專利名稱：新三環(huán)酰胺化合物，其制法和含它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)酰胺化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
近十年來的許多研究論證了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙?；?在控制24小時節(jié)律和內(nèi)分泌功能方面的基本作用，褪黑激素已被鑒定并被找出。
除了它們在治療24小時節(jié)律失調(diào)(J.Neurosurg.，1985，63，PP 321—341)和睡眠障礙(Psychopharmacology，1990，100，PP222—226)方面的有益效果外，褪黑激素體系的配位體對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有極好的藥理學性能，特別是抗焦慮和抑制神經(jīng)的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3—4)，pp264—272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp222—223)，以及治療帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，PP321—341)和早老性癡呆(Brain Research，1990，528，PP170—174)。這些化合物同樣顯示了某些抗癌活性(Melatonin—ClinicalPerspectives，Oxford University Press，1988，page 164—165)，排卵活性(Science 1987，227，pp714—720)和抗糖尿病活性(ClinicalEndocrinology，1986，24，pp359—364)。
因此，能夠作用于褪黑激素體系的化合物是臨床上治療上述疾病所使用的極好的藥物。
申請人的公司業(yè)已發(fā)現(xiàn)了具有新穎結構的新的三環(huán)酰胺化合物，它們對于褪黑激素受體顯示了極高的親合性，并且顯示了體內(nèi)和體外重要的藥理學和治療學優(yōu)點。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們的對應體及非對應體以及和藥物上可接受的堿形成的它們的加成鹽 (I)其中R1是(C1-C4)亞烷基，它是未取代的或可被選自烷基，羥基，烷氧羰基和羧基取代；R2是氫原子或烷基；R3是式R31的任一基團 (R31)其中n代表0或1—3的整數(shù)，并且R5代表氫原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的鏈烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的環(huán)烷基，或未取代的或取代的二環(huán)烷基烷基；以及X′代表氧或硫原子；或式R32的基團 (R32)其中X是氧原子或硫原子，m代表0或1—3的整數(shù)，以及R6是選自和R5同樣含義的基團；A是式-O-A1-的鏈，其中的A1選自(C2-C6)亞烷基，(C2-C5)亞烯基鏈，(C2-C5)亞炔基鏈，A1是未取代的或可被一個或多個選自烷基，烷氧基，羥基和氧代基取代，Y和它連接的苯環(huán)一起形成選自萘，部分氫化萘，苯并呋喃，部分氫化苯并呋喃，苯并噻吩，部分氫化苯并噻吩及吲哚的Y1基團；應該理解為涉及術語“烷基”，“鏈烯基”和“炔基”的“取代的”一詞是指被一個或多個選自鹵素，烷基和烷氧基取代的上述基團，涉及術語“環(huán)烷基”或“二環(huán)烷基烷基”的“取代的”一詞是指被一個或多個選自烷基，烷氧基，羥基和氧代基取代的上述基團，術語“烷基”和“烷氧基”是指含1—6個碳原子的基團，術語“鏈烯基”和“炔基”是指不飽和的含2—6個碳原子的基團，術語“環(huán)烷基”是指飽和的或不飽和的含3—8個碳原子的基團，本發(fā)明特別涉及式(I)化合物，其中R1是亞乙基鏈，式(I)化合物，其中R2是氫原子，式(I)化合物，其中R3是式R31基團，式(I)化合物，其中R5是烷基，式(I)化合物，其中R5是環(huán)烷基，式(I)化合物，其中R3是R32基團，式(I)化合物，其中R6是烷基，式(I)化合物，其中R6是環(huán)烷基，式(I)化合物，其中X′是氧原子，式(I)化合物，其中X′是硫原子；式(I)化合物，其中X是氧原子，式(I)化合物，其中X是硫原子，式(I)化合物，其中A1是亞乙基鏈，式(I)化合物，其中A1是三亞甲基鏈，式(I)化合物，其中A1是四亞甲基鏈，式(I)化合物，其中A1是亞乙烯基鏈，式(I)化合物，其中A1是亞丙烯基鏈，式(I)化合物，其中Y和其連接的苯環(huán)一起形成萘基，式(I)化合物，其中Y和其連接的苯環(huán)一起形成四氫萘基，式(I)化合物，其中Y和其連接的苯環(huán)一起形成吲哚。本發(fā)明更特別涉及式(I1)化合物 (I1)其中A，R1，R2和R3同式(I)中的定義，以及式(I2)化合物 (I2)其中A，R1，R2和R3同式(I)中的定義。例如，本發(fā)明涉及式(I3)化合物 (I3)其中A，，R2和R3同式(I)中的定義，以及式(I4)化合物 (I4)
其中A，R2和R3同式(I)中的定義。
作為實例并以非限定的方式，在和本發(fā)明的化合物形成加成鹽，所使用的藥物上可接受的堿中可提出鈉，鉀，鈣或銨的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽以及有機堿，如三乙胺，芐胺，二乙醇胺，叔丁基胺，二環(huán)己基胺，精氨酸。
式(I)中的烷基特別是選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
式(I)中的烷氧基選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，已氧基。
式(I)中的鹵素選自溴，氯，氟和碘。
式(I)中的環(huán)烷基選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
式(I)中的亞烷基選自亞乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法為將式(II)化合物 (II)其中，R1，R2，R3，A1和Y同式(I)中的定義，以及Z1代表反應官能團，進行環(huán)化以便得到相應的式(I)化合物， (I)其中，R1，R2，R3，和Y同述定義，以及A同式(1)中的定義，以及如果需要的話，將式(I)化合物用一種或幾種選自重結晶，硅膠色譜法，萃取法，過濾和通過活性炭或樹脂的方法提純，如果適當?shù)脑?，以純的或混合物的形式分離為它們的可能的對映體或非對映體，或或用藥物上可接受的堿進行鹽化。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法為將式(III)化合物 (III)其中，A，R1，R2和Y同式(I)中的定義，進行下述反應a)和式(IV)的酰氯反應 (IV)其中，n和R5同式(I)中的定義，或和相應的酸酐(雙-或混合-)或甲酸反應，或b)和式(V)的異氰酸酯反應X＝C＝N－(CH2)m－R6(V)其中，X，m和R6同式(I)中的定義，以便分別得到a)式(I/b1)的化合物 (I/b1)其中，A，Y，R1，R2，R5和n定義如上，或b)式(I/b2)的化合物 (I/b2)其中，A，Y，R1，R2，R6，X和m定義如上，如果需要的話，將式(I/b1)和式(I/b2)化合物用一種或幾種選自重結晶，硅膠色譜法，萃取法，過濾和通過活性炭或樹脂的方法提純，如果適當?shù)脑挘约兊幕蚧旌衔锏男问椒蛛x為它們的可能的對映體或非對映體，或用藥物上可接受的堿進行鹽化。
其中R31為-CS-(CH2)n-R5基團的式(I)化合物也能從R31為-CO-(CH2)n-R5基團的相應的式(I)化合物得到，即將后者和硫化試劑，例如Lawesson′s試劑反應。
本發(fā)明還涉及制備式(I/c1)化合物的方法， (I/c1)其中R1，R2，R3和Y同式(I)中的定義，以及A3代表被羥基取代的(C2-C5)亞烷基鏈或(C2-C5)亞烷基鏈，該方法為進行式(I/c0)化合物的控制反應 (I/c0)其中R1，R2，R3和Y定義如上，以及A2代表被氧代基取代的(C2-C5)亞烷基鏈，如果需要的話，可將式(I/c1)化合物用一種或幾種選自重結晶，硅膠色譜法，萃取法，過濾和通過活性炭或樹脂的方法提純，如果適當?shù)脑?，以純的或混合物的形式分離為它們的可能的對映體或非對映體，或用藥物上可接受的堿進行鹽化。
本發(fā)明還涉及式(I/d)化合物，即式(I)化合物的特殊情況的制備方法， (I/d)其中Y，R1，R2，和R3同式(I)中的定義，以及A5代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)亞烷基鏈，該方法為將式(VI)化合物進行環(huán)化反應 (VI)其中Y，R1，R2，和R3定義同上，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)烯基，如果需要的話，可將式(I/d)化合物用一種或幾種選自重結晶，硅膠色譜法，萃取法，過濾和通過活性炭或樹脂的方法提純，如果適當?shù)脑?，以純的或混合物的形式分離為它們的可能的對映體或非對映體，或用藥物上可接受的堿進行鹽化。
