專利名稱：又一種制備n的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供生產式IN4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法，式I如下 式中R是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
式I化合物是已知的化合物，它具有抗腫瘤活性，可由5′-脫氧-5-氟胞苷制得，如歐洲專利申請NO.0316704A所述。
該方法相當費時，難以工業(yè)規(guī)模地操作，它依次包括下述步驟在該化合物的糖部分的羥基中引入保護性酰基，在該化合物的氨基中引入?；?，然后從糖部分消除?；?。
將這些?；昭苌锏奶遣糠置擋；姆椒ㄒ延忻枋鯷J.H.van Bloom等人，Nncleic Acids Research，第4卷(4)，第1047-63頁(1977)]。人們通常知道當?；昭苌锱c堿反應時，可消除糖部分上的?；Ｈ欢?，從氨基上除去酰基的情況也會發(fā)生，從而需要復雜的分離和純化操作，以得到僅含有接在氨基上的?；腘4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物是通過用有機或無機堿在水性溶劑或惰性有機溶劑中處理式II化合物得到的。式II如下 式中R定義同上。
在進行上述反應時，反應溫度并不重要，可在在-30℃到20℃的范圍內，溫度優(yōu)選在大約-10℃至大約+10℃的范圍內。在0℃得到最好的結果。惰性溶劑可以是任何與水相溶的水性或惰性有機溶劑。優(yōu)選的溶劑是水；選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇的醇；醚如四氫呋喃；二氧六環(huán)；丙酮；酰胺如二甲基甲酰胺；碳鹵化物如二氯甲烷；氯仿等；芳香烴如甲苯、二甲苯等；及其混合物或組合。
當使用溶劑混合物時，可通過加入相轉移催化劑來進行反應。
可以使用有機或無機堿來將工II化合物轉變?yōu)槭絀II化合物。有機堿的例子包括堿金屬醇鹽、三乙醇、1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0十一碳-7-烯(被稱為DBU)、N-甲基嗎啉或吡啶。優(yōu)選的有機堿是堿金屬醇鹽如甲醇鈉。無機堿的例子包括氫氧化銨和氫氧化鈉。優(yōu)選的無機堿是氫氧化鈉。將式II轉變?yōu)槭絀所用的堿的量并不重要。將式II化合物的糖部分上的羰基選擇性地水解所用的堿的量為式II化合物量的大約2-6摩爾當量。堿的優(yōu)選用量是4摩爾當量。
R可以是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。當R是烷基時，R可以是任何具有1-22個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的烷基是含有1-6個碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基等。
當R是環(huán)烷基時，它包括任何含有3-12個碳原子的環(huán)烷基錄環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。
當R是鏈烯基時，它可以是任何含有2-22個碳原子的取代和未取代的鏈烯基。當R是鏈烯基時，優(yōu)選含有1-6個碳原子的低級鏈烯基。優(yōu)選的低級鏈烯基是烯丙基、1-丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基。當R是取代的鏈烯基時，優(yōu)選的取代基是低級烷基或芳基。
當R是芳基時，其是可以是取代或未取代的?！胺蓟币辉~是指單核芳烴其團的苯基，和多核芳基基團如萘基、蒽基、菲基等。單核和多核芳基可以是在一個或多個位置上取代的。當R是未取代的單核芳基時，例如可以是苯基，當R是取代的單核芳基時，優(yōu)選的取代基是含有1-6個碳原子的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、硝基、氰基、乙?；?、氨基甲?；偷图壨檠豸驶?。
所述芳基可以含有雜原子，其中雜原子選自氮、氧或硫。這些雜芳基可以是未取代的或者是被上述取代基取代的。
