專利名稱：取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在某些情況下是已知的、用作藥物的取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物、新的活性化合物、它們的制備方法以及它們作為鉀通道調(diào)節(jié)劑、特別是在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的應用。
由出版物Collect.Czech.Chem.Comun.56(10)，2175-82，1991和Khim.Geterotsikl.Soedin.，(11)，1504-8，1984可了解幾種4-苯基-3-吡啶羧酸衍生物，但這些出版物未提及其藥理作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式(I)的取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物(某些情況下是已知的)及其鹽令人驚奇地具有調(diào)節(jié)鉀通道的作用，因此適合用于防治大腦疾病， 其中，A表示具有6至10個碳原子的芳基或吡啶基，它們各自可被選自硝基、氰基、苯基、鹵素和三氟甲基或者各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或烷氧基的相同或不同的取代基任選地取代至多三次，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
在本發(fā)明中，優(yōu)選生理上可耐受的鹽類。生理上可耐受的鹽通常是本發(fā)明的化合物與無機或有機酸形成的鹽。優(yōu)選那些與例如下述無機酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，或者與例如下述有機羧酸或磺酸形成的鹽乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本發(fā)明化合物可以立體異構形式存在，互成像與鏡像(對映體)，或者不成像與鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及對映體、外消旋形式以及非對映體混合物。同非對映體-樣，也可按已知方法將外消旋形式拆分成立體異構均一的組分。
用于防治大腦疾病的優(yōu)選的通式(I)化合物及其鹽如下所述在通式(I)中，A表示苯基或萘基，它們各自可被選自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基和三氟甲基或者各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或烷氧基的相同或不同的取代基任選地取代至多三次，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?br> 用于防治大腦疾病的特別優(yōu)選的通式(I)化合物及其鹽如下所述在通式(I)中，A表示可被選自下述基團的相同或不同的取代基任選地取代至多兩次的苯基硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、三氟甲基、甲氧基和甲硫基，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
本發(fā)明的通式(I)化合物具有不可預見的、有用的藥理作用范圍。
它們是對于高傳導性的、鈣依賴性鉀通道(BK(Ca)通道)、尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的這種通道具有選擇性的通道調(diào)節(jié)劑。
由于這些藥理性質(zhì)，它們適用于制備用于治療退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，所述疾病的實例有癡呆多發(fā)性梗塞性癡呆(MID)、原發(fā)性退行性癡呆(PDD)、早老性和老年性阿爾茨海默氏病、HIV癡呆和其他形式的癡呆。它們還適用于制備用于治療帕金森病或肌萎縮性側(cè)索硬化以及多發(fā)性硬化的藥物。
該類活性化合物還適于治療老年人的腦功能障礙、器質(zhì)性腦練合征(OBS)和與年齡有關的記憶障礙(與年齡有關的記憶損傷、AAMI)。
它們適用于預防、治療和防治大腦循環(huán)疾病的后遺癥，如大腦缺血、中風、顱腦損傷和蛛網(wǎng)膜下出血。
它們可用于治療抑郁癥和精神病，如精神分裂癥。它們還適用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌疾病和神經(jīng)介質(zhì)分泌疾病以及與躁狂、酒精中毒、藥物濫用、成癮或反常攝食行為有關的健康方面的疾病。其他應用領域是用于治療偏頭痛、睡眠障礙和神經(jīng)病。它們還適合用作止痛藥。
該類活性化合物還用于治療免疫系統(tǒng)疾病、特別是T細胞增生，用于作用平滑肌系統(tǒng)、特別是子宮、膀胱和支氣管道的平滑肌系統(tǒng)，用于治療與例如哮喘和尿失禁等有關的疾病，或者用于治療高血壓、心律不齊、絞痛和糖尿病。