本發(fā)明還涉及式(VI)化合物， (VI)其中R1，R2，和R3和Y同式(I)中的定義，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)鏈烯基，該化合物是用作合成中間體。
對于上述的式(II)化合物，本領域的技術人員可通過使式(II/a)化合物 (II/a)其中R1，R2，和R3和Y同式(I)中的定義，和式(II/b)化合物反應得到
Z2-A1-Z3(II/b)其中A1同于式(I)中的定義，Z2代表可有可無的保護反應功能基，Z3是離去基，例如鹵素或甲苯磺?；?，例如Z2是羥基或羧基官能基，雙鍵或三鍵。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物， (II)其中R1，R2，和R3和A1同于式(I)中的定義，Z1是反應官能基，該化合物是用作合成中間體。
上述方法所用原料或是可買到的，或是本領域公知的，或是本領域的技術人員按照文獻上公知的方法很容易得到的。對于通式(II)化合物，可參考專利EP447,285及專利申請EP530,087。
式(I)化合物具有臨床上極有利的藥理學性質。
本發(fā)明的化合物和含有它們的藥物組合物可用于治療褪黑激素體系的疾病。
本發(fā)明化合物的藥理學研究事實上已經(jīng)表明，它們是無毒的，它們對于褪黑激素受體有極高的選擇親和性，并且對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有足夠的活性，特別是對于睡眠障礙的治療性質，抗焦慮，抑制神經(jīng)和止痛性質和微循環(huán)方面的性質已被注意，這使本發(fā)明的產(chǎn)品有可能用于治療緊張，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性壓抑，心血管疾病，失眠，航行時差引起的疲勞，精神分裂癥，恐慌，憂郁，飲食障礙，肥胖，失眠，患精神病的障礙，癲癇，帕金森病，早老性癡呆，與正常的或病理學的年齡有關的各種疾病，偏頭疼，記憶損傷，早老性癡呆(Aizheimer′s病)以及大腦循環(huán)疾病。在其他活躍領域中，看來本發(fā)明的產(chǎn)品有排卵—抑制和免疫調(diào)節(jié)性能，并且它們能用于治療癌癥。
本化合物優(yōu)選用于治療季節(jié)性壓抑，睡眠障礙，心血管疾病，失眠，由于航行時差引起的疲勞，飲食障礙和肥胖。
例如，本化合物將用于治療季節(jié)性壓抑，睡眠障礙。
本發(fā)明的另一個主題是含有式(I)產(chǎn)品，或如果適當?shù)脑?，含有一個它們和藥物上可接受的堿的加成鹽以及藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
更要特別提到的是，本發(fā)明的藥物組合物適于口服，非腸道，鼻腔，經(jīng)—或透過皮膚，直腸，經(jīng)舌，眼，或經(jīng)呼吸給藥，特別是以特定的劑型如糖衣片劑，舌下片劑，分包散劑，藥包，明膠囊，舌淀劑(glossettes)，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏劑，皮膚膠片，飲用的或注射用的藥瓶給藥。
劑量依患者的年齡和體重，給藥方式及醫(yī)囑或可能有關的處置方法而變化，變化范圍是每24小時0.1mg—1g之間，分1次或2次給藥，特別是1—100mg，例如1—10mg。
下述實施例用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。制備例1N-{2-〔-7(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺步驟AN-{2-〔7-(乙氧羰基甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺 試劑N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺7mmol(1.60g)無水丙酮 30cm3碳酸鉀 14mmol(1.93g)溴代乙酸乙酯 10mmol(1.67g)方法將N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶于無水丙酮中，加入碳酸鉀，將混合物于回流下攪拌半小時，用滴液漏斗滴加溴代乙酸乙酯，將混合物于回流下攪拌3小時，冷卻混合物，濾出沉淀，蒸發(fā)濾液至干，將殘留物重結晶。指標產(chǎn)率 80％重結晶溶劑甲苯/己烷(1/2)熔點 95-97℃分子量315.355g.mol-1C12H21NO4微量分析％C％H ％N計算值 68.556.71 4.49測定值68.266.57 4.71紅外光譜3300 cm-1νN-H2960-2860 cm-1νC-H烷基1735 cm-1νC＝O酯1620 cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz1.25ppm 三重峰 3H Hf，Jf-e＝7.10Hz1.85ppm 單峰 3H Hc3.15ppm 三重峰 2H Ha，Ja-b＝6.80Hz3.35ppm 多重峰 2H Hb4.20ppm 重峰 2H He5.00ppm 單峰 2H Hd7.20-7.35 ppm 未解析峰 3H H2，H3，H67.55ppm 二重峰 1H H8，J8-6＝2.15Hz7.75ppm 雙二重峰 1H H4，J4-3＝7.40Hz，J4-2＝2.60Hz7.85ppm 二重峰 1H H5，J5-6＝9.00Hz8.05ppm 三重峰 1H N-H酰胺步驟BN-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺 試劑N-{2-〔-7-(乙氧羰基甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺5mmol(1.57g)10％氫氧化鈉水溶液 10mmol(40cm3)方法將N-{2-〔-7-(乙氧羰基甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺和10％氫氧化鈉水溶液加入到燒瓶中，于室溫下攪拌直到溶解完全，在冰浴中冷卻反應混合物，并用濃鹽酸溶液酸化，濾出沉淀，用水洗滌，干燥并重結晶。指標產(chǎn)率 70％重結晶溶劑乙醇/水(2/1)熔點 181-184℃分子量296.311g.mol-1C16H17NO4＋0.5H2O微量分析％C ％H ％N計算值 64.856.12 4.72測定值64.845.77 4.87紅外光譜3320 cm-1νN-H酰胺2920-2860 cm-1νC-H烷基2500 cm-1νCO2H1700 cm-1νC＝O羧酸1610 cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz1.80 ppm 單峰3H Hc3.10 ppm 三重峰 2H Ha，Ja-b＝7.15Hz3.35 ppm 四重峰 2H Hh4.90 ppm 單峰2H Hd7.30 ppm 未能析峰3H H2，H3，H67.55 ppm 單峰1H H87.80 ppm 二重峰 1H H4，J4-3＝7.15Hz7.90 ppm 二重峰 1H H5，J5-6＝8.60Hz8.10 ppm 單峰 1H N-H13.00 ppm 單峰 1H O-H，酸 D2O消失制備例2N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺 試劑N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺5mmol(1.15g)氫化鈉 18.75mmol(0.45g)炔丙醇的甲苯磺酸酯 20mmol二甲基甲酰胺 30cm3方法將N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺和二甲基甲酰胺加入到園底三口燒瓶中，分份加入氫化納，反應混合物于室溫及氮氣氛下攪拌2小時，用滴液漏斗滴加炔丙醇的甲苯磺酸酯，于氮氣氛下攪拌反應混合物半小時，攪拌下將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用氯化鈣干燥，過濾并蒸發(fā)至干，將殘留物重結晶指標產(chǎn)率 59％重結晶溶劑乙烷/甲苯(2/1)熔點 87-89℃分子量267.313g.mol-1C17H17NO2微量分析％C％H％N計算值76.376.415.24測定值 76.126.305.33紅外光譜3270cm-1νN-H3200cm-1νC≡C-H2100cm-1νC＝C1620cm-1νC＝OamideNMR(d6-DMSO)300MHz1.85 ppm 單峰 3H Hc3.15 ppm 三重峰 2H Ha，Ja-b＝6.70Hz3.30 ppm 多重峰 2H Hb3.60 ppm 單峰 1H He5.00 ppm 單峰 2H Hd7.20-7.35 ppm 未能析峰 3H H2，H3，H67.65 ppm 單峰 1H H87.75 ppm 二重峰 1H H4，J4-3＝7.40Hz7.85 ppm 二重峰 1H H5，J5-6＝9.00Hz8.05 ppm 單峰 1H NH amide按類似方法，制備下列制備例化合物。