專利名稱：含新的噻唑烷酮和噁唑烷酮衍生物的藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的含硝基氧烷基氨基甲?；鶊F(tuán)的噻唑烷酮和噁唑烷酮衍生物，并提供了用這類化合物作為血管舒張藥(例如治療和預(yù)防心血管疾病)的方法和組合物，本發(fā)明還提供了制備上述化合物的方法。
眾所周知，心血管疾病在世界上越來越多地引起死亡和病殘，人們作了巨大的努力來研究能治療或預(yù)防這種疾病的藥物。
常使用硝酸甘油來治療心血管疾病，特別是心絞痛，并已經(jīng)用了多年。但當(dāng)用作藥物時，這個化合物有某些缺點，例如該化合物在肝中很易失效[首次傳遞效應(yīng)(firstpasseffect)]，有效期很短，而且該藥時常引起不利的反應(yīng)如頭痛、眩暈和心動過速，這是由于它降低了患者的血壓。因之，多年來一直想找到一種長期有效的，但無上述首次傳遞效應(yīng)的抗心絞痛藥。
目前，我們發(fā)現(xiàn)了相信能達(dá)到此目的一系列的化合物。
與本發(fā)明化合物最接近的現(xiàn)有技術(shù)是美國專利No4，200，640，該專利描述了許多包括N-(2-硝基氧乙基)-3-吡啶甲酰胺的化合物，據(jù)說它們作為冠狀血管舒張藥具有活性。
本發(fā)明的化合物在具有硝基氧烷基氨基甲酰基方面類似于現(xiàn)有技術(shù)的化合物，但它們含有噻唑烷酮或噁唑烷酮基團(tuán)，因而又不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。這些化合物也具有血管舒張活性并且因為它們幾乎無不利的作用，因而有希望用于治療和預(yù)防心血管病或機能不全，例如心絞痛。
因之，本發(fā)明的目的是提供一系列新的含硝基氧烷基氨基甲酰基基團(tuán)的噻唑烷酮和噁唑烷酮衍生物。
本發(fā)明的另一個并且是更具體的目的是提供具有血管舒張活性的這類化合物。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點在其后的說明中將變得明顯。
本發(fā)明的化合物是如式(Ⅰ)所示的化合物及藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中W是硫或氧原子并且X代表式-N(R1)-的基團(tuán)，或者W是式-N(R1)-的基團(tuán)并且X代表硫或氧原子;
R1是氫原子，1-6個碳原子的烷基或芳烷基，其中的芳基(如下述定義)是1-4碳原子的烷基上的取代基;
R2和R3分別選自下述基團(tuán)氫原子;
1-6個碳原子的烷基;
芳烷基，其中芳基(定義如下)是1-4個碳原子的烷基上的取代基;
芳基，如下述所定義;
具有含5或6個環(huán)原子的芳環(huán)的芳雜環(huán)基，其中的1-3個環(huán)原子是選自氮，氧和硫的雜原子，其余環(huán)原子是碳原子，上述雜環(huán)基是未取代的，或至少被一個選自如下述定義的取代基(a)所取代;及稠環(huán)體系，其中的芳雜環(huán)基(定義如上)稠合到苯環(huán)上;
R4是氫原子，1-6個碳原子的烷基或芳烷基，其中的芳基(定義如下)是1-4個碳原子的烷基上的取代基;并且A代表2-6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，可以是未取代的或被至少一個羧基取代基所取代;
上述芳基在至少一個芳環(huán)中有6-10個環(huán)碳原子，并且是未取代的或至少被一個選自如下定義的取代基(b)所取代;
取代基(a)選自1-6個碳原子的烷基;式-NRaRb的基團(tuán)，其中的Ra和Rb分別選自氫原子及1-6個碳原子的烷基;
取代基(b)選自1-6個碳原子的烷基;
1-6個碳原子的烷氧基;
鹵原子;
式-NRaRb的基團(tuán)，其中的Ra和Rb定義如上;
羥基;及硝基;
本發(fā)明還提供了一種治療和預(yù)防心血管病或機能不全的組合物，所說的組合物含有至少一種有效量的冠狀血管舒張藥，并與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，上述冠狀血管舒張藥選自式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防心血管病或機能不全的方法，它包括對患或感染心血管障礙或機能不全的哺乳動物例如人施用至少一種冠狀血管舒張藥，其中所說的冠狀血管舒張藥選自式(Ⅰ)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
本發(fā)明還提供了制備式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的方法，詳細(xì)描述如下文。
本發(fā)明的化合物是噻唑烷酮或者是噁唑烷酮的衍生物，硝基氧烷基氨基甲酰基基團(tuán)可處于4-位[W是氧或硫原子并且X代表式-N(R1)-基團(tuán)]也可以處于5-位，[W是式-N(R1)-基團(tuán)并且X代表氧原子或硫原子]，該化合物可分別用式(Ⅰa)及式(Ⅰb)表示 其中A，R1，R2，R3和R4定義如上，X1代表氧或硫原子。
在本發(fā)明的化合物中，當(dāng)R1，R2，R3，R4，Ra，Rb，取代基(a)，取代基(b)代表1-6個碳原子的烷基時，它可以是直鏈或支鏈的1-6個碳原子的烷基。例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基，異己基，其中優(yōu)選1-4個碳原子的烷基，更優(yōu)選的R1，R2，R3，R4，Ra，Rb，取代基(a)，取代基(b)是相同或不同的并且每一個代表1-2個碳原子的烷基，最優(yōu)選的是甲基。
當(dāng)R2或R3代表芳基時，它們至少一個芳環(huán)上有6-10個環(huán)碳原子并且或者是未被取代的，或者至少被一個選自如上定義如下例舉的取代基(b)所取代。該基團(tuán)更優(yōu)選有6-10個環(huán)碳原子，苯基或萘基(1-或2-萘基)也是較優(yōu)選的，它們可以是取代的或未取代的，其中苯基是最優(yōu)選的。當(dāng)該基團(tuán)被取代時，除了受到取代位置的數(shù)量及可能的空間障礙的限制以外，對取代基的數(shù)目沒有特別的限定。但一般而言，1-3個取代基是優(yōu)選的。較優(yōu)選該基團(tuán)有1個取代基或未被取代，最優(yōu)選該基團(tuán)不被取代。取代基的例子包括，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-，和4-氯苯基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基，2-，3-和4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2-，3-和4-溴苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二溴苯基，2，4，6-三溴苯基，2-，3-和4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-，3-和4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-，3-和4-羥基苯基，2，4-二羥基苯基，3，5-二羥基苯基，2，4，6-三羥基苯基，2-，3-和4-氨基苯基，2，4-二氨基苯基，3，5-二氨基苯基，2，4，6-三氨基苯基，2-，3-和4-甲氨基苯基。其中，苯基，1-萘基，2-萘基，3-硝基苯基，4-氯苯基，2-，3-或4-甲氧基苯基2-，3-或4-甲基苯基，4-氟苯基和2-，3-或4-羥基苯基是優(yōu)選的;苯基，4-甲氧苯基，4-甲基苯基和4-羥基苯基是最優(yōu)選的。
當(dāng)R1，R2，R3或R4代表芳烷基時，它是被至少一個芳基取代的1-4個碳原子的烷基，該烷基可以是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-3個碳原子，較優(yōu)選1或2個碳原子，最優(yōu)選1個碳原子的烷基。這樣的烷基的實例包括1-4個碳原子的并且是如上述關(guān)于R1或其它基團(tuán)所例舉的那些烷基。芳烷基的芳基部分如上述關(guān)于R2和R3所代表的芳基中所定義并例舉，該基團(tuán)的芳基部分或者是未取代的，或者被至少一個選自如上定義并如下例舉的取代基(b)所取代。當(dāng)該基團(tuán)被取代時，除了受到取代位置數(shù)量或可能的空間障礙限制外，對取代基的數(shù)量無特殊限制，但一般而言，1-3個取代基是優(yōu)選的，更優(yōu)選1個取代基或不被取代，該基團(tuán)不被取代是最優(yōu)選的。未被取代的基團(tuán)的例子包括芐基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，二苯基甲基，三苯甲基，1-萘基甲基和2-萘基甲基，其中芐基和苯乙基是優(yōu)選的。取代基團(tuán)的實例包括被至少一個取代基(a)所取代的任何上述的未取代基團(tuán)，特別是2-，3-和4-硝基芐基，2-，3-和4-氯芐基，2，4-二氯芐基，3，5-二氯芐基，2，4，6-三氯芐基，2-，3-和4-氟芐基，2，4-二氟芐基，3，5-二氟芐基，2，4，6-三氟芐基，2-，3-和4-溴芐基，2，4-二溴芐基，3，5-二溴芐基，2，4，6-三溴芐基，2-，3-和4-甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基，3，5-二甲氧基芐基，2，4，6-三甲氧基芐基，2-，3-和4-甲基芐基，2，4-二甲基芐基，3，5-二甲基芐基，2，4，6-三甲基芐基2-，3-和4-羥基芐基，2，4-二羥基芐基，3，5-二羥基芐基，2，4，6-三羥基芐基，2-，3-和4-三氨基芐基，2，4-二氨基芐基，3，5-二氨基芐基，2，4，6-三氨基芐基及2-，3-和4-甲氨基芐基。其中，芐基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-硝基芐基，4-氯芐基，2-，3-或4-甲氧基芐基，2-，3-或4-甲基芐基，4-氟芐基及2-，3-或4-羥基芐基是優(yōu)選的;芐基，4-甲氧基芐基，4-甲基芐基和4-羥基芐基是更優(yōu)選的;芐基是最優(yōu)選的。
當(dāng)R2或R3代表雜環(huán)基時，它是具有含5或6個環(huán)原子的芳雜環(huán)的芳雜環(huán)基，其中1-3個雜原子是選自氮，氧和硫原子，其余的環(huán)原子是碳。該雜環(huán)基可以是未取代的或者可以被至少一個如上定義及如下例舉的取代基(a)所取代，或者這種取代或未取代的芳雜環(huán)基可以稠合到苯環(huán)上。當(dāng)有3個雜原子時，優(yōu)選至少1個(更優(yōu)選2個)是氮原子以及1或2個是氮原子，氧原子或硫原子(當(dāng)有兩個雜原子時，它們可以相同或不同)。當(dāng)有兩個雜原子時，它們可以相同或不同并且它們可選自氮，氧和硫原子。但更優(yōu)選一個是氮原子或一個氧原子并且另一個是氮，氧或硫原子。這種雜環(huán)基的實例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，喹唑啉基。其中，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基及吡啶基是優(yōu)選的。呋喃基，噻吩基和吡啶基是最優(yōu)選的。這種取代基或者可以是未取代的，或者可以被至少一個選自如上定義并如下例舉的取代基(a)所取代，優(yōu)選1-6個碳原子的烷基。當(dāng)這種基團(tuán)被取代時，除了受可取代位置數(shù)量及可能的空間障礙的限制外，對取代基的數(shù)量無特殊限定，但一般說來，1-3個取代基是優(yōu)選的;更優(yōu)選1個取代基或未取代基，該基團(tuán)不被取代是最優(yōu)選的。
當(dāng)取代基(a)或(b)是烷基時，它有1-6個碳原子并且是如上所例舉的。
當(dāng)取代基(a)或(b)是式-NRaRb的基團(tuán)時，每個Ra和Rb(可相同或不同)是氫原子或烷基，該烷基可以是如上例舉的。式-NRaRb基團(tuán)的實例包括氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，異戊氨基，新戊氨基，己氨基，異己氨基，二甲氨基，二乙氨基，N-乙基-N-丙基氨基，二丙氨基，二異丙氨基，N-甲基-N-丙氨基和N-甲基-N-丁氨基。其中氨基是優(yōu)選的。