本發(fā)明還涉及通式(I)表示的新化合物，其中A、D、R1至R3的定義同前，但不包括下述化合物6-氨基-5-氰基-2-甲基-4-苯基煙酸乙酯，6-氨基-4-(4-氯苯基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯，6-氨基-5-氰基-2-甲基-4-(4-甲氧基苯基)煙酸乙酯，6-氨基-5-氰基-2-甲基-4-(4-硝基苯基)煙酸乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選涉及各取代基如下表所示的通式(Ia)所示的新化合物及其鹽 X，Y R2R3D4-CF3，HHH NO22-Cl，3-Cl HH NO2H，H HH NO23-Cl，4-CF3HH NO23-NO2，HHH NO22-CF3，HHH NO23-Cl，H HH NO22-Cl，3-Cl HH NO22-Cl，3-Cl HH NO24-OCH3，H HH NO24-CN，H HH NO23-Cl，H HH NO22-CF3，3-H CO-CH3CO-CH3NO22-Cl，3-Cl CH3H NO2H，H CH3H NO23-Cl，4-CF3CH3H NO24-CF3，HCH3H NO23-NO2，HCH3H NO22-CF3，HCH3H NO22-Cl，3-Cl CO-CH3H NO2H，H -CO-CH3H NO22-CF3，3-H CO-CH3H NO22-Cl，3-Cl HH CN3-NO2，HHH CNX，YR2R3DH，HH H CN2-CF3，H H H CN4-Cl，H H H CN2-CF3，H H H CN4-C6H5，H H H CN2-Cl，3-Cl -COCH3H CN3-NO2，H -COCH3H CN2-CF3，H -COCH3H CN4-CF3，H -COCH3H CN2-Cl，3-Cl CH3H CN3-NO2，H CH3H CN2-CF3，H CH3H CN4-Cl，H CH3H CN4-CF3，H CH3H CNH，HCH3H CN通式(I)的新化合物的制備方法如下在隋性溶劑中，用常規(guī)氧化劑、優(yōu)選二氧化錳將通式(II)所示的二氫吡啶類化合物氧化，在有機溶劑中，在堿存在下，任選地將產(chǎn)物烷基化或?；?，任選地將酯水解， 其中，A、D、R1至R3的定義同前，R4的定義如上述R1和R1′的定義所述，但不表示氫。
本發(fā)明的方法可用下面的反應圖解實例說明 這里適用的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。其優(yōu)選實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；乙腈；酰胺類，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺；乙酸；鹵代烴類，如二氯甲烷、四氯化碳；或者烴類，如苯或甲苯。還可以使用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷。
適用的氧化溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的所有惰性有機溶劑。其優(yōu)選實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；乙腈酰胺類，如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺；乙酸；鹵代烴類，如二氯甲烷、四氯化碳；或者烴類，如苯或甲苯。還可以使用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷。
適用的氧化劑通常是2，3-二氯-4，5-二氰基-對苯醌及衍生物、重鉻酸吡啶鎓、元素溴、碘和二氧化錳。優(yōu)選二氧化錳。
相對于1摩爾通式(II)化合物，氧化劑的用量通常為1摩爾至20摩爾，優(yōu)選1摩爾至5摩爾。
反應溫度可以在較大范圍內(nèi)變化。反應通常在+10℃至+150℃、優(yōu)選+20℃至+100℃、特別是在室溫下進行。
反應可以在常壓下進行，但也可在高壓或減壓(如0.5至3巴)下進行。反應通常在常壓下進行。
適用的烷基化溶劑也是在反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑。其優(yōu)選實例包括醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，烴類，如苯，甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，鹵代烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，乙酸乙酯，三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二甲基甲酰胺。
適用的堿通常是堿金屬氫化物或醇鹽，如氫化鈉或叔丁醇鉀，環(huán)狀胺類，如哌啶、二甲氨基吡啶，或C1-C4烷基胺類，如三乙胺。優(yōu)選氫化鈉。
反應溫度可以在較大范圍內(nèi)變化。反應通常在+10℃至+150℃、優(yōu)選+20℃至+100℃、特別是在室溫下進行。
烷基化反應在上述溶劑中于0℃至+150℃、優(yōu)選室溫至+100℃下進行。
反應可以在常壓下進行，但也可以在高壓或減壓(如0.5至3巴)下進行。反應通常在常壓下進行。
相對于1摩爾待烷基化的化合物，堿的用量通常為1摩爾至5摩爾，優(yōu)選1摩爾至2摩爾。
適用于?；膲A是無機或有機堿。其優(yōu)選實例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣，有機胺類(三C1-C6烷基胺類)，如三乙胺，或雜環(huán)化合物，如吡啶、甲基哌啶、哌啶或嗎啉。特別優(yōu)選三乙胺。
適用的酰化溶劑同樣是在反應條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機溶劑。其優(yōu)選實例包括醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，烴類，如苯，甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，鹵代烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，乙酸乙酯，三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物，或還可以使用各?；瘎┳鳛槿軇?。優(yōu)選乙酸酐和吡啶。