制備例3N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}丙酰胺制備例4N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}丁酰胺制備例5N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}異丁酰胺制備例6N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}三氟乙酰胺制備例7N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}甲酰胺制備例8N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}戊酰胺制備例9N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}碘代乙酰胺制備例10N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)丙烷甲酰胺制備例11N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)丁烷甲酰胺制備例12N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)戊烷甲酰胺制備例13N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)己烷甲酰胺制備例14N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}丙烯-1-甲酰胺制備例15N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-甲基脲制備例16N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-乙基脲制備例17N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-正丙基脲制備例18N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-環(huán)丙基脲制備例19N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-正丙基硫脲制備例20N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}N′-環(huán)丙基硫脲制備例21N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}丙酰胺制備例22N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}丁酰胺制備例23N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}異丁酰胺制備例24N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}三氟乙酰胺制備例25N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}甲酰胺制備例26N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}戊酰胺制備例27N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}碘代乙酰胺制備例29N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)丁烷甲酰胺制備例30N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)戊烷甲酰胺制備例31N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}環(huán)己烷甲酰胺制備例32N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}丙烯-1-甲酰胺制備例33N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-甲基脲制備例34N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-乙基脲制備例35N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-丙基脲制備例36N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-環(huán)丙基脲制備例37N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-甲基硫脲制備例38N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}-N′-環(huán)丙基硫脲制備例392-〔7H-8，9-二氫吡喃并〔3，2-e〕吲哚基〕乙基胺(該化合物記載于J.Med.Chem.，1992，35，p.3625-3632中)制備例40N-〔2-(8-烯丙基-7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺步驟A2-(7-羥基萘-1-基)乙胺氫溴酸鹽 試劑2-(7-甲氧萘-1-基)乙胺鹽酸鹽 58mmol(13.8g)47％HBr水溶液 390mmol(46cm3)方法將乙胺鹽酸鹽和47％HBr溶液加入到250cm3圓底燒瓶中，將混合物回流5小時，冷卻后過濾反應混合物。
指標分子量268.16g C12H14BrNO外觀 白色固色熔點 174-175℃Rf0.72 洗脫劑甲醇/78％/氨水(4/1)Yield80％重結晶溶劑乙酸乙酯/已烷(1/3)
紅外光譜3240-3460cm-1νOH3040-3100cm-1νC＝C扭轉2950-3060cm-1νCH2720-2480cm-1νNH3+NMR(d6-DMSO，δ)80MHz3.0-3.4 ppm未能析峰 4H H2，H37.0-7.9 ppm未能析峰 6H H，芳香質子8.1 ppm單峰 3H H49.8 ppm單峰 1H H1％C ％H％N計算值53.755.265.22測定值 53.845.305.32步驟BN-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 試劑2-(7-羥基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽3.8mmol(1.02g)碳酸鈉 8.5mmol(0.90g)乙酰氯 3.8mmol(0.30g)方法在50cm3燒瓶中將碳酸鈉溶于5cm3水中，攪拌下加入氫溴酸，將20cm3的乙酸乙酯加入到所得到的懸浮液中，再滴加乙酰氯，維持攪拌30分鐘(溶液透明)，用水萃取有機相，再用1N鹽酸水溶液及水萃取，直到水洗液為中性，用硫酸鎂干燥有機相，過濾并在減壓下干燥。指標分子量 229.27g C14H15BrNO2外觀白色固體熔點125-126℃Rf0.32 洗脫劑內(nèi)酮/甲苯/環(huán)己烷(4/4/2)Yield60％重結晶溶劑紅外光譜3340cm-1νOH2980cm-1νCH1460cm-1νCH31640cm-1νCO酰胺NMR(CDCl3，δ)80MHz2.0 ppm單峰3H H53.2 ppm三重峰 2H H2′ J2-3＝7.1Hz3.6 ppm四重峰 2H H3，J3-2＝7.1Hz，J3-4＝7.1Hz5.8 ppm單峰1H H47.0-7.9 ppm未能析峰6H H，芳香質子9.8 ppm單峰1H H1微量分析％C％H％N計算值73.346.596.11測定值72.996.576.29步驟CN-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 試劑N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 20mmol(5g)碳酸鈉 50mmol(6.63g)烯丙基溴 30mmol(6.63g)方法上步驟得到的化合物溶于100cm3無水丙酮中，加入碳酸鈉，將反應混合物回流攪拌30分鐘，滴加烯丙基溴，回流反應混合物并攪拌3小時，冷卻，過濾反應混合物，減壓下干燥濾液，所得油狀物用柱色譜法提純。