當(dāng)取代基(b)代表1-6個碳原子的烷氧基時，它可以是直鏈或支鏈的并有1-6個碳原子。實例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，己氧基和異己氧基。其中優(yōu)選1-4個碳原子的烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
當(dāng)取代基(b)代表鹵原子時，它可以例如是氟，氯，溴或碘原子，優(yōu)選氟或氯原子。
當(dāng)A代表亞烷基時，它可以是直鏈或支鏈的，并有2-6個碳原子。這種基團(tuán)的實例包括1，2-亞乙基，1，2-亞丙基，1，3-亞丙基，四亞甲基，1，5-亞戊基和1，6-亞己基。含2-4個碳原子的亞烷基是更優(yōu)選的，1，2-亞乙基是最優(yōu)選的。這些亞烷基可以是未取代的，或者被至少一個，優(yōu)選僅有一個羧基所取代。
當(dāng)A是取代的亞烷基時，該化合物是酸并能形成鹽或酯。對這些鹽和酯的性質(zhì)無特殊限制，只要當(dāng)用于治療目的時，它們是藥學(xué)上可接受的即可。當(dāng)它們用于非治療目的時，例如作為制備其它可能是更活潑化合物的中間體時，這種限制也是不必要的。在酯的情況下，它們是其中基團(tuán)A上的取代基是酯化的羧基(例如烷氧羰基或芳氧羰基)的式(Ⅰ)化合物。
當(dāng)這種取代基是烷氧羰基時，烷氧基部分有1-6個碳原子并可以是直鏈或支鏈的。實例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，異戊氧羰基，新戊氧羰基，2-甲基丁氧羰基，1-乙基丙氧羰基，4-甲基戊氧羰基，3-甲基戊氧羰基，2-甲基戊氧羰基，1-甲基戊氧羰基，3，3-二甲基丁氧羰基，2，2-二甲基丁氧羰基，1，1-二甲基丁氧羰基，1，2-二甲基丁氧羰基，1，3-二甲基丁氧羰基，2，3-二甲基丁氧羰基，2-乙基丁氧羰基，己氧羰基和異己氧羰基。其中優(yōu)選烷基部分有1-4個碳原子的烷氧羰基，特別是甲氧羰基和乙氧羰基，但未取代的亞烷基是最優(yōu)選的。
當(dāng)取代基是芳氧羰基時，芳基部分有6-10個碳原子，優(yōu)選6或10個碳原子，并且可以是未取代的或取代的(定義如上)。這種構(gòu)成芳氧羰基部分的芳基的實例如上關(guān)于R2和R3所述。最優(yōu)選的芳氧羰基是苯氧羰基。
其中A代表有羧基取代基的亞烷基的本發(fā)明化合物，或者其中R2或R3代表有羥基取代基的芳烷基或芳基的本發(fā)明化合物也能和堿形成鹽。這些鹽的實例包括和堿金屬例如鈉，鉀或鋰形成的鹽，和堿土金屬如鋇、鈣形成的鹽，和其他金屬如鎂或鋁形成的鹽;和有機堿形成的鹽，如和二環(huán)己基胺形成的鹽;和堿性氨基酸如賴氨酸或精氨酸形成的鹽。同時，當(dāng)本發(fā)明的化合物在其分子中含堿性基團(tuán)時，它能形成酸加成鹽。這種酸加成鹽的實例包括和無機酸，特別是氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或鹽酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的鹽;和低級烷基磺酸如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸形成的鹽，和芳磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻柠}，和有機酸如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸或檸檬酸形成的鹽，和氨基酸如谷氨酸，天冬氨酸形成的鹽。
本發(fā)明的化合物在其分子中，至少在其雜環(huán)部分含有某些不對稱碳原子，因之能形成旋光異構(gòu)體。雖然此處它們?nèi)煤唵蔚姆肿邮奖硎?，但本發(fā)明包括兩個單獨的、離析的異構(gòu)體及混合物，包括其外消旋物。當(dāng)使用立體有擇合成技術(shù)或使用旋光活性化合物作原料時，可以直接得到個別的異構(gòu)體;另一方面，假如制備出了異構(gòu)體混合物，可以通過常規(guī)的拆分技術(shù)得到個別的異構(gòu)體。
優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物是下述式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1代表氫原子，1-4個碳原子的烷基，芐基或苯乙基R2和R3分別選自下述基團(tuán)氫原子;
1-4個碳原子的烷基;
苯基烷基，其中烷基部分有1-4個碳原子，苯基部分是未取代的或至少被一個1-4個碳原子的烷基所取代，1-4個碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子及硝基所取代;
萘甲基;
苯基，它是未取代的或至少被一個選自1-4個碳原子的烷基，1-4個碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子及硝基所取代;
萘基;及吡啶基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，異噁唑基及異噻唑基，它們是未取代的或至少被一個1-4個碳原子的烷基所取代;R4代表氫原子，1-4個碳原子的烷基，芐基或苯乙基;及A代表2-4個碳原子的亞烷基，它是未取代的或至少被一個選自羧基和烷氧基部分為1-4個碳原子的烷氧羰基所取代。
更優(yōu)選的一組本發(fā)明的化合物是式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1代表氫原子，甲基或芐基;
R2和R3分別選自下述基團(tuán)氫原子;
甲基;
芐基及苯乙基，它們是未取代的或至少被一個選自甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和羥基的取代基所取代;
苯基，它們是未取代的或被至少一個甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和羥基所取代;及吡啶基，呋喃基和噻吩基;
R4代表氫原子，甲基或芐基;及A代表2-4個碳原子的亞烷基。
更優(yōu)選的一組本發(fā)明的化合物是下述的式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中W代表氧原子或硫原子及X代表式-NH-的基團(tuán)或者X代表硫原子及W代表式-NH-的基團(tuán);
R2代表氫原子;
芐基，它是未取代的或至少被一個選自甲基，甲氧基和羥基的取代基所取代;或苯基，它是未取代的或至少被一個選自甲基，甲氧基和羥基的取代基所取代;
R3代表氫原子;
R4代表氫原子;及A代表2-4個碳原子的亞烷基。
最優(yōu)選的一組本發(fā)明的化合物是如下述的式(Ⅰ)化合物，其中W代表氧原子或硫原子及X代表式-NH-的基團(tuán);
R2代表氫原子;
芐基苯基，它是未取代的或至少被一個選自甲基及甲氧基的取代基所取代;
R3代表氫原子R4代表氫原子;及A代表亞烷基。
本發(fā)明個別化合物的具體實例是如上文式(Ⅰa)及(Ⅰb)所表示的那些化合物，其中A，R2，R3，R4和X1分別如表1或表2中所定義，也就是說，表1列出了式(Ⅰa)化合物，表2列出了式(Ⅰb)化合物。在此二表中，用下述縮寫字表示所指出的基團(tuán)
Bu丁基Bz芐基Et乙基Me甲基Ph苯基Pr丙基表1化合物No. R1R2R3R4A X11-1 H H H H (CH2)2S1-2 Me H H H (CH2)2S1-3 Et H H H (CH2)2S1-4 Bz H H H (CH2)2S1-5 H Me H H (CH2)2S1-6 H Et H H (CH2)2S1-7 H Ph H H (CH2)2S1-8 H 2-噻吩基 H H (CH2)2S1-9 H 3-噻吩基 H H (CH2)2S1-10 H 2-呋喃基 H H (CH2)2S1-11 H 3-呋喃基 H H (CH2)2S1-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2S1-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2S1-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2S1-15 H 4-噻唑基 H H (CH2)2S1-16 H 3-吡啶基 H H (CH2)2S1-17 H Me Me H (CH2)2S1-18 Me Me Me H (CH2)2S1-19 Me Me Me Me (CH2)2S1-20 Et Ph H H (CH2)3S1-21 Et Et H Me (CH2)4S1-22 Bz Me H Et (CH2)2S1-23 Bz Ph H Pr (CH2)4S1-24 Bu H H H (CH2)2S1-25 H 1-萘基 H H (CH2)2S1-26 H H H Me (CH2)2S1-27 H H H Bz (CH2)2S1-28 H Bz H H (CH2)2S
表1(續(xù))化合物No. R1R2R3R4A X11-29 Bz H H H (CH2)3S1-30 H H H H CH(Me)CH2S1-31 H H H H CH2CH(Me) S1-32 H H H H (CH2)5S1-33 H H H H (CH2)6S1-34 H H H H (CH2)2O1-35 Me H H H (CH2)2O1-36 Et H H H (CH2)2O1-37 Bz H H H (CH2)2O1-38 H Me H H (CH2)2O1-39 H Et H H (CH2)2O1-40 H Ph H H (CH2)2O1-41 H 2-噻吩基 H H (CH2)2O1-42 H 3-噻吩基 H H (CH2)2O1-43 H 2-呋喃基 H H (CH2)2O1-44 H 3-呋喃基 H H (CH2)2O1-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2O1-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2O1-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2O1-48 H 4-噻唑基 H H (CH2)2O1-49 H 3-吡啶基 H H (CH2)2O1-50 H Me Me H (CH2)2O1-51 Me Me Me H (CH2)2O1-52 Me Me Me Me (CH2)2O1-53 Et Ph H H (CH2)3O1-54 Et Et H Me (CH2)4O1-55 Bz Me H Et (CH2)2O1-56 Bz Ph H Pr (CH2)4O
表1(續(xù))化合物No. R1R2R3R4A X11-57 Bu H H H (CH2)2O1-58 H 1-萘基 H H (CH2)2O1-59 H H H Me (CH2)2O1-60 H H H Bz (CH2)2O1-61 H Bz H H (CH2)2O1-62 H H H H (CH2)3O1-63 H H H H CH(Me)CH2O1-64 H H H H CH2CH(Me) O1-65 H H H H (CH2)5O1-66 H H H H (CH2)6O1-67 H H H H (CH2)4S1-68 H H H H (CH2)3S1-69 H 4-Me-Bz H H (CH2)2S1-70 H 4-MeO-Bz H H (CH2)2S1-71 H 4-F-Bz H H (CH2)2S1-72 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2S1-73 H 4-OH-Bz H H (CH2)2S1-74 H 4-Me-Ph H H (CH2)2S1-75 H 4-F-Ph H H (CH2)2S1-76 H 4-OH-Ph H H (CH2)2S1-77 H 4-Me-Bz H H (CH2)2O1-78 H 4-OMe-Bz H H (CH2)2O1-79 H 4-F-Bz H H (CH2)2O1-80 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2O1-81 H 4-OH-Bz H H (CH2)2O1-82 H 4-Me-Ph H H (CH2)2O1-83 H 4-F-Ph H H (CH2)2O1-84 H 4-OH-Ph H H (CH2)2O1-85 H H H H (CH2)4O