當R是單核雜芳基時，R可以是噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基等。
優(yōu)選的多核芳基包括萘基、聯(lián)苯基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、甲基吡啶基、吡嗪基等。
當R是芳烷基時，芳烷基代表芳基低級烷基，其中芳基定義如上，并且低級烷基含有1-6個碳原子。所述芳基可以是未取代的或者是被就上文關于芳基所述的取代基取代的。優(yōu)選的未取代的芳烷基包括芐基和1-苯基乙基。取代的芳烷基包括甲基芐基、氟代芐基、氯代芐基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、硝基芐基、苯乙基、吡啶甲基、3-吲哚基甲基等。
反應完成后，結合使用常規(guī)的分離和純化方法得到分離的純態(tài)式I化合物。
本發(fā)明提供選擇性地僅僅將羰其COOR基團從其羥基糖部分消除的方法。由于水解步驟是選擇性的，因而可以通過簡單的方法用幾個化學步驟從式II化合物制取N4-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物，收率極高，可達80％。采用該方法從5-氟胞嘧啶制備可獲得62％的N4-?；?5′-脫氧-氟胞苷總收率。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，通過在惰性有機溶劑中在有機堿的存在下用化合物R-O-CO-X(式中R定義如上，X是活性基團)處理式III5′-脫氧-5-氟胞苷 可制得式II化合物。X可以是任何活性基團如鹵化物、酐、混酐、硫酸化烷基例如甲磺酰基、或硫酸化芳基例如甲苯磺?；?。當X是鹵素時，可使用任何鹵素如溴、氟或氯。優(yōu)選的鹵化物是氯。
上述反應的反應溫度并不重要。溫度范圍可以是大約-30℃到大約+20℃，優(yōu)選大約-10℃到大約+10℃。在大約0℃可獲得最佳結果。
所述溶劑可以是任何惰性極性或非極性有機溶劑，例如二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、氯仿、吡啶、盧剔啶或二甲基亞砜或囟代烴如二氯甲烷。優(yōu)選的有機溶劑是二氯甲烷?？梢允褂萌魏斡袡C堿例如三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、盧剔啶、N-甲基嗎啉等。優(yōu)選的有機堿是吡啶。
用作上述反應原料的5′-脫氧-5-氟胞苷是一種已知的化合物[J.Med.Chem.，22 1330(1979)]并且可用已知的方法制備，例如從5-氟胞嘧啶到5-氟胞苷[Chem.Pharm.Bull.，第26卷，第10期，2990(1978)][USP4966891](參見日本專利公告第34479/1983號)，或者按照文獻[Chem.Pharm.Bull.，33，2575(1985)]所述的方法從5′-脫氧-5-氟尿苷制備。
式II化合物是新化合物并且也是本發(fā)明的一部分。
典型的式II化合物是
5′-脫氧-2′，3′-二-O-正戊氧羰基-5-氟-N4-正戊氧羰基胞苷，和5′-脫氧-2′，3′-二-O-正丁氧羰基-5-氟-N4-正丁氧羰基胞苷。
下述實施例可進一步說明本發(fā)明。
實施例1向已惰性化的、冷卻至-10℃的500ml圓底帶有夾套的燒瓶中加入125ml二氯甲烷、50ml氯代甲酸戊酯(0.33mol)和30ml吡啶(0.38mol)，同時將反應溫度保持在不超過-10℃。
用一個加粉漏斗加入24.5g 5′-脫氧-5-氟胞苷，45分鐘加完，同時將溫度保護在-5℃以下?？梢姷焦腆w開始時溶解很快，添加越往后則溶解變得不明顯。用冷卻系統(tǒng)控制輕微的放熱。將反應混合物于0℃攪拌過夜。
過濾懸浮的固體，將濕濾餅用二氯甲烷洗滌3次，每次5ml。該水溶液濾餅被認定為C5H5N·HCl。將濾液在旋轉蒸發(fā)器中于40℃和20mmHg汽提至干。將殘余物溶于75ml乙酸乙酯中，濾除不溶物。將濾餅用乙酸乙酯(3×25ml)洗滌，將洗滌液與濾液合并。將溶液汽提至干，得到50.55g 5′-脫氧2′，3′二-O-正戊氧羰基-5-氟-N4-正戊氧基羰基胞苷，由24.5g原料可得到92％的收率。