指標分子量269.33g C17H19NO2外觀油狀物Rf0.19洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)已烷18-(2/3/5)產(chǎn)率87％紅外光譜3260 cm-1νNH酰胺2920-2840cm-1νCH1635 cm-1νCOamide1590 cm-1νC＝CNMR(CDCl3，δ)300MHz1.90 ppm單峰 3H Hg3.20 ppm三重峰 2H HeJe-d＝7,00Hz3.60 ppm四重峰 2H Hd4.70 ppm重峰 2H HcJc-b＝5.28Hz5.30 ppm二重峰 1H Ha順式Ja-b＝10.46Hz5.50 ppm二重峰 1H Ha反式Ja-b＝17.30Hz5.60 ppm重峰 1H Hf6.15 ppm單峰 1H Hb7.15 ppm多重峰 1H H6Jo＝8.90Jm＝2.307.25 ppm雙二重峰 2H H2，37.40 ppm多重峰 1H H87.65 ppm二重峰 1H H37.75 ppm多重峰 1H H5Jo＝8.30微量分析％C ％H％N計算值 75.807.115.20測定值 75.757.155.20步驟DN-〔2-(8-烯丙基-7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 試劑N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺7.4mmol(2g)N，N-二甲基苯胺 7.4mmol(10cm3)方法將N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶于N，N-二甲基苯胺中，將反應混合物回流(200℃)2小時，冷卻，加入20cm3乙醚，用10％氫氧化鈉水溶液及水萃取有機相，用6N鹽酸水溶液酸化水相并攪拌數(shù)分鐘，過濾所得沉淀。指標分子量269.33g.mol-1C17H19NO2外觀淡黃色固體Rf0.38 eluentacetone/toluene/cyclohexane(4/4/2)熔點 157-159℃產(chǎn)率84％重結晶溶劑環(huán)己烷紅外光譜3280 cm-1νNH酰胺2860-3000cm-1νCH1600 cm-1νCO酰胺NMR(d6-DMSO，δ)300MHz1.83 ppm單峰3H Hh3.20 ppm單峰2H He3.25 ppm單峰2H Hf3.90 ppm單峰2H Hd4.65 ppm二重峰 1H Hbtrans，Jb-c＝17.2Hz4.95 ppm重峰1H Hbcis， Jb-c＝8.8Hz6.05 ppm多重峰 1H Hc7.17 ppm單峰1H H67.18 ppm單峰1H H3，J3-2＝7.4Hz，J3-4＝4.33Hz7.21 ppm單峰1H H2，J2-3＝7.5Hz7.65 ppm單峰1H H4，J4-3＝7.4Hz7.67 ppm單峰1H H5，J5-6＝8.6Hz8.08 ppm單峰1H Hg9.60 ppm單峰1H Ha，D2O交換制備例41N-〔2-(8-烯丙基-7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例12，3-二氫-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃 試劑N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺(制備例1)10mmol(2.9g)多磷30g方法將N-{2-〔7-(羧甲氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺和多磷酸加入到100cm3磨口圓底燒瓶中，用機械攪拌將反應混合物于85℃攪拌2.5小時，再攪拌1小時，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取有機相，用10％碳酸鈉水溶液洗滌2次，再用水洗，用氯化鈣干燥，過濾，蒸發(fā)至干，產(chǎn)品用60埃硅膠柱提純，用丙酮/甲苯(1/1)洗脫。指標產(chǎn)率 32％重結晶溶劑己烷/甲苯(2/1)熔點 157-158℃分子量269.287g.mol-1C16H15NO3微量分析％C％H％N計算值71.355.615.20測定值 71.335.465.17紅外光譜3270 cm-1νN-H酰胺2920-2860 cm-1νC-H烷基1685cm-1νC＝O酮1610cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz1.75 ppm 單峰 3H Hc3.25 ppm 四重峰2H Hb3.60 ppm 三重峰2H Ha，Ja-b＝6.60Hz7.45 ppm 未能析峰 3H H5，H6，H97.75 ppm 單峰 1H N-H7.85 ppm 二重峰1H H7，J7-6＝7.40Hz8.30 ppm 二重峰1H H8，J8-9＝9.00Hz實施例22，3-二氫-3-羥基-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃 試劑2，3-二氫-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃(實施例1)5mmol(1.35g)甲醇30cm3硼氫化納10mmol(0.32g)方法將2，3-二氫-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃和甲醇加入到100cm3磨口圓底燒瓶中，分小份加入硼氫化納(5mmol)，攪拌反應混合物，2小時后再分小份加入硼氫化納(5mmol)，于室溫攪拌反應混合物過夜，將反應混合物蒸發(fā)至干，殘留物加入水中并用6N鹽酸酸化，過濾沉淀，用水洗滌直到水洗液為中性，干燥，用甲苯重結晶。指標產(chǎn)率51％熔點153-156℃分子量 271.303g mol-1C16H17NO3微量分析％C％H％N計算值70.826.315.16測定值 70.616.285.04紅外光譜3250cm-1νO-H and N-H1620cm-1νC＝O amideNMR(d6-DMSO)300MHz1.80 ppm 單峰3H Hc3.00-3.65 ppm 未能析峰4H Ha，Hb4.50 ppm 多重峰 2H H25.60 ppm 二重峰 1H OH，D2O消失 J＝7.005.70 ppm 多重峰 1H H37.20-7.35 ppm 未能析峰3H H5，H6，H97.75 ppm 二重峰 1H H7，J7-6＝7.85Hz7.90 ppm 二重峰 1H H8，J8-9＝8.80Hz8.05 ppm 單峰1H N-H酰胺實施例34-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃 試劑2，3-二氫-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃(實施例1)5mmol(1.38g)甲醇 30cm3硼氫化納 20mmol(0.76g)方法將2，3-二氫-3-氧代-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃和甲醇加入到100cm3園低燒瓶中，分小份攪拌下加入硼氫化納10mmol，2小時后再于攪拌下分小份加入硼氫化納(10mmol)，于室溫攪拌反應混合物，并用6N鹽酸溶液酸化，蒸發(fā)甲醇，殘留物溶于水中，過濾沉淀，用水洗滌直到水洗液為中性，干燥，用甲苯/己烷重結晶。產(chǎn)率85％熔點142-144℃分子量 253.287g.mol-1C16H15NO2微量分析％C ％H％N計算值75.805.965.53測定值 75.575.975.47紅外光譜3240 cm-1νN-H酰胺1625 cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz1.85 ppm單峰3H Hc3.40 ppm多重峰 4H Ha，Hb7.50 ppm多重峰 2H H3，H97.80-7.95 ppm未解析峰4H H5，H6， H7，H88.20 ppm多重峰 2H H2，NH實施例45-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃 試劑N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺(制備例2)10mmol(2.67g)三甘醇 40cm3方法將N-{2-〔7-(炔丙氧基)萘-1-基〕乙基}乙酰胺和三甘醇加入到二口園低燒瓶中，于氮氣氛下160—170℃加熱反應混合物并攪拌5小時，將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用氯化鈣干燥，過濾，蒸發(fā)至干。產(chǎn)品用60埃硅膠柱提純，用丙酮/甲苯(1/1)洗脫。指標產(chǎn)率 23％重結晶溶劑甲苯/己烷熔點 分解113℃分子量267.313g.mol-1C17H17NO2微量分析％C％H％N計算值76.376.415.24測定值 76.166.405.52紅外光譜3250 cm-1νN-H2960-2840 cm-1νC-H烷基1630 cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz1.80 ppm單峰3H Hc3.20 ppm 三重峰2H Ha，Ja-b＝6.80Hz3.40 ppm 二重峰2H Hb4.65 ppm 多重峰2H H2，J2-3＝4.30Hz5.90 ppm 二重峰1H H37.10 ppm 多重峰1H H4，J4-3＝8.80Hz7.30 ppm 未解析峰 3H H6，H7，H107.70 ppm 重峰 1H H8，J8-7＝7.50Hz7.80 ppm 二重峰1H H9，J9-10＝9.80Hz8.10 ppm 單峰 1H N-H酰胺實施例53，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃 試劑5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃(實施例4)2mmol(5.34g)甲醇 25cm3瑞尼鎳 數(shù)mg方法將5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃溶于甲醇中，加入瑞尼鎳，于氫氣氛，室溫及常壓下攪拌反應混合物6小時，過濾反應混合物，蒸發(fā)濾液至干，將殘留物重結晶。