表2化合物No. R1R2R3R4A X12-1 H H H H (CH2)2S2-2 Me H H H (CH2)2S2-3 Et H H H (CH2)2S2-4 Bz H H H (CH2)2S2-5 H Me H H (CH2)2S2-6 H Et H H (CH2)2S2-7 H Ph H H (CH2)2S2-8 H 2-噻吩基 H H (CH2)2S2-9 H 3-噻吩基 H H (CH2)2S2-10 H 2-呋喃基 H H (CH2)2S2-11 H 3-呋喃基 H H (CH2)2S2-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2S2-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2S2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2S2-15 H 4-噻唑基 H H (CH2)2S2-16 H 3-吡啶基 H H (CH2)2S2-17 H Me Me H (CH2)2S2-18 Me Me Me H (CH2)2S2-19 Me Me Me Me (CH2)2S2-20 Et Ph H H (CH2)3S2-21 Et Et H Me (CH2)4S2-22 Bz Me H Et (CH2)2S2-23 Bz Ph H Pr (CH2)4S2-24 Bu H H H (CH2)2S2-25 H 1-萘基 H H (CH2)2S2-26 H H H Me (CH2)2S2-27 H H H Bz (CH2)2S2-28 H Bz H H (CH2)2S
表2(續(xù))化合物No. R1R2R3R4A X12-29 H H H H (CH2)3S2-30 H H H H CH(Me)CH2S2-31 H H H H CH2CH(Me) S2-32 H H H H (CH2)5S2-33 H H H H (CH2)6S2-34 H H H H (CH2)2O2-35 Me H H H (CH2)2O2-36 Et H H H (CH2)2O2-37 Bz H H H (CH2)2O2-38 H Me H H (CH2)2O2-39 H Et H H (CH2)2O2-40 H Ph H H (CH2)2O2-41 H 2-噻吩基 H H (CH2)2O2-42 H 3-噻吩基 H H (CH2)2O2-43 H 2-呋喃基 H H (CH2)2O2-44 H 3-呋喃基 H H (CH2)2O2-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2O2-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2O2-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2O2-48 H 4-噻唑基 H H (CH2)2O2-49 H 3-吡啶基 H H (CH2)2O2-50 H Me Me H (CH2)2O2-51 Me Me Me H (CH2)2O2-52 Me Me Me Me (CH2)2O2-53 Et Ph H H (CH2)3O2-54 Et Et H Me (CH2)4O2-55 Bz Me H Et (CH2)2O2-56 Bz Ph H Pr (CH2)4O
表2(續(xù))化合物No. R1R2R3R4A X12-57 Bu H H H (CH2)2O2-58 H 1-萘基 H H (CH2)2O2-59 H H H Me (CH2)2O2-60 H H H Bz (CH2)2O2-61 H Bz H H (CH2)2O2-62 H H H H (CH2)3O2-63 H H H H CH(Me)CH2O2-64 H H H H CH2CH(Me) O2-65 H 4-Me-Ph H H (CH2)2S2-66 H 4-Me-Ph H H (CH2)2S2-67 H 4-Me-Bz H H (CH2)2S2-68 H 4-MeO-Bz H H (CH2)2S2-69 H 4-F-Bz H H (CH2)2S2-70 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2S2-71 H 4-OH-Bz H H (CH2)2S2-72 H 4-F-Ph H H (CH2)2S2-73 H 4-OH-Ph H H (CH2)2S2-74 H 4-Me-Bz H H (CH2)2O2-75 H 4-OMe-Bz H H (CH2)2O2-76 H 4-F-Bz H H (CH2)2O2-77 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2O2-78 H 4-OH-Bz H H (CH2)2O2-79 H 4-F-Ph H H (CH2)2O2-80 H 4-OH-Ph H H (CH2)2O2-81 H H H H (CH2)4S2-82 H H H H (CH2)4O
在上表所列化合物中，優(yōu)選的化合物是化合物No.1-1，1-2，1-5，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11，1-12，1-13，1-14，1-16，1-17，1-25，1-26，1-28，1-30，1-31，1-34，1-35，1-38，1-40，1-41，1-42，1-43，1-44，1-47，1-61，1-67，1-68，1-69，1-70，1-71，1-72，1-73，1-74，1-75，1-76，1-77，1-78，1-79，1-80，1-81，1-82，1-83，1-84，1-85，2-1，2-5，2-7，2-14，2-34，2-38，2-40，2-47，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-72和2-73。
較優(yōu)選的化合物是化合物No.1-1，1-2，1-5，1-7，1-8，1-14，1-25，1-28，1-30，1-34，1-38，1-41，1-47，1-61，1-69，1-70，1-74，1-78，2-1，2-7，2-14，2-66，2-67和2-68。
最優(yōu)選的化合物是化合物No1-1N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺;
1-14N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧苯基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺;
1-28N-(2-硝基氧乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺;
1-34N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺;
1-47N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺;
1-61N-(2-硝基氧乙基)-5-芐基-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺;
2-1N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-5-甲酰胺;及2-14N-(2-硝基氧乙基)-4-(4-甲氧苯基)-2-氧代噻唑烷-5-甲酰胺。
本發(fā)明的化合物能用各種制備該類化合物的已知方法來制備。例如，一般而言，它們能用下述方法制備，即使式(Ⅱ)化合物 (其中，W，X，R2和R3定義如上)或其活性衍生物與式(Ⅲ)化合物 (其中，R4和A定義如上，Z代表氫原子或硝基)反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物 (其中，W，X，R2，R3，R4，A及Z定義如上);
并且，當(dāng)Z代表氫原子時，將式(Ⅳ)化合物硝化，得式(Ⅰ)化合物;及任意鹽化或酯化該產(chǎn)物。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明化合物能以下述反應(yīng)式A及B所表示的方法制備反應(yīng)式A
在上式中，W，X，R2，R3，R4和A定義如上。
在上述反應(yīng)式的步驟A1中，式(Ⅰ)化合物采用使式(Ⅱ)化合物或其活性衍生物與式(Ⅲa)化合物反應(yīng)的方法來制備?；钚匝苌锢缈梢允酋｛u，混合酸酐或活性酯;另外，該反應(yīng)也可以在縮合劑存在下使用游離酸來完成。
當(dāng)使用式(Ⅱ)化合物的酰鹵時，(“酰鹵法”)，首先使式(Ⅱ)化合物和鹵化劑(例如亞硫酰氯或五氯化磷)反應(yīng)，得到酰鹵，然后使酰鹵和式(Ⅲa)化合物反應(yīng)。有堿存在或無堿存在該反應(yīng)均可進(jìn)行。
對所用堿的性質(zhì)無特殊，只要它對試劑無不良影響即可。所用堿的實例包括有機胺如三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶或4-甲氨基吡啶;堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;及堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，其中優(yōu)選有機胺。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對所用溶劑的性質(zhì)無特殊限制，只要它對反應(yīng)及所用試劑無不利影響，并能溶解，至少在一定程度上溶解試劑即可。合適的溶劑實例包括烴類，可以是脂肪烴，環(huán)脂烴或芳烴，如己烷，環(huán)己烷，苯，甲苯或二甲苯;鹵代烷，優(yōu)選鹵代脂肪烴如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或四氯化碳;醚類如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酮類如丙酮;酰胺，特別是脂肪酸-酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺及亞砜如二甲亞砜。其中優(yōu)選烴類，鹵代烴，醚和酰胺。
這些反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是重要的。一般來說，對式(Ⅱ)化合物和鹵化劑的反應(yīng)及式(Ⅲa)化合物和酰鹵的反應(yīng)而言，在-20°-150℃下完成反應(yīng)是方便的。式(Ⅱ)化合物和鹵化劑的反應(yīng)在-10-50℃下進(jìn)行及式(Ⅲa)化合物和酰鹵的反應(yīng)在0-100℃下進(jìn)行是更優(yōu)選的。反應(yīng)所需的時間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度，試劑及所用溶劑的性質(zhì)。但只要反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，15分鐘至24小時，更優(yōu)選30分鐘至16小時對每一反應(yīng)通常是足夠的。
混合酸酐法可如下述進(jìn)行先使式(Ⅱ)化合物與鹵代碳酸烷基酯(其中烷基有1-4個碳原子)，氰基膦酸二烷基酯(其中每個烷基有1-4個碳原子)或二芳基磷?；B氮化物(其中每個芳基如上述關(guān)于R2和R3所定義)反應(yīng)，得到混合酸酐，然后再使該產(chǎn)物與式(Ⅲa)化合物反應(yīng)。
制備混合酸酐可以使式(Ⅱ)化合物與鹵代碳酸烷基酯如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸異丁酯，氰基膦酸二烷基酯如氰基膦酸二甲酯，或氰基膦酸二乙酯或二芳基磷?；B氮化物如二苯基磷?；B氮化物，二(對硝基苯基)磷酰基疊氮化物或二萘基磷?；B氮化物反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中及優(yōu)選堿存在下進(jìn)行。
對被用于該反應(yīng)中的堿和惰性溶劑的性質(zhì)無特殊限制，它們類似于如上述在酰鹵法中使用的堿和惰性溶劑。