?；磻ǔＴ?℃至+120℃、優(yōu)選+30℃至+90℃和常壓下進行。
羧酸酯的水解按常規(guī)方法通過在惰性溶劑中用常規(guī)堿類處理酯來進行。
適用的水解堿是常規(guī)無機堿。其優(yōu)選實例包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
適用的水解溶劑是水或通常用于水解的有機溶劑。其優(yōu)選實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，醚類，如四氫呋喃或二噁烷，或者二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。還可以使用上述溶劑的混合物。
水解通常在0℃至+100℃、優(yōu)選+20℃至+80℃下進行。
水解通常在常壓下進行，但也可以在減壓或高壓(如0.5至5巴)下進行。
純對映體形式用例如下述方法得到按常規(guī)方法拆分通式(I)和(Ia)的化合物的非對映體混合物，通式(I)和(Ia)中，R1/R1′表示旋光活性的酯基，然后直接進行酯基轉(zhuǎn)移反應，或者先制備手性羧酸，然后通過酯化反應制備純對映體化合物。
非對映體通常用分級結晶法，柱色譜法或逆流分配法拆分。必須根據(jù)具體情況確定最佳方法，有時使用各方法的組合也很方便。用結晶法或逆流分配法或兩者的組合方法進行拆分尤為適用。
純對映體化合物也可通過用色譜法在手性相上拆分外消旋酯得到。
通式(II)的化合物可通過例如下述方法制備在一種上述的有機溶劑(優(yōu)選乙醇)中，任選地在堿存在下，使通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應， 其中E和R4的定義同前， 其中R2、R3和D的定義同前。
適用的堿通常是堿金屬氫化物或醇鹽，如氫化鈉或叔丁醇鉀，環(huán)狀胺類，如哌啶、二甲氨基吡啶，或者C1-C4烷基胺類，如三乙胺。優(yōu)選哌啶、二甲氨基吡啶、吡啶、氫化鈉和叔丁醇鉀。
相對于1摩爾通式(III)化合物，堿的用量通常為1摩爾至5摩爾，優(yōu)選1摩爾至2摩爾。
反應可以在常壓下進行，但也可以在高壓或減壓(如0.5至3巴)下進行。反應通常在常壓下進行。
反應溫度可以在較大范圍內(nèi)變化。反應通常在+10℃至+150℃、優(yōu)選+20℃至+100℃、特別是在相應溶劑的沸點下進行。
通式(III)和(IV)的化合物是已知的或可用常規(guī)方法制備。來自C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的86銣流出物實驗按Tas等所述方法(Neurosci.Lett.94，279-284，1988)進行，但有些微變化。該實驗使用大鼠C6-BU1神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞培養(yǎng)物。由數(shù)據(jù)計算由伊屋諾霉素引起的相對于基本流出物的流出增量并定為100％。然后將在試驗化合物存在下的刺激與該值比較。
本發(fā)明還包括藥物制劑和藥物制劑的制備方法，所述藥物制劑含有一種或多種通式(I)/(Ia)的化合物和惰性、無毒、藥學上適用的助劑和賦形劑，或由一種或多種式(I)/(Ia)的活性化合物組成。
制劑中通式(I)/(Ia)的活性化合物的含量應為混合物總重量的0.1-99.5％(重量)，優(yōu)選0.5-95％(重量)。
除了式(I)/(Ia)的活性化合物外，藥物制劑還可含有其他藥學活性化合物。
上述藥物制劑可用已知方法按常規(guī)方式制備，例如采用助劑或賦形劑。
一般來說，為了達到所需效果，已證實有利的是每24小時每公斤體重式(I)/(Ia)的活性化合物的總給藥劑量為約0.01至約100mg，優(yōu)選約1至50mg，如果必要，可以采取幾個單劑量(individualdose)的形式給藥。
但是，在某些情況下劑量可能偏離上述范圍，這主要取決于受治者的類型和體重、個體對藥物的反應、疾病的性質(zhì)和嚴重程度、制劑類型和給藥方式以及給藥時間或間隔。原料化合物實施例I6-氨基-4-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2-甲基-5-硝基煙酸甲酯 將15.3g(50mmol)3-氯-4-三氟甲基亞芐基乙酰乙酸甲酯和5.2g(50mmol)2-硝基-1，1-乙烯二胺(按R.Troschütz，A.Lückel，Arch.Pharm.(Weinheim)324，73-77(1991)的方法制備)溶于80ml乙醇中并使混合物保持回流12小時。冷卻后，抽吸濾出所得固體并用乙醇洗滌，得到13.0g(理論產(chǎn)量的66％)標題化合物。M.p.250℃實施例II6-乙酰氨基-4-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2-甲基-5-硝基煙酸甲酯
將4.0g(12.0mmol)實施例1中得到的化合物溶于40ml乙酸酐中并加熱回流12小時。然后減壓蒸除乙酸酐，將殘余物溶于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液。用硫酸鎂干燥有機相并濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法(甲苯/乙酸乙酯/異丙醇＝100/10/1)純化。濃縮的洗脫液用乙醇重結晶，得到0.5g(理論產(chǎn)量的11％)標題化合物。M.p.152℃實施例III6-氨基-5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 將13.6g(50mmol)2-乙酰基-(4-三氟甲基苯基)乙酸甲酯、7.45g(50mmol)氰基乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽和15g(190mmol)乙酸銨在100ml甲醇中加熱回流1小時。濃縮后，將殘余物在冰水和乙酸乙酯之間分配。