指標產(chǎn)率 55％重結晶溶劑甲苯熔點 117-118℃分子量273.361g.mol-1C17H23NO2微量分析％C ％H ％N計算值 74.68 8.48 5.12測定值 74.46 8.39 5.16紅外光譜3240 cm-1νN-H酰胺2980-2800 cm-1νC-H烷基1610 cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)80MHz1.30-2.15 ppm 未能析峰11H Ha，Hc，H3，H6，H72.35-2.80 ppm 未能析峰5H H4，H5，H83.20 ppm 多重峰 2H Hb4.00 ppm 多重峰 2H H26.50 ppm 二重峰 1H H10，J10-9＝9.20Hz6.75 ppm 重峰1H H9，J9-10＝9.20Hz7.90 ppm 單峰1H N-H amide實施例63，4-二氫-5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃 Example6試劑5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃(實施例4)2mmol(534mg)甲醇 80cm3鎂80mmol(1.35g)方法將5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃溶于甲醇中，用冰鹽浴冷卻反應混合物，分小份加入鎂，室溫攪拌反應混合物16小時，一點一點地加入30cm36N鹽酸溶液，同時攪拌，冷卻反應混合物，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干。指標產(chǎn)率 42％重結晶溶劑乙醚/石油醚熔點 137-139℃分子量291.849g.mol-1C17H19NO2＋1.25H2O微量分析％C％H ％N計算值69.956.99 4.79測定值 70.006.63 4.75紅外光譜3240 cm-1νN-H酰胺2980-2800 cm-1νC-H烷基1610 cm-1νC＝O酰胺NMR(d6-DMSO)300MHz1.50-2.10 ppm 未能析峰 5H H3，Hc3.10-3.85 ppm 未能析峰 6H Ha，Hb，H43.95 ppm 多重峰2H H27.15-7.30 ppm 未能析峰 3H H6，H7，H107.65 ppm 二重峰1H H8，J8-7＝7.45Hz7.80 ppm 二重峰1H H9，J9-10＝9.90Hz8.10 ppm 單峰 1H N-H實施例7-114按照實施例1-6的方法，但使用適當?shù)闹苽淅衔锏玫较率鰧嵤├衔?。實施?2，3-二氫-3-氧代-4-(2-丙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例82，3-二氫-3-氧代-4-(2-丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例92，3-二氫-3-氧代-4-(2-異丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例102，3-二氫-3-氧代-4-(2-三氟乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例112，3-二氫-3-氧代-4-(2-甲酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例122，3-二氫-3-氧代-4-(2-戊酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例132，3-二氫-3-氧代-4-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例142，3-二氫-3-氧代-4-〔2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例152，3-二氫-3-氧代-4-〔2-(環(huán)丁烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例162，3-二氫-3-氧代-4-〔2-(環(huán)戊烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例172，3-二氫-3-氧代-4-〔2-(環(huán)己烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例182，3-二氫-3-氧代-4-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例192，3-二氫-3-羥基-4-(2-丙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例202，3-二氫-3-羥基-4-(2-丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例212，3-二氫-3-羥基-4-(2-異丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例222，3-二氫-3-羥基-4-(2-三氟乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例232，3-二氫-3-羥基-4-(2-甲酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例242，3-二氫-3-羥基-4-(2-戊酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例252，3-二氫-3-羥基-4-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例262，3-二氫-3-羥基-4-〔2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例272，3-二氫-3-羥基-4-〔2-(環(huán)丁烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例282，3-二氫-3-羥基-4-〔2-(環(huán)戊烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例292，3-二氫-3-羥基-4-〔2-(環(huán)己烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例302，3-二氫-3-羥基-4-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例314-(2-丙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例324-(2-丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例334-(2-異丁酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例344-(2-三氟乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例354-(2-甲酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例364-(2-戊酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例374-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例384-〔2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例394-〔2-(環(huán)丁烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例404-〔2-(環(huán)戊烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例414-〔2-(環(huán)己烷甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例424-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-1-萘并〔2，1-b〕呋喃實施例435-(2-丙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例445-(2-丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例455-(2-異丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