該反應(yīng)能在很寬的溫度范圍發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是重要的。一般說來，在-20℃-50℃，更優(yōu)選0°-30℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時間也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)，但，假如反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，15分鐘至24小時，更優(yōu)選30分鐘至16小時通常是足夠的。
式(Ⅲa)化合物與所得混合酸酐的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中，和在有堿或無堿存在下完成。對用于該反應(yīng)的堿和惰性溶劑的性質(zhì)無特殊限制，它們類似于如上述在酰鹵法中使用的堿和惰性溶劑。
該反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明是不重要的。一般而言，在-20°-100℃溫度，更優(yōu)選-10°-50℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。但只要反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行15分鐘到24小時，更優(yōu)選30分鐘到16小時通常是足夠的。
在該方法中，當(dāng)用氰基膦酸二烷基酯或二芳基磷?；B氮化物作試劑時，式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲa)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)體系中存在堿的情況下完成。
活性酯法依下述方法完成首先使式(Ⅱ)化合物在縮合劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑)存在下與活性酯化劑(如N-羥基化合物例如N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑)反應(yīng)，得到活性酯化合物，再使該產(chǎn)物與式(Ⅲa)化合物反應(yīng)。
制備活性酯化合物的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進(jìn)行，被用于該反應(yīng)中的溶劑和上述在酰鹵法中使用的溶劑類似。
這種反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是重要的。一般而言，制備活性酯化合物的反應(yīng)在-20°-50℃，更優(yōu)選在-10°-30℃溫度下進(jìn)行是合適的?；钚怎セ衔锱c式(Ⅲa)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在-20-50℃，更優(yōu)選在-10°-30℃溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度，試劑及所用溶劑的性質(zhì)。但只要反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，15分鐘至24小時，更優(yōu)選30分鐘至16小時對每個反應(yīng)通常是足夠的。
縮合法是在縮合劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺，羰基二咪唑或1-(N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸化物存在下，使式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲa)化合物直接反應(yīng)完成的。該方法中采用的反應(yīng)條件和上述在活性酯法中采用的類似。
當(dāng)式(Ⅱ)化合物含氨基或單烷基氨基及式(Ⅲa)化合物含羧基時，優(yōu)選使用其中這些基團(tuán)被保護(hù)的上述化合物。
對保護(hù)基的性質(zhì)無特殊限定，通常在有機合成化學(xué)中使用的任何這種基團(tuán)均可同樣用于該反應(yīng)。合適的氨基-或單烷基氨基-保護(hù)基的實例包括叔丁氧羰基及鹵代乙?；?，例如氯代乙?；?，溴代乙?；虻獯阴；ｔ然Ｗo(hù)基的實例包括叔丁基和其中烷氧基部分有1-4個碳原子的烷氧基芐基，如對甲氧芐基。
上述反應(yīng)完成以后，可用有機合成化學(xué)中周知的常規(guī)方法除去保護(hù)基，正確的方法選擇依賴于保護(hù)基的性質(zhì)。
例如，當(dāng)保護(hù)基是叔丁氧羰基，叔丁基或烷氧基芐基時，可在惰性溶劑(例如醚如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，鹵代烴如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;或芳烴如苯，甲苯或二甲苯)中，使被保護(hù)的化合物和酸(例如無機酸如鹽酸，硫酸或硝酸;或有機酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或?qū)妆交撬?反應(yīng)來除去保護(hù)基，反應(yīng)溫度為0°-50℃(更優(yōu)選室溫左右)，反應(yīng)時間30分鐘至5小時(更優(yōu)選1-2小時)。當(dāng)保護(hù)基是鹵代乙?；鶗r，可在惰性溶劑(例如酰胺類如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或亞砜如二甲亞砜)中，使被保護(hù)的化合物和硫脲在0°-50℃(更優(yōu)選室溫左右)反應(yīng)30分鐘至5小時(更優(yōu)選1-2小時)除去保護(hù)基。
反應(yīng)完成后，各反應(yīng)產(chǎn)生的所需化合物可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收。例如，在某些情況下，可通過過濾收集沉淀出的結(jié)晶的方法回收所需的化合物。另外，通過將反應(yīng)混合物用水稀釋，用與水不混溶的溶劑(乙酸乙酯)萃取，干燥萃取液，最后例如通過減壓蒸餾除去溶劑的方法也可回收所需的化合物。如果必要，通過常規(guī)方法，例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜和制備薄層色譜法可將產(chǎn)品進(jìn)一步提純。
用作方法A中的原料的式(Ⅱ)化合物是公知的或者能方便地用公知的方法制備(如Aust.J.Chem.，211891(1968);J.Chem.Soe.，4614(1958);J.Pharm.Soc.Japan，73949(1953);Chem.Berichte，91，160(1958)和J.Chem.Soc.Japan，821075(1961)所述)。
反應(yīng)式B提供了制備式(Ⅰ)化合物的另一種方法。
在反應(yīng)式的步驟B1中，式(Ⅳa)化合物可通過使式(Ⅱ)化合物或其活性衍生物與式(Ⅲb)的羥基化合物的反應(yīng)來制備。該反應(yīng)例如可采用酰鹵法，混合酸酐法，活性酯法或縮合法來完成，全都和上述反應(yīng)式A的步驟A1相同。
在步驟B2中，式(Ⅰ)化合物可通過使步驟B1制備的式(Ⅳa)的羥基化合物和硝化劑在無溶劑情況下或者在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)來制備。
對所用硝化劑的性質(zhì)無特殊限制，硝化劑的實例包括發(fā)煙硝酸，硝基可力丁鎓四氟硼酸鹽，亞硫酰氯硝酸鹽，亞硫酰基硝酸鹽和四氟硼酸硝鎓，其中優(yōu)選發(fā)煙硝酸，硝基可力丁鎓四氟硼酸鹽或亞硫酰氯硝酸鹽。
反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對所用溶劑性質(zhì)無特殊限制，只要它對反應(yīng)及所用試劑無不利影響，并能溶解，至少在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑實例包括烴類，可以是脂肪烴，脂環(huán)烴或芳烴，如己烷，環(huán)己烷苯，甲苯或二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或四氯化碳;醚類如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，酮類如丙酮;腈類如乙腈;酰胺類特別是脂肪酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺;及砜如二甲亞砜。其中優(yōu)選烴類，鹵代烴，醚，酰胺及亞砜。
該反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對本發(fā)明不是重要的。一般說來，在-20°-50℃;更優(yōu)選在室溫左右的溫度下進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑及所用溶劑的性質(zhì)。但只要反應(yīng)是在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘至24小時，更優(yōu)選1-10小時通常是足夠的。
反應(yīng)完成后，所需化合物能用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收。例如，在適當(dāng)情況下，所需化合物能用過濾的方法通過收集沉淀出的結(jié)晶被回收。另外，通過加水，用與水不相混的溶劑如乙酸-乙酯萃取該混合物，干燥萃取液，最后在減壓下蒸出溶劑的方法也可回收所需的化合物。假如必要，可用常規(guī)方法，例如重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜或制備薄層色譜法把產(chǎn)品進(jìn)一步提純。
如下文所述，本發(fā)明化合物可以用于治療和預(yù)防心絞痛。為此，它們可被單獨給藥或者以混合物形式與本領(lǐng)域已知的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑，賦形劑或輔助劑一起給藥。它們可以任何所需的方式給藥，例如口服或腸胃外給藥。若需要的話，可將它們配制成適于給藥方式的任何劑型，例如它們能以粉劑顆粒劑，片劑，膠束劑的形式口服給藥，或者以針劑形式腸胃外給藥。其劑量依賴于疾病及癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者的年齡和體重，所選擇的給藥方式。但在口服情況下，通常建議單劑量為1-1000mg，特別是5-300mg;在靜脈注射時，單劑量為0.1-100mg，特別是0.5-50mg?？梢悦咳找淮位蚍执谓o藥，例如每日1-3次。
用以下非限定性實施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明化合物的制備，而用于這些實施例中某些原料化合物用制備例來闡明，然后再舉例說明本發(fā)明某些化合物的生物活性。
實施例1(4R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No.1-1)在冰冷卻下，將11.4ml三乙胺和5.3ml氰基膦酸二乙酯加入到4.0g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和4.6gN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的80ml無水四氫呋喃懸浮液中，于室溫攪拌所得混合物2小時。此后，減壓蒸餾除去溶劑，再將殘余物和乙酸乙酯混合。將所得混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得棕色油狀物用硅膠通過柱色譜法提純，用乙酸乙酯作洗脫劑，將所得棕色晶體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得1.68g標(biāo)題化合物，是無色針晶，于130-131℃熔化(伴隨分解)核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.54-3.73(4H，多重峰);
4.31(1H，三重峰，J＝7Hz);
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz);