有機相用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用水洗滌一次，用碳酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物(18.4g)用甲醇結晶，得到6.3g(理論產(chǎn)量的37％)無色晶體。M.p.210-214℃實施例IV6-乙酰氨基-5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-1，4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 將6.7g(20mmol)6-氨基-5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-l，4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(按類似于實施例III的方法制備)和33.5ml(350mmol)乙酸酐加熱回流30分鐘。然后在25℃、攪拌下加入甲醇使過量的乙酸酐反應生成乙酸甲酯。使反應液真空蒸發(fā)并在真空下用甲苯汽提兩次。然后用50ml甲苯煮殘余物。濾出沉淀的晶體并用甲苯洗滌。產(chǎn)量3.6g(理論產(chǎn)量的50％)M.p.224℃(分解)實施例V5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-N-甲基氨基-1，4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 用5ml濃度為33％的甲胺的乙醇溶液(40mmol)處理2.8g(10mmol)2-乙?；?(2，3-二氯苯基)乙酸甲酯和1.5g(10mmol)氰基乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽。將混合物溫熱至46℃。冷卻至30℃后，加入2.3ml(40mmol)冰酯酸，然后加入20ml甲醇。加熱回流5小時后，反應液用冰水處理并用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到3.9g無定形殘余物，將該殘余物用100g硅膠進行色譜法純化(用甲苯/乙酸乙酯梯度洗脫)。產(chǎn)量0.5g(理論產(chǎn)量的10％)晶體M.p.234-239℃制備實施例實施例16-氨基-2-甲基-5-硝基-4-(4-三氟甲基苯基)煙酸甲酯 將2.0g(5.6mmol)6-氨基-2-甲基-5-硝基-4-(4-三氟甲基)-1，4-二氫煙酸甲酯(按類似于實施例I的方法制備)溶于100ml二氯甲烷中并用10.0g二氧化錳(沉淀的活性二氧化錳)處理。將混合物在室溫下攪拌12小時。然后通過硅膠過濾(二氯甲烷)。濃縮濾液，殘余物用甲醇重結晶，得到1.4g(理論產(chǎn)量的70％)標題化合物。M.p.185-186℃按類似于實施例1的方法制備表1中所列的化合物表1
實施例136-N，N-二乙酰氨基-2-甲基-5-硝基-4-(2-三氟甲基苯基)煙酸甲酯
將0.8g(2.25mmol)實施例6中得到的化合物溶于20ml乙酸酐中并加熱回流過夜。蒸除乙酸酐后，晶狀殘余物用水洗滌并用乙醇重結晶，得到250mg(理論產(chǎn)量的28％)標題化合物。M.p.113℃實施例144-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-N-甲基氨基-5-硝基煙酸甲酯 將0.7g(2mmol)實施例4中得到的化合物溶于20ml無水二甲基甲酰胺中并用70mg濃度為80％的氫化鈉處理。在室溫下攪拌3小時后，混合物用2.5ml 1M的甲基碘的二甲基甲酰胺溶液處理，再在室溫下攪拌18小時。濃縮并通過硅膠過濾(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶10)，得到0.8g粗產(chǎn)物，用柱色譜法純化(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶80)，得到65mg(9％)產(chǎn)物。
按類似于實施例14的方法制備表2中所列的化合物
表2
實施例206-N-乙酰氨基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-5-硝基煙酸甲酯 將800mg(2mmol)6-N-乙酰氨基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2-甲基-5-硝基煙酸甲酯(按類似于實施例II的方法制備)溶于80ml二氯甲烷中并用5g二氧化錳處理。將混合物在室溫下攪拌3天。通過硅藻土過濾并用柱色譜法純化(乙酸乙酯∶甲苯＝4∶1)后，濃縮的洗脫液用甲苯重結晶，得到302mg(理論產(chǎn)量的38％)標題化合物。M.p.195℃按類似于實施例20的方法制備表3中所列的化合物
表3
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實施例236-氨基-5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基煙酸甲酯
將1.0g(3mmol)6-氨基-5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-1，4-二氫煙酸甲酯(按類似于實施例III的方法制備)和2.6g(30mmol)二氧化錳在20ml二氯甲烷中于室溫下攪拌70小時。真空汽提出溶劑，殘余物用乙酸乙酯處理并通過硅膠過濾。得到0.6g(理論產(chǎn)量的60％)標題化合物(無色晶體)。M.p.251-253℃實施例246-氨基-5-氰基-4-(3-硝基苯基)-2-甲基煙酸甲酯 按類似于實施例20的方法制得標題化合物。Rf＝0.19(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)M.p.202-205℃產(chǎn)率理論產(chǎn)量的80％按類似于實施例23和24的方法制備表4中所列的化合物
