轉化為合適的酰胺V 通過選擇性地堿性水解化合物V的酯基得到化合物VI， 從而得到式(A)化合物，其中R4為氫，Z為 ，p為2，R1和R2如上所定義；或b).將4-苯基哌啶-4-腈芐基化得到氨基腈VII 將其在堿性條件下水解得到氨基酸VIII 隨后通過酰氯將化合物VIII轉化為合適的酰胺IX， 在鈀催化劑存在下氫解芐基胺，得到仲胺X 用(R)-或(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇進行烷基化得到式VI的兩對對映體，或c).使仲胺X與甲醛和合適的苯酮進行Mannich反應，得到式XI化合物； 隨后用硼氫化鈉還原化合物XI的羰基，得到式VI化合物；或d).用苯甲酰甲基溴烷基化仲胺X得到酮XII 隨后用硼氫化鈉還原得到仲醇XIII， 該化合物即為式(A)化合物，其中R4為氫，p為1，Z為 R1和R2各自為C2H5；或e).用(2，3-環(huán)氧丙基)苯烷基化4-苯基哌啶-4-腈得到仲醇XIV 隨后將化合物XIV轉化為化合物XVIII， 該化合物即為式(A)化合物，其中R4為氫，Z為 p為1，R1和R2如上所定義，確切的描述如上述a)中化合物III、IV、V和VI所述，如果合適的話，將上述方法a)-e)之一得到的化合物轉化為其可藥用鹽。
全文摘要
新的式(A)化合物、它們的制備方法以及在藥物制劑制備中的用途。這些新化合物具有局部麻醉和止痛作用。
文檔編號A61P25/04GK1140448SQ9519156
公開日1997年1月15日 申請日期1995年2月3日 優(yōu)先權日1994年2月11日
發(fā)明者A·-L·阿斯克, L·-I·奧爾森, R·桑堡 申請人:阿斯特拉公司