7.81(1H，單峰);
8.02(1H，寬單峰)。
實施例2(4R，5R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代-5-甲基噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-5)于冰冷卻和攪拌下，將1.33ml三乙胺和0.36ml氰基膦酸乙二酯加到322mg(4R，5R)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和406mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的40ml無水四氫呋喃懸浮液中，將所得混合物于室溫下攪拌1小時25分鐘。此后減壓蒸餾除去溶劑，殘余物和乙酸乙酯混合，將所得混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，再將所得到的殘留黃色油狀物用硅膠通過柱色譜法提純，用20∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得324mg標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.61(3H，雙峰，J＝6Hz);
3.55-3.77(2H，多重峰);
4.04(2H，寬單峰);
4.59(2H，三重峰，J＝5Hz);
7.61(1H，單峰);
7.73(1H，三重峰，J＝6Hz)。
實施例3N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代-5-苯基-噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-7)于冰冷卻和攪拌下，將0.07ml三乙胺和90mg1-(N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加到105mg2-氧代-5-苯基噻唑烷-4-羧酸和79.5mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的10ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于室溫把所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。此后減壓蒸餾除去溶劑，再將殘留物與乙酸乙酯混合。用飽和氯化鈉水溶液洗滌所得混合物，用無水硫酸鎂干燥。蒸掉溶劑，殘留的黃色油狀物用乙醚研制。過濾收集沉出的結(jié)晶。用硅膠通過柱色譜法提純，用40∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得34mg標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體，于139-140℃溶化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.62-3.80(2H，多重峰);
4.28(1H，雙峰，J＝4Hz);
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.24(2H，寬單峰);
7.32-7.52(5H，多重峰);
7.64(1H，寬單峰)。
實施例4N-(2-硝基氧乙基)-5，5-二甲基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-17)于冰冷卻和攪拌下，將1.38ml三乙胺和0.37ml氰基膦酸二乙酯加到360mg5，5-二甲基-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和417mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的50ml無水四氫呋喃懸浮液中，于室溫攪拌所得混合物4小時，然后減壓蒸餾除去溶劑，將殘留物和乙酸乙酯混合，將所得混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留的淡黃色油狀物用硅膠通過柱色譜法提純，用50∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，所得晶體用乙醚重結(jié)晶，得180mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于98-100℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.51(3H，單峰)1.74(3H，單峰)3.63-3.72(2H，多重峰)4.13(1H，單峰)4.59(2H，三重峰，J＝5Hz)6.52(1H，單峰)6.95(1H，寬單峰)
實施例5N-(2-硝基氧乙基)-5-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-10)于冰冷卻及攪拌下，把1.58ml三乙胺和0.47ml氰基膦酸二乙酯加到500mg5-(呋喃-2-基)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和476mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的50ml無水四氫呋喃懸浮液中，于室溫將所得混合物攪拌3.5小時，然后減壓蒸餾除去溶劑，沉出的晶體用二異丙醚研制并過濾收集，將這些晶體用二氯甲烷重結(jié)晶，得400mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于117-118℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.53-3.74(2H，多重峰);
4.41(1H，單峰);
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.37(1H，雙峰，J＝3Hz);
6.34-6.38(2H，多重峰);
7.40(1H，單峰);
7.80(1H，單峰);
7.87(1H，寬單峰)。
實施例6N-甲基-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺單水合物(化合物No1-26)于冰冷卻及攪拌下，將0.95ml三乙胺，1.0g2-氧代噻唑烷-4-羧酸和1.30g1-(N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽加到1.24gN-甲基-N-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的50ml無水N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中，將所得混合物于室溫下攪拌45分鐘，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物與乙酸乙酯混合，所得混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘留的黃色油狀物用硅膠通過柱色譜法提純，用4∶1體積比的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑。由此得到的無色油狀物用少量四氫呋喃研制以誘發(fā)結(jié)晶。過濾收集沉出的晶體，再用丙酮重結(jié)晶，得50mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于110-112℃熔化。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)δppm2.64(3H，單峰);
3.23-3.27(2H，多重峰);
3.60(1H，雙重雙峰，J＝4和12Hz);
3.77(1H，雙重雙峰，J＝8和12Hz);
4.33-4.37(2H，多重峰);
4.70(1H，雙重雙峰，J＝4和8Hz);
8.47(1H，單峰)。
實施例7N-(2-硝基氧乙基)-3-甲基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-2)于冰冷卻和攪拌下，把1.33ml三乙胺和0.36ml氰基膦酸二乙酯加到402mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和326mg3-甲基-2-氧代噻唑烷-4-羧酸的35ml無水四氫呋喃懸浮液中，將所得混合物于室溫下攪拌3.5小時，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物與乙酸乙酯混合，所得混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，晶狀的殘留物用乙醇重結(jié)晶，得247mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于105-106℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.94(3H，單峰);
3.32(1H，雙重雙峰，J＝4和12Hz);
3.63-3.78(3H，多重峰);
4.23(1H，雙重雙峰，J＝4和9Hz);
4.56-4.67(2H，多重峰);
7.13(1H，寬單峰)。
實施例8N-(2-硝基氧乙基)-5-(1-萘基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-25)于冰冷卻和攪拌下，將1.23ml三乙胺和0.36ml氰基膦酸二乙酯加到370mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和500mg5-(1-萘基)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸的50ml無水四氫呋喃懸浮液中，于室溫下攪拌所得混合物4小時。此后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物和乙酸乙酯混合，將所得混合物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，將晶狀殘留物用乙醇重結(jié)晶，得367mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于151-153℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.40-3.60(2H，多重峰);
4.51(1H，雙重峰，J＝3Hz);
4.55(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.83(1H，雙峰，J＝3Hz);
7.53-7.64(3H，多重峰);
7.76(1H，雙重峰，J＝7Hz);
7.91-8.03(2H，多重峰);
8.18(1H，雙重峰，J＝7Hz);
8.52(1H，三重峰，J＝6Hz);
8.61(1H，單峰)。
實施例9N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代-5-(2-噻吩基)噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-8)重復(fù)類似于實施例1所述方法，但使用350mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和400mg2-氧代-5-(2-噻吩基)噻唑烷-4-羧酸，得260mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于120-122℃熔化(用乙醇重結(jié)晶以后)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.50-3.78(2H，多重峰);
4.28-4.30(1H，多重峰);
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.56(1H，雙重峰，J＝3Hz);
6.95(1H，雙重雙峰，J＝3和5Hz);
7.13(1H，雙重峰，J＝3Hz);
7.26(1H，雙重峰，J＝5Hz);
7.74(1H，單峰);
7.77(1H，寬單峰)。