例465-(2-三氟乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例475-(2-甲酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例485-(2-戊酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例495-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例505-〔2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例515-〔2-(環(huán)丁烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例525-〔2-(環(huán)戊烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例535-〔2-(環(huán)己烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例545-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例553，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-丙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例563，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例573，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-異丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例583，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-三氟乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例593，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-甲酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例603，4，5，6，7，8-六氫-5-(2-戊酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例613，4，5，6，7，8-六氫-5-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例623，4，5，6，7，8-六氫-5-〔2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例633，4，5，6，7，8-六氫-5-〔2-(環(huán)丁烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例643，4，5，6，7，8-六氫-5-〔2-(環(huán)戊烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例653，4，5，6，7，8-六氫-5-〔2-(環(huán)己烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例663，4，5，6，7，8-六氫-5-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例673，4-二氫-5-(2-丙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例683，4-二氫-5-(2-丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例693，4-二氫-5-(2-異丁酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例703，4-二氫-5-(2-三氟乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例713，4-二氫-5-(2-甲酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例723，4-二氫-5-(2-戊酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例733，4-二氫-5-〔2-(碘代乙酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例743，4-二氫-5-〔2-(環(huán)丙烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例753，4-二氫-5-〔2-(環(huán)丁烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例763，4-二氫-5-〔2-(環(huán)戊烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例773，4-二氫-5-〔2-(環(huán)己烷甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例783，4-二氫-5-〔2-(丙烯-1-甲酰氨基)乙基〕-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃實施例79N-〔2-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例80N-〔2-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-乙基脲實施例81N-〔2-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-正丙基脲實施例82N-〔2-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實施例83N-〔2-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-正丙基硫脲實施例84N-〔2-(2，3-二氫-3-氧代-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基硫脲實施例85N-〔2-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例86N-〔2-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-乙基脲實施例87N-〔2-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基脲實施例88N-〔2-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實施例89N-〔2-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基硫脲實施例90N-〔2-(2，3-二氫-3-羥基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基硫脲實施例91N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例92N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-乙基脲實施例93N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基脲實施例94N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實施例95N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-丙基硫脲實施例96N-〔2-(1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基硫脲實施例97N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例98N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-乙基脲實施例99N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-正丙基脲實施例100N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實施例101N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基硫脲實施例102N-〔2-(2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基硫脲實施例103N