實施例2將實施例1的殘余物(即50.55g 5′-脫氧-2′，3′二-O-正戊氧羰基-5-氟-N4-正戊氧基羰基胞苷)溶于50ml甲醇中，冷至-10℃。在保持低于-10℃溫度的同時，將16g氫氧化鈉溶于22ml雙蒸水中的溶液用30分鐘時間加到殘余溶劑中。將溶液攪拌15分鐘，檢查反應是否完全。反應完合后，加入32ml濃鹽酸(37％)從而將反應混合物的pH值降至4.5-5.5之間。
將250ml二氯甲烷與50ml水一起加到漿液中，將混合物攪拌15分鐘。分出下層有機相，用50ml水洗滌，合并水層，用70ml二氯甲烷返洗。合并產物液流，汽提至干，得到5′-脫氧-5-氟-N4-正戊氧基羰基胞苷。所得粗品重40.45g，由50.55g原料獲得的收率為113％。
實施例3為了將40.45g得自實施例2的5′-脫氧-氟-N4-正戊氧羰基胞苷純化，將實施例2的殘余物在劇烈攪拌下溶于125乙酸乙酯中。幾乎立即出現(xiàn)產物沉淀。當全部粗品均被溶解后，將漿液冷卻至0℃，陳化1小時。將晶體回收，用2×20ml己烷/乙酸乙酯(50/50冰冷混合物)洗滌，在5MMHg真空下將超白產物于40℃干燥過夜，產量為28.7g，相當于80％的總收率(基于24.5g 5′-去氧-5-氟胞苷計得)。
實施例4將一個帶有夾套的500ml圓底燒瓶充以惰性氣體，冷卻至20℃，加入120ml吡啶(148mol)和5′-脫氧-5-氟胞苷(36.1g)。在將溫度保持在20℃下以下的同時，用加料漏斗加入氯甲酸正丁酯(66.4g)，1小時加完。將反應混合物在20℃攪拌2小時。
將反應混合物在40℃和20mmHg的旋轉蒸發(fā)器汽提至干。將殘余物溶于225ml乙酸乙酯中并用120ml水洗滌。分出有機相并用165ml 10％HCl水溶液洗滌，接著用11ml飽和碳酸氫鈉洗滌。
收集乙酸乙酯層，汽提至干，得到5′-脫氧-2′，3′-二-O-正丁氧基羰基-5-氟-N4-正丁氧羰基胞苷。所得粗品量63.0g，對應的收率為85％。
實施例5將實施例4的殘余物(即，63.0g 5′-脫氧-2′，3′-二-O-正丁氧羰基-5-氟-N-正丁氧羰基胞苷)溶于125ml甲醇中并冷至0℃。在將溫度保護持0℃的同時，加入50％NaOH水溶液，30分鐘加完。
將溶液攪拌2小時，檢查反應是否完全。反應完全后，加入12ml濃鹽酸(37％)從而將反應混合物的pH值降至4.5。
將150ml二氯甲烷與150ml水一起加到漿液中，將混合物攪拌15分鐘。分出下層有機相，用150飽和碳酸氫鈉洗滌。分出有機層，濃縮至干。得到5′-脫氧-5-氟-N4-正丁氧羰基胞苷，所得粗品重30.5g；對應的收率為72％。
權利要求
1.制備式IN′-酰基-5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物的方法，包括用有機或無機堿在水性溶劑或惰性有機溶劑中處理式II化合物；式I和II如下 式中R是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
2.權利要求1的方法，其中所述處理是在大約-10℃到大約10℃的溫度下進行的。
3.權利要求1的方法，其中所述處理是在大約0℃進行的。
4.權利要求1的方法，其中所述溶劑是水。
5.權利要求1的方法，其中所述堿是氫氧化鈉并且所述溶劑是甲醇。
6.式II化合物 式中R是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基或芳基。
7.權利要求6的化合物，其中R是低級烷基。
8.化合物5′-脫氧-2′，3′-二-0-正戊氧羰基-5-氟-N4-正戊氧羰基胞苷。
9.化合物5′-脫氧-2′，3′-二-0-正丁氧羰基-5-氟-N4-正丁氧羰基胞苷。
全文摘要
從新的式II中間體可制得式I化合物N-?；?5′-脫氧-5-氟胞苷衍生物。后者是已知的抗腫瘤劑。式I和II如下，其中R是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳烷基、芳基。
文檔編號A61K31/7042GK1126726SQ9510939
公開日1996年7月17日 申請日期1995年8月25日 優(yōu)先權日1994年8月26日
發(fā)明者H·R·布林克曼, P·卡拉里蒂斯, J·F·莫里塞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司