實施例10N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代-5-(3-吡啶基)噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-16)重復(fù)類似于實施例1中所述的方法，但使用300mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和330mg2-氧代-5-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，得到140mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于139°-140℃熔化(從乙醇中重結(jié)晶以后)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.50-3.75(2H，多重峰);
4.21(1H，雙重峰，J＝3Hz);
4.57(2H，雙重雙峰，J＝5和12Hz);
5.31(1H，雙重峰，J＝3Hz);
7.31(1H，雙重雙峰，J＝5和8Hz);
7.78-7.92(2H，多重峰);
8.57(1H，雙重峰，J＝5Hz);
8.72(1H，單峰)。
實施例11N-(2-硝基氧乙基)-5-(3-硝基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物1-12)重復(fù)類似于實施例1中所述的方法，但用380mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和500mg5-(3-硝基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸，得450mg標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。
核磁共振譜(CDCl3)δppm
3.65-3.85(2H，多重峰);
4.35(1H，雙峰，J＝3Hz);
4.64(2H，三重峰，J＝3Hz);
5.30(1H，雙重峰，J＝3Hz);
7.02(1H，單峰);
7.27(1H，寬單峰);
7.62(1H，三重峰，J＝8Hz);
7.84(1H，雙重峰，J＝8Hz);
8.22(1H，雙重峰，J＝8Hz);
8.38(1H，單峰)。
實施例12N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧苯基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-14)重復(fù)類似于實施例1中所述的方法，但使用401mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和500mg5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸，得408mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于142°-143℃熔化(從二氯甲烷中重結(jié)晶后)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.50-3.72(2H，多重峰);
3.81(3H，單峰);
4.20(1H，雙重峰，J＝3Hz);
4.56(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.21(1H，雙重峰，J＝3Hz);
6.87(2H，雙重峰，J＝9Hz);
7.40(1H，雙重峰，J＝9Hz);
7.67(1H，單峰);
7.76(1H，寬單峰)。
實施例13N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-氯苯基)-2-氧代-噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-13)重復(fù)類似于實施例1中所述的方法，但使用394mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和500mg5-(4-氯苯基)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸，得到350mg標(biāo)題化合物，為無色針晶。于125°-127℃熔化(從二氯甲烷中重結(jié)晶以后)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.50-3.80(2H，多重峰);
4.18(1H，單峰);
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.24(1H，雙重峰，J＝3Hz);
7.33(2H，雙重峰，J＝9Hz);
7.43(1H，雙重峰，J＝9Hz);
7.91(1H，單峰);
7.94(1H，寬單峰)。
實施例14N-(3-硝基氧丙基)-2-氧代噻唑烷-4-
甲酰胺(化合物No1-68)重復(fù)類似于實施例1中所述的方法，但使用1.25gN-(3-硝基氧丙基)胺硝酸鹽和1.0g2-氧代噻唑烷-4-羧酸，得到0.60g標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體，于83°-85℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.01(2H，多重峰);
3.35-3.56(2H，多重峰);
3.63(1H，雙重雙峰，J＝4和11Hz);
3.81(1H，雙重雙峰，J＝4和11Hz);
4.34-4.40(1H，多重峰);
4.54(2H，三重峰，J＝6Hz);
6.97(1H，單峰);
7.04(1H，寬單峰)。
實施例15N-(2-硝基氧乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-28)重復(fù)類似于實施例1中所述方法，但使用210mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和250mg5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-羧酸，得到220mg標(biāo)題化合物，為淡黃色柱晶，于123°-124℃熔化(從乙醇中重結(jié)晶以后)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.09(1H，雙重雙峰，J＝9，和14Hz);
3.23(1H，雙重雙峰，J＝7和14Hz);
3.45-3.75(2H，多重峰);
4.03(1H，單峰);
4.30-4.40(1H，多重峰);
4.55(2H，三重峰，J＝5Hz);
7.20-7.38(5H，多重峰);
7.53(1H，單峰);
7.68(1H，寬單峰)。
實施例16(4R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-1)16(a)(4R)-N-(2-羥基乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺將0.9ml草酰氯和一滴N，N-二甲基甲酰胺加到1.0g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸的20ml苯懸浮液中，于室溫將所得混合物攪拌1.5小時，然后減壓蒸餾除去溶劑。于冰冷卻下將溶于10ml二氯甲烷中的淡黃色殘留油狀物的溶液滴加到1.25g2-乙醇胺的25ml二氯甲烷溶液中，并將混合物攪拌1.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘留物用硅膠通過柱色譜法提純，用9∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，由此得到的無色晶體進(jìn)一步用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.65g標(biāo)題化合物，為無色片晶，于116-118℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.20-3.40(1H，多重峰);
3.50-3.80(5H，多重峰);
4.33(1H，多重峰);
7.36(1H，寬單峰);
7.57(1H，單峰)。
16(b)(4R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺將于20ml乙腈中的0.44g四氟硼酸硝鎓和0.41g2，4，6-可力丁于-10°-0℃溫度下加到30ml乙腈中，并將所得混合于在同樣溫度下攪拌30分鐘，此后將0.50g(4R)-N-(2羥乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺加到該混合物中，并將混合物于室溫下攪拌4小時，減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除掉溶劑，殘留物和乙酸乙酯混合，濾出不溶物，減壓下蒸發(fā)濃縮濾液，將所得殘留物用硅膠通過柱色譜法提純，用乙酸乙酯作洗脫劑，由此得到的淡黃色晶體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得86mg標(biāo)題化合物，為無色晶體。
該化合物的熔點及核磁共振譜與實施例1中所述得到的化合物的熔點及核磁共振譜相同。
實施例17(4R)-N-[1-(硝基氧甲基)乙基]-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-30)重復(fù)類似于實施例1所述的方法，但使用1.5g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和2.3g1-(硝基氧甲基)乙胺硝酸鹽，得0.35g標(biāo)題化合物，為無色晶體，于112°-114℃熔化(從乙醇中重結(jié)晶以后)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm1.27(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.68(2H，雙重峰，J＝7Hz);
4.25-4.60(4H，多重峰);
7.49(1H，雙重峰，J＝7Hz);
7.72(1H，單峰)。
實施例18(4R)-N-(2-硝基氧丙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-31)重復(fù)類似于實施例1中所述的方法，但用2.0g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和3.0gN-(2-硝基氧丙基)胺硝酸鹽，得到24mg標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體，于70°-72℃熔化(從乙醇中重結(jié)晶以后)。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.38(3H，雙重峰，J＝6Hz);
3.35-3.90(4H，多重峰);
4.35-4.50(1H，多重峰);
5.20-5.40(1H，多重峰);
6.99(1H，單峰);
7.16(1H，寬單峰)。
實施例19(4S)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-34)在冰冷卻下，將3.2ml三乙胺和1.5ml氰基膦酸二乙酯加到1.0g(4S)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸和1.55gN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的20ml無水四氫呋喃懸浮液中，將所得混合物于室溫下攪拌2小時，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物，再用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得棕色油狀物用硅膠通過柱色譜法提純，用乙酸乙酯作洗脫劑，得標(biāo)題化合物，為淡黃棕色晶體，將該粗晶體再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.25g標(biāo)題化合物，為無色針晶，熔點102-103℃。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.40-3.58(2H，多重峰);