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例104N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-乙基脲實施例105N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基脲實施例106N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實施例107N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基硫脲實施例108N-〔2-(3，4，5，6，7，8-六氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基硫脲實施例109N-〔2-(3，4-二氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-甲基脲實施例110N-〔2-(3，4-二氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-乙基脲實施例111N-〔2-(3，4-二氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基脲實施例112N-〔2-(3，4-二氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實施例113N-〔2-(3，4-二氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-丙基硫脲實施例114N-〔2-(3，4-二氫-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃-5-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基硫脲實施例115N-〔2-(7H-8，9-二氫吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕乙酰胺 用制備例39的化合和乙酰氯，得到標題化合物。實施例116-118按照實施例115，但用適當?shù)孽；龋玫较率鰧嵤├幕衔?。實施?16N-〔2-(7H-8，9-二氫吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕丙酰胺實施例117N-〔2-(7H-8，9-二氫吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺實施例118N-〔2-(7H-8，9-二氫吡喃并〔3，2-e〕吲哚基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺實施例1192，3-二氫-2-甲基-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃 試劑N-〔2-(8-烯丙基-7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺(制備例40)3.7mmol(1g)三氟乙酸(99％，d＝1.48)32mmol(2.33cm3)方法于50cm3燒瓶中將制備例40化合物溶于三氟乙酸中，將混合物回流8小時，冷卻，蒸發(fā)至干，殘留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取(3×10cm3)，用10％氫氧化鈉水溶液洗滌有機相(2×2cm3)，再用水洗，用硫酸鎂干燥有機相至干，產(chǎn)品用硅膠柱提純，用丙酮/甲苯/環(huán)己烷洗脫。指標分子量269.34g for C17H19NO2外觀白色固體熔點136℃Rf0.32洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(4/4/2)產(chǎn)率73％重結晶溶劑solvent甲苯/環(huán)己烷(1/3)紅外光譜3240and3050 cm-1νNH酰胺2960-2840cm-1νCH烷基1630 cm-1νCO酰胺1000-1580cm-1νC＝C芳香的NMR(CDCl3，δ)300MHz1.54 ppm 二重峰3H Ha，Ja-b＝6.30Hz1.96 ppm 單峰 3H Hg3.29 ppm 多重峰2H Hd3.40 ppm 雙二重峰 1H Hc順式J＝7.6Hz；Jc′-b＝7.7Hz；Jc′-c＝15.2Hz3.56 ppm 多重峰2H He3.94 ppm 雙二重峰 1H Hc反式J＝9.2Hz；Jc′-c＝15.2Hz5.05-5.07 ppm 未能析峰 1H Hb5.53 ppm 單峰1H Hf7.08-7.23 ppm 未能析峰3H H，芳香質子H5，H6，H97.67-7.70 ppm 未能析峰2H H，芳香質子H8，H7實施例120N-〔2-(2，3-二氫-2-甲基-1-萘并〔2，1-b〕呋喃-4-基)乙基〕-N′-甲基脲按照實施例119，但開始時使用制備例41化合物，得到標題化合物。熔點165—169℃。實施例121—130實施例121N-〔2-(7H-8，9-二氫噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕乙酰胺 實施例122N-〔2-(7H-8，9-二氫噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕丙酰胺實施例123N-〔2-(7H-8，9-二氫噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺實施例124N-〔2-(7H-8，9-二氫噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺實施例125N-〔2-(7H-8，9-二氫噻吩并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕三氟乙酰胺實施例126N-〔2-(7H-8，9-二氫呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕乙酰胺 實施例127N-〔2-(7H-8，9-二氫呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕丙酰胺實施例128N-〔2-(7H-8，9-二氫呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)環(huán)丙烷甲酰胺實施例129N-〔2-(7H-8，9-二氫呋喃并〔3，2-f〕苯并比喃-1-基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺實施例130N-〔2-(7H-8，9-二氫呋喃并〔3，2-f〕苯并吡喃-1-基)乙基〕三氟乙酰胺實施例A急性毒性研究給一組8只小鼠(26土2g)口服藥物后評價急性毒性，處置后的第一天間隔一定時間及2周內(nèi)每天觀察動物，評價動物50％死亡的LD50值。
對于所研究的化合物，試驗產(chǎn)品的LD50值大于1000mg/kg，說明本發(fā)明化合物具有低的毒性。實施例B對褪黑激素受體結合的研究B1)綿羊結節(jié)部細胞的研究本發(fā)明化合物對褪黑激素結合的研究按照常規(guī)技術用綿羊結節(jié)部細胞進行，在哺乳動物中腺垂體的結節(jié)部事實上以高密度的褪黑激素為特征(Journal of Neuroendocrinology，1，pp 1-4，1989)。原始記錄1)在飽和劑量試驗中，制備綿羊結節(jié)部膜并用作靶組織，以便確定對于2-(125l)碘代褪黑激素的結合能力和親和性。2)用各種試驗化合物，在與2-碘代—褪黑激素的競爭結合試驗中使用綿羊結節(jié)部膜作為靶組織。
每一試驗完成3次，對每一化合物的不同濃度范圍進行試驗。
經(jīng)統(tǒng)計處理，其結果能確定試驗化合物的結合親和性。結果本發(fā)明化合物對于褪黑激素受體有很高的親和性，特別是實施例119的化合物對于褪黑激素受體有極高的親和性，IC50＝6.9×10-15M。B2)小雞大腦細胞的研究(GALLUS DOMESTICUS)所用動物為2天的小雞(GALLUS DOMESTICUS)，得到后1300—1700小時將它們殺掉，迅速取出大腦，于-200℃冷凍并于-80℃儲存，膜按照Yuan和Pang(Journal of Endocrinology，128，pp 475—482，1991)的方法制備，將2—(125I)碘代褪黑激素在膜存在下，在PH7.4的緩沖溶液中于25℃保溫60分鐘，然后過濾膜懸浮液(Whatman GF/C)，保留在濾紙上的放射性用BeckmanLS6000液體閃爍計數(shù)器測定。
所用產(chǎn)品是2—(125I)碘代褪黑激素褪黑激素本發(fā)明化合物在初篩中，用2個濃度(10-7，10-5M)的化合物進行試驗，每一結果是三個獨立測定的平均值，初篩結果后保留的活性化合物進行其有效性的定量測定(IC50)，以10個不同的濃度進行試驗。