表4
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實施例306-乙酰氨基-5-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-1，4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯 按類似于實施例23的制備方法，用10.7g(120mmol)二氧化錳氧化4.3g(11mmol)實施例IV中得到的化合物，得到1.4g(理論產(chǎn)量的34％)標題化合物。M.p.160-162℃(乙酸乙酯)按類似于實施例30的方法制備表5中所列的化合物表5
實施例345-氰基-4-(2，3-二氯苯基)-2-甲基-6-N-甲基氨基吡啶-3-甲酸甲酯
按類似于實施例20的方法，用10g(115mmol)二氧化錳氧化3.5g(10mmol)實施例V中得到的化合物，得到1.7g(理論產(chǎn)量的49％)標題化合物。
按類似于實施例34的方法制備表6中所列的化合物
權利要求
1.用于治療用途的通式(I)所示的取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物及其鹽， 其中，A表示具有6至10個碳原子的芳基或吡啶基，它們各自可被選自硝基、氰基、苯基、鹵素和三氟甲基或者各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或烷氧基的相同或不同的取代基任選地取代至多三次，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?。
2.用于治療用途的根據(jù)權利要求1所述的式(I)所示的取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物及其鹽，其中，A表示苯基或萘基，它們各自可被選自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基和三氟甲基或者各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或烷氧基的相同或不同的取代基任選地取代至多三次，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?。
3.用于治療用途的根據(jù)權利要求1所述的式(I)所示的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物及其鹽，其中，A表示可被選自下述基團的相同或不同的取代基任選地取代至多兩次的苯基硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、三氟甲基、甲氧基和甲硫基，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?。
4.含有至少一種權利要求1至3所述的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物和常規(guī)制劑助劑的藥物。
5.用于治療大腦疾病的權利要求4所述的藥物。
6.通式(I)所示的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物及其鹽， 其中，A表示具有6至10個碳原子的芳基或吡啶基，它們各自可被選自硝基、氰基、苯基、鹵素和三氟甲基或者各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或烷氧基的相同或不同的取代基任選地取代至多三次，D表示氰基或硝基，R1表示氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3可相同或不同，且各自表示氫或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；话ㄏ率龌衔?-氨基-5-氰基-2-甲基-4-苯基煙酸乙酯，6-氨基-4-(4-氯苯基)-5-氰基-2-甲基煙酸乙酯，6-氨基-5-氰基-2-甲基-4-(4-甲氧基苯基)煙酸乙酯，和6-氨基-5-氰基-2-甲基-4-(4-硝基苯基)煙酸乙酯。
7.權利要求6所述的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物的制備方法，其特征在于在隋性溶劑中，用常規(guī)氧化劑、優(yōu)選二氧化錳將通式(II)所示的二氫吡啶類化合物氧化，在有機溶劑中，在堿存在下，任選地將產(chǎn)物烷基化或?；芜x地將酯水解， 其中，A、D、R1至R3的定義同前，R4的定義如上述R1的定義所述，但不表示氫。
8.權利要求1至3所述的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物在制備藥物中的應用。
9.權利要求1至3所述的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物在制備用于治療大腦疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療用途的取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物、新的活性化合物以及它們作為大腦活性劑的應用?；钚曰衔锿ㄟ^按常規(guī)方法將適宜的取代的二氫吡啶類化合物氧化得到。
文檔編號A61K31/4418GK1127114SQ9511662
公開日1996年7月24日 申請日期1995年8月25日 優(yōu)先權日1994年8月29日
發(fā)明者K·烏爾班斯, S·戈德曼, H·G·海尼, B·容格, R·索赫-盧普, H·索默邁耶, T·格雷澤, R·韋特卡, J·M·V·迪弗萊 申請人:拜爾公司