4.10-4.30(2H，多重峰);
4.45(1H，三重峰，J＝8Hz);
4.56(2H，三重峰，J＝5Hz);
7.96(1H，單峰);
8.42(1H，三重峰，J＝5Hz)。
實施例20(4S，5R)-N-(2-硝基氧乙基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-35)重復(fù)類似于實施例19中所述方法，但使用180mg(4S，5R)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-羧酸和230mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽，然后將產(chǎn)品從二氯甲烷中重結(jié)晶，得到41mg標(biāo)題化合物，為無色針晶，于81.5°-82.5℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm1.55(3H，雙重峰，J＝6Hz);
3.53-3.71(2H，多重峰);
3.89(1H，雙重峰，J＝7Hz);
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz);
4.65-4.75(1H，多重峰);
7.17(1H，寬單峰);
7.80(1H，寬單峰)。
實施例21(4S，5R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代-5-苯基噁唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-40)重復(fù)類似于實施例19中所述方法，但使用130mg(4S，5R)-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-4-羧酸和127mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽，得72mg標(biāo)題化合物，為無色片晶，于122°-124℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.58-3.69(2H，多重峰);
4.16(1H，雙重峰，J＝5Hz);
4.60(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.66(1H，雙重峰，J＝5Hz);
7.33-7.53(6H，多重峰);
7.99(1H，寬單峰)。
實施例22N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代-5-(2-噻吩基)噁唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-41)重復(fù)類似于實施例19中所述方法，但使用500mg2-氧代-5-(2-噻吩基)噁唑烷-4-羧酸和480mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽，得到190mg標(biāo)題化合物，為淡黃色片晶，于101-103℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.54-3.73(2H，多重峰);
4.32(1H，雙重峰，J＝5Hz);
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz);
5.88(1H，雙重峰，J＝5Hz);
7.02(1H，三重峰，J＝3Hz);
7.19(1H，雙重峰，J＝3Hz);
7.35(1H，雙重峰，J＝6Hz);
7.58(1H，寬單峰);
7.80(1H，寬單峰);
實施例23N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-5-甲酰胺(化合物No2-1)在冰冷卻下，將0.85ml三乙胺和0.53ml二苯基磷?；B氮化物加到0.30g2-氧代噻唑烷-5-羧酸(如制備例3所制備)和0.41gN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的10ml無水四氫呋喃懸浮液中，將所得混合物于室溫攪拌2.5小時，然后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用硅膠通過柱色譜法提純，用乙酸乙酯作洗脫劑，由此得到的粗晶體用二異丙醚研制，過濾收集并洗滌，得0.40g標(biāo)題化合物，為無色粉末，于114°-115℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm
3.50-3.67(2H，多重峰);
3.68-3.80(1H，多重峰);
3.90-4.02(1H，多重峰);
4.34(1H，雙重雙峰，J＝4和8Hz);
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz);
6.96(1H，寬單峰);
7.90(1H，寬單峰)。
實施例24(5S)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酰胺(化合物No2-34)在冷卻和攪拌下，將0.35ml三乙胺和0.22ml二苯基磷?；B氮化物加到110mg(5S)-2-氧代噁唑烷-5-羧酸(類似于制備例3所述方法制備)和170mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽的10ml無水四氫呋喃懸浮液中，于室溫下攪拌所得混合物6小時，然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用硅膠通過柱色譜法提純，用乙酸乙酯作洗脫劑，將由此得到的淡黃色油狀物用乙酸乙酯研制，過濾收集得到的沉淀并洗滌，得79.8mg標(biāo)題化合物，為無色粉末，于101°-103℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.55-3.78(3H，多重峰);
3.88(1H，三重峰，J＝9Hz);
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz);
4.94(1H，雙重雙峰，J＝5和9Hz);
6.72(1H，單峰);
7.62(1H，寬單峰)。
實施例25(4R)-N-(4-硝基氧丁基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-67)25(a)(4R)-N-(4-羥丁基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺按照實施例16(a)中所述的類似方法，但使用1.2g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和2.23gN-(4-羥丁基)胺，得到0.735g標(biāo)題化合物，為無色晶體，于81°-83℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm1.51-1.75(4H，多重峰);
3.25-3.40(3H，多重峰);
3.55-3.75(4H，多重峰);
4.27(1H，三重峰，J＝7Hz);
7.44(1H，寬單峰);
7.76(1H，單峰)。
25(b)(4R)-N-(4-硝基氧丁基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺按照實施例16(b)所述類似方法，但使用195mg四氟硼酸硝鎓，157mg2，4，6-可力丁和218mg(4R)-N-(4-羥丁基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(上述步驟(a)所制備)，得55mg標(biāo)題化合物，為無色針晶，于68°-70℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3)δppm
1.60-1.87(4H，多重峰);
3.25-3.46(2H，多重峰);
3.61(1H，雙重雙峰，J＝5和11Hz);
3.79(1H，雙重雙峰，J＝9和11Hz);
4.38(1H，雙重雙峰，J＝5和9Hz);
4.49(2H，三重峰，J＝6Hz);
7.15(1H，三重峰，J＝6Hz);
7.35(1H，單峰)。
實施例26(4S)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-1)按照實施例1所述類似方法，但使用1.0g(4S)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和1.15gN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽，得0.50g標(biāo)題化合物，為淡黃色針晶，于129°-130℃熔化(伴隨分解)。
核磁共振譜(六氘代二甲亞砜)δppm3.30-3.37(1H，多重峰);
3.47(2H，雙重雙峰，J＝5和11Hz);
3.63-3.71(1H，多重峰);
4.25-4.30(1H，多重峰);
4.56(2H，三重峰，J＝5Hz);
8.28(1H，單峰);
8.36(1H，三重峰，J＝5Hz)。
實施例27(4R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺(化合物No1-34)按照實施例1所述類似方法，但使用0.23g(4R)-2-氧代噁唑烷-4-羧酸和0.36gN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽，得0.16g標(biāo)題化合物，為無色針晶，于110°-112℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.47-3.72(2H，多重峰);
4.30-4.36(1H，多重峰);
4.47-4.63(4H，多重峰);
7.31(1H，單峰);
7.89(1H，寬單峰)。
實施例28(5R)-N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酰胺(化合物No2-34)按照實施例1所述類似方法，但使用0.32g(5R)-2-氧代噁唑烷-5-羧酸，0.50gN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和0.63ml二苯基磷?；B氮化物，得0.11g標(biāo)題化合物，為淡黃色片晶，于103°-105℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.57-3.77(3H，多重峰);
3.90(1H，三重峰，J＝9Hz);
4.60(2H，三重峰，J＝5Hz);
4.96(1H，雙重雙峰，J＝5和9Hz);
6.64(1H，單峰);
7.58(1H，寬單峰)。
實施例29(4R，5S)-N-(2-硝基氧乙基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-5-甲酰胺(化合物No2-38)按照實施例1中所述類似方法，但使用167mg(4R，5S)-2-氧代-4-甲基-噁唑烷-5-羧酸，234mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和0.30ml二苯基磷?；B氮化物，得40mg標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm1.44(3H，雙重峰，J＝6Hz);
3.57-3.72(2H，多重峰);
3.94-4.04(1H，多重峰);
4.43(1H，雙重峰，J＝6Hz);
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz);
6.86(1H，單峰);
7.59(1H，寬單峰)。
實施例30(4S，5R)-N-(2-硝基氧乙基)-4-甲基-2-氧代噁唑烷-5-甲酰胺(化合物No2-38)按照實施例1中所述類似方法，但使用312mg(4S，5R)-2-氧代-4-甲基-噁唑烷-5-羧酸，372mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和0.47ml二苯基磷酰基疊氮化物，得83mg標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.46(3H，雙重峰，J＝7Hz);