因之，相當于親和能力的所發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明優(yōu)先化合物的IC50值表明，試驗化合物的結合能力是十分強的。實施例C四板試驗本發(fā)明產(chǎn)品對一組10只小鼠經(jīng)食道給藥，一組給金合歡膠糖漿，給藥30分鐘后，將動物放于有四塊金屬板地板的小室中，當動物受到輕度的電擊時(0.35mA)，動物從一個板跳到另一個板，記錄一分鐘內(nèi)動物從一個板跳到另一個板的次數(shù)，給藥后，本發(fā)明化合物大大增加了一個板跳到另一個板的次數(shù)，說明了本發(fā)明化合物的抗焦慮活性。實施例D本發(fā)明化合物對于大鼠運動器官活性的24小時節(jié)律的影響通過晝夜變化，在控制大部分生理學，生物化學，行為學24小時節(jié)律中褪黑激素的發(fā)展，使有可能建立尋找褪黑激素配體的藥理學模型。
很多參數(shù)表明了本化合物的效果，特別是在運動器官活性的24小時節(jié)律方面，它是內(nèi)源24小時時鐘活性的可靠標志。
在此研究中，評價了本化合物在特殊試驗模型，即將大鼠放于臨時隔離處(永久黑暗)時的效果。原始記錄年齡一個月的雄性Long Evans大鼠從到達實驗室后進行每24小時12小時光循環(huán)(LD1212)。
2—3周后，將它們放于裝有輪子的籠子里，并連接到記錄器上，以便檢知運動器官活性及監(jiān)視晝夜的(LD)或24小時的(DD)節(jié)律。
一當所記錄的節(jié)律表明受到了光循環(huán)LD1212的穩(wěn)定控制，即將大鼠放于永久黑暗中(DD)。2—3周后，當自由模式(反應內(nèi)源時鐘的節(jié)律)明顯地建立時，每天對大鼠給試驗化合物。通過可見的節(jié)律活性進行觀察通過光節(jié)律控制節(jié)律活性，在永久黑暗中結節(jié)律控制消失，通過每天給藥控制；暫時的或長期的效果。計算機程序使下述事項成為可能測定活性的期限和強度；在自由模式和處置期間動物的節(jié)律周期，通過光譜分析，任意地說明24小時的和非24小時的(例如，ultradien)成分。結果清楚地表明本發(fā)明化合物有可能通過褪黑激素體系對24小時節(jié)律產(chǎn)生強的效果。實施例E抗心律失?；钚栽加涗?Ref.Lawson J.W.et al，J.Pharmacol.Expert.Therap.，160，22—31，1968)在用氯仿麻醉之前30分鐘，對三只一組的小鼠進行試驗化合物的腹膜內(nèi)給藥，然后對動物觀察15分鐘，兩只小鼠無心律失常記錄，和心律超過200次/分(控制400—480次/分)，這至少說明效果顯著。實施例F血小板凝聚抑制活性原始記錄(Ref.Bertele V.et al.，Science，220，517—519，1983；ibid，Eur.J.Pharmacol.，85，331—333，1982)本發(fā)明化合物(100μg/ml)在富血小板的兔血漿中，被試驗其抑制由花生四烯酸鈉(50μg/ml)誘發(fā)的不可逆血小板凝聚的能力。
最大聚集50％以上的抑制說明本發(fā)明化合物有極高的活性。
在體外試驗中，這表明本發(fā)明化合物對治療心血管疾病，特別是形成血栓是極好的侯選藥。實施例G出血時間延長原始記錄(Ref.Djana E.et al.，Thrombosis Research，15，191—197，1979；Butler K.D.et al.，Thromb.Haemostasis，47，46—49，1982)在對每只小鼠尾端(0.5mm)進行標準的切開之前1小時，對5只一組的小鼠進行試驗化合物口服給藥(100mmg/kg)。
立即將小鼠懸掛，并將其尾2cm長浸于含37℃等滲食鹽溶液試管中。
然后測定出血停止15秒所需的時間。
相對于對照組動物，出血時間延長超過50％對本發(fā)明化合物認為是成功的。
在體外試驗中，這證明了本發(fā)明化合物治療心血管疾病的優(yōu)點，因為本發(fā)明化合物延長了出血時間。實施例H低壓缺氧試驗原始記錄(Ref.Gotti.B.and Depoortere H.，Circ.Cerebrale，Congresde Circulation Cerebrale〔Cerebral Circulation Congress〕，Toulouse，105—107，1979)將小鼠放于20cmHg低壓小室之前30分鐘，對3只一組的小鼠進行試驗化合物的腹膜內(nèi)給藥(100mg/kg)。
對于用賦形劑處理的一組動物，存活時間延長超過100％及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺少抑制效果說明本發(fā)明化合物的大腦保護活性。實施例I藥物組合物——片劑1000片，含5mg的5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃5g小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥甲基纖維素 2g
權利要求
1.式(I)化合物，它們的對應體及非對應體以及和藥物上可接受的堿形成的它們的加成鹽 (I)其中R1是(C1—C4)亞烷基，它是未取代的或可被選自烷基，羥基，烷氧羰基和羧基取代；R2是氫原子或烷基；R3是式R31的任一基團 (R31)其中n代表0或1—3的整數(shù)，并且R5代表氫原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的鏈烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的環(huán)烷基，或未取代的或取代的二環(huán)烷基烷基；以及X′代表氧或硫原子；或式R32的基團 (R32)其中X是氧原子或硫原子，m代表0或1—3的整數(shù)，以及R6是選自和R5同樣含義的基團；A是式-O-A1-的鏈，其中的A1選自(C2—C5)亞烷基，(C2—C5)亞烯基鏈，(C2—C5)亞炔基鏈，A1是未取代的或可被一個或多個選自烷基，烷氧基，羥基和氧代基團取代，Y和它連接的苯環(huán)一起形成選自萘，部分氫化萘，苯并呋喃，部分氫化苯并呋喃，苯并噻吩，部分氫化苯并噻吩及吲朵的Y1基團；應該理解為涉及術語“烷基”，“鏈烯基”和“炔基”的“取代的”一詞是指被一個或多個選自鹵素，烷基和烷氧基取代的上述基團，涉及術語“環(huán)烷基”或“二環(huán)烷基烷基”的“取代的”一詞是指被一個或多個選自烷基，烷氧基，羥基和氧代基取代的上述基團，術語“烷基”和“烷氧基”是指含1—6個碳原子的基團，術語“鏈烯基”和“炔基”是指不飽和的含2—6個碳原子的基團，術語“環(huán)烷基”是指飽和的或不飽和的含3—8個碳原子的基團。
2.按照權利要求1的化合物，它是2，3-二氫-3-羥基-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃。
3.按照權利要求1的化合物，它是2，3-二氫-2-甲基-4-(2-乙酰氨基乙基)-1-萘并〔2，1-b〕呋喃。
4.按照權利要求1的化合物，它是3，4-二氫-5-(2-乙酰氨基乙基)-2H-1-萘并〔2，1-b〕吡喃。
5.制備如權利要求1的式(I)化合物的方法，該方法為將式(II)化合物 (II)其中，R1，R2，R3，A1和Y同權利要求1中的定義，以及Z1代表反應官能團，進行環(huán)化以便得到相應的式(I)化合物， (I)其中，R1，R2，R3，和Y同上述定義，以及A同權利要求1中的定義，以及如果需要的話將式(I)化合物用一種或幾種選自重結晶，硅膠色譜法，萃取法，過濾和通過活性炭或樹脂的方法提純，如果適當?shù)脑挘约兊幕蚧旌衔锏男问椒蛛x為它們的可能的對映體或非對映體，或用藥物上可接受的堿進行鹽化。
6.式(II)化合物 (II)其中，R1，R2，R3和A1同權利要求1中的定義，以及Z1代表反應官能團，它在權利要求5的合成中用作中間體。
7.式(I/d)化合物，即式(I)化合物的特殊情況的制備方法， (I/d)其中Y，R1，R2，和R3同權利要求1中的定義，以及A5代表未被取代的或被(C1—C6)烷基取代的(C2—C5)亞烷基鏈，該方法為將式(VI)化合物進行環(huán)化反應 (VI)其中Y，R1，R2，和R3定義同上，以及A6代表未被取代的或被(C1—C6)烷基取代的(C2—C5)烯基，如果需要的話，可將式(I/d)化合物用一種或幾種選自重結晶，硅膠色譜法，萃取法，過濾和通過活性炭或樹脂的方法提純，如果適當?shù)脑?，以純的或混合物的形式分離為它們的可能的對映體或非對映體，或用藥物上可接受的堿進行鹽化。
8.式(VI)化合物 (VI)其中，R1，R2，R3和Y定義同權利要求1，以及A6代表未被取代的或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C5)烯基，它用作權利要求7合成中的中間體。
9.含有權利要求1的式(I)產(chǎn)品，或如果適當?shù)脑?，含有一個它們和藥物上可接受的堿的加成鹽以及一個或多個藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
10.按照權利要求9的組合物，它用于治療褪黑激素體系的疾病。
全文摘要
式(I)化合物，其作為藥物用于治療褪黑激素體系的疾病，其中A，Y，R
文檔編號A61P3/04GK1130184SQ95115980
公開日1996年9月4日 申請日期1995年10月20日 優(yōu)先權日1994年10月21日
發(fā)明者D·雷斯歐爾, P·德雷科斯, V·雷科爾科, H·愛特曼索, P·德拉格蘭格, P·雷納德 申請人:阿迪爾公司