3.57-3.75(2H，多重峰);
4.00-4.10(1H，多重峰);
4.49(1H，雙重峰，J＝6Hz);
4.52-4.66(2H，多重峰);
6.23(1H，單峰);
7.44(1H，三重峰，J＝6Hz);
實施例31N-(2-硝基氧乙基)-4-苯基-2-氧代噁唑烷-5-甲酰胺(化合物No2-40)按照實施例1中所述類似方法，但使用112mg2-氧代-4-苯基噁唑烷-5-羧酸，110mgN-(2-硝基氧乙基)胺硝酸鹽和0.24ml二苯基磷酰基疊氮化物，得12mg標(biāo)題化合物，為無色晶體，于122°-124℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.62-3.76(2H，多重峰);
4.55-4.65(2H，多重峰);
4.70(1H，雙重峰，J＝5Hz);
5.05(1H，雙重峰，J＝5Hz);
6.45(1H，單峰);
7.30-7.43(6H，多重峰)。
制備例13-(N-芐基二硫代碳酰氨基)-2-羥基丙酸甲酯將5ml4N氯化氫的二噁烷溶液加到2.0gDL-異絲氨酸的20ml甲醇懸浮液中，并將所得混合物于室溫靜置2天2夜，然后減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘留物和苯混合，共沸蒸餾除去溶劑至干，將殘留物溶于13ml吡啶中，于冰冷卻和攪拌下，往該溶液中加入2.8ml三乙胺和1.6ml二硫化碳，將所得混合物于室溫下攪拌4小時，然后加入1.6ml芐氯，將反應(yīng)混合物于冰冷卻下放置過夜，然后將其倒入冰水中并用乙醚萃取，萃取液用1N鹽酸水溶液洗滌，再用碳酸氫鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑后，殘留物用硅膠通過柱色譜法提純，使用1∶2體積比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脫劑，得2.68g標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δppm2.90-3.30(1H，寬單峰);
3.82(3H，單峰);
3.95-4.05(1H，多重峰);
4.13-4.32(1H，多重峰);
4.45(1H，寬單峰);
4.53(2H，單峰);
7.20-7.43(6H，多重峰)。
制備例23-氨基-2-(芐基硫代碳酰硫)丙酸鹽酸化物于冰冷卻下，將2.0ml亞硫酰氯加到2.68g3-(N-芐基二硫代碳酰氨基)-2-羥基丙酸甲酯(如制備例1所述制備)中，將所得混合物于同樣溫度下攪拌30分鐘，然后減壓蒸餾除去過量的亞硫酰氯，由此得到的黃色油狀殘留物與40ml3N鹽酸水溶液混合，將混合物于回流下加熱2小時，再將混合物冷卻。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用丙酮研制，過濾收集沉出的淡黃色晶體，得1.42g標(biāo)題化合物，于182-185℃熔化(伴隨分解)。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm3.10-3.60(2H，多重峰);
4.38(2H，單峰);
4.53(1H，三重峰，J＝7Hz);
7.28-7.42(5H，多重峰)。
制備例32-氧代噻唑烷-5-羧酸將12.0ml1N氫氧化鈉水溶液加到1.2g3-氨基-2-(芐基硫代碳酰硫)丙酸鹽酸化物的35ml乙醇懸浮液中，于室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，然后于冰冷卻下加入12.0ml1N鹽酸水溶液。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘留物溶于乙醚中，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得0.50g無色粉末。將此粉末用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.25g標(biāo)題化合物，為無色柱晶，于148°-150℃熔化。
核磁共振譜(CDCl3+六氘代二甲亞砜)δppm
3.68-3.80(1H，多重峰);
3.94(1H，雙重雙峰，J＝5和10Hz);
4.43(1H，雙重雙峰，J＝5和8Hz);
6.34(1H，寬單峰)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有有效的側(cè)突血管擴張活性(collateralvesseldilatingactivity)并且無首次傳遞效應(yīng)(firstpasseffect)，如用麻醉的狗作的下述實驗所述。因之這種化合物對于治療和預(yù)防心絞痛是十分有用的。
試驗例1側(cè)突血管擴張效應(yīng)的試驗方法每只重9-13kg的雄性Beagle狗靜脈注射戊巴比妥(30mg/kg)進(jìn)行麻醉，然后從左股動脈測量體內(nèi)血壓。為了測量頸動脈閉合點以下的末梢血壓，將聚乙烯套管(Atom Venous Catheter，2F)插入左甲狀腺動脈的一個支血管。左頸動脈用動脈夾閉合一分鐘。測定剛剛閉合前的血壓(P)和末梢血壓降低的最大值(△P)。然后，將試驗化合物通過插入股的靜脈的聚乙烯套管給藥。試驗化合物給藥5，15，30，45和60分鐘后，閉合左頸動脈，每次一分鐘，再測量剛剛閉合前的血壓(P1)和末梢血壓降低的最大值(△P1)，用以下公式計算每個試驗化合物的側(cè)突血管擴張效應(yīng)[側(cè)突指數(shù)(Collateral index)，CI]。
CI＝100-(△P1/P1)×100/(△P/P)試驗了實施例1，19，23的化合物，它們在上述試驗中全都顯示了優(yōu)良的側(cè)突血管擴張效應(yīng)。
試驗例2門靜脈內(nèi)給藥后側(cè)突血管擴張效應(yīng)所用試驗動物和試驗例1相同，并且如試驗例1一樣進(jìn)行制備。為了以門靜脈內(nèi)(intra-portal)方式給藥，將腹部沿中線切開，暴露出腸系膜靜脈的一個支血管。將聚乙烯套管(AtomVenousCatheter，2F)沿血流方向插入該靜脈血管，為了測定首次傳遞效應(yīng)，試驗化合物首先被靜脈給藥并于60分鐘內(nèi)評估它的側(cè)突血管擴張效應(yīng)。2-3小時以后，同一樣試驗化合物通過門靜脈給藥并于60分鐘內(nèi)評估它的側(cè)突血管擴張效應(yīng)。
試驗了實施例1，19和23的化合物，它們在該試驗中全顯示了良好的側(cè)突血管擴張效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心血管疾病或機能不全的組合物的制備方法，該方法包括將至少一種冠狀血管舒張藥與可在藥中應(yīng)用的載體或稀釋劑相混合，其中所說的冠狀的血管舒張藥是至少一種式(Ⅰ)的化合物或它們的可作藥物用的鹽或酯 式中W和X之一代表硫原子或氧原子而另一個代表式-N(R1)-基團(tuán)其中R1代表氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；R2和R3相同或不相同并分別代表氫原子；含有1至6個碳原子的烷基；芐基；具有6至10個環(huán)碳原子并被鹵素原子、硝基或含有1至6個碳原子的烷氧基取代的芳基；噻吩基、呋喃基或吡啶基；其條件是R1和R2不能同時是芳基或雜環(huán)基團(tuán)R4代表氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；以及A代表含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰa)化合物 式中A、R1、R2、R3和R4的定義如在權(quán)利要求1中所述，而X1代表氧原子或硫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X1代表氧原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X1代表硫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)的化合物是式(Ⅰb)的化合物 式中A、R1、R2、R3和R4的定義如在權(quán)利要求1中所述，而X1代表氧原子或硫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中X1代表氧原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中X1代表硫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R4代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A代表含有2至4個碳原子的亞烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基;R2和R3相同或不相同并分別代表氫原子;含有1至4個碳原子的烷基;芐基;苯基，該苯基是未被取代的或被由含有1至4個碳原子的烷氧基、鹵原子和硝基中選出的至少一個基團(tuán)取代的苯基;或吡啶基、呋喃基、噻吩基;R4代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基;以及A代表含有2至4個碳原子的亞烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1代表氫原子或甲基;R2和R3相同或不相同并分別代表氫原子;甲基;芐基;苯基，該苯基被由甲氧基、氟原子和氯原子中選出的至少一個取代基取代;或吡啶基、呋喃基或噻吩基;R4代表氫原子或甲基;以及A代表含有2至4個碳原子的亞烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W代表氧原子或硫原子而X代表式-NH-基團(tuán)或者X代表硫原子而W代表式-NH-基團(tuán)或者X代表硫原子而W代表式-NH-基團(tuán);R2代表氫原子或芐基;R3代表氫原子;R4代表氫原子;以及A代表含有2至4個碳原子的亞烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W代表氧原子或硫原子而X代表式-NH-基團(tuán);R2代表氫原子;芐基;苯基，該苯基被至少一個甲氧基取代;R3代表氫原子;R4代表氫原子;以及A代表亞乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)的化合物是N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺;N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺;N-(2-硝基氧乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺;N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺;N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺;N-(2-硝基氧乙基)-5-芐基-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺;N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-5-甲酰胺;或N-(2-硝基氧乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氫代噻唑烷-5-甲酰胺。
全文摘要
含有以上所示的式(I)化合物或其可作藥用的鹽或酯的藥物組合物的制備方法。式中W、X、R該方法包括將至少一種式(I)的化合物或它們的可用作藥物的鹽或酯與可在藥物中應(yīng)用的載體或稀釋劑相混合。應(yīng)用本發(fā)明的方法制備的藥物組合物可用作治療和預(yù)防心血管疾病或機能不全的藥物。
文檔編號A61P9/10GK1113435SQ95106819
公開日1995年12月20日 申請日期1995年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月27日
發(fā)明者石原貞夫, 齊藤富士夫, 吉岡孝雄, 小池博之, 三寶茂樹, 水野洋史 申請人:三共株式會社