專利名稱：1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA 2 抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制例如膿毒性休克等疾病的sPLA2中介的脂肪酸釋放的新地1H—吲哚-3-乙醛酰胺類化合物。
人非胰分泌的磷脂酶A2(以下稱“sPLA2”)的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)已在下述的兩篇文章中做了詳細(xì)描述，即“存于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑液中的磷脂酶A2的無性繁殖和重組表達(dá)”作者Seilhamer，JeffreyJ.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Judy A.；Kloss，Jean；和Johnson，Lorin K.；The Journal of Biological Chemistry，264卷，第10期，4月5日出版，第5335-5338頁，1989；和“人非胰的磷脂酶A2的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)”，作者Kramer，Ruth M.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；Mc Gray，Paula；Chow，E.Pingchang；Tizard，Rich-ard；和Pepinsky，R.Blake；The Journal of Biological Chemistry，264卷，第10期，4月5日出版，第5768-5775頁，1989；本文參照引用了這兩篇文獻(xiàn)。
據(jù)認(rèn)為sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸級聯(lián)中的限速酶。因此，開發(fā)抑制sPLA2中介的脂肪酸(例如花生四烯酸)的釋放的化合物是重要的。這樣的化合物一般可用于治療由sPLA2過度產(chǎn)生所誘發(fā)和/或維持的疾病，例如膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合癥、胰腺炎，外傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
“Recherches en serie indolique.VI sur tryptamines substituees”(作者M(jìn)arc Julia，Jean Igolen和Hanne Igolen，Bull.Soc.Chim.France，1962，第1060-1068頁)一文中描述了一些吲哚—3—乙醛酰胺及其向色胺衍生物的轉(zhuǎn)化。
“2-芳基—3—吲哚乙醛酰胺(FGIN—1)一類新的線粒體DBI受體(MDR)和強(qiáng)力特異性配體”(作者E.Romeo，等，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第262卷，第3期(pp.971—978)一文描述了某些在哺乳類中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有研究用途的2—芳基—3—吲哚乙醛酰胺。
文摘“N—芐基吲哚的裂解質(zhì)譜(Chemical Abstracts，第67卷，1967，73028h)報道了包括在吲哚核的3位有乙醛酰胺基團(tuán)的多種芐基取代的酚。
歐洲專利490263公開了具有血清素受體活性的吲哚的氧代乙酰胺衍生物。
美國專利第3449363描述了在吲哚核的3位具有乙醛酰胺基團(tuán)的三氟甲基吲哚。這些化合物據(jù)稱在對抗苯基—對醌的“writhing syn-drome”時是止痛劑。
美國專利第3351630描述了α—取代的3—吲哚基乙酸化合物及其包括乙醛酰胺中間體的制備方法。
美國專利第2825734描述了用3-吲哚乙醛酰胺中間體例如1-苯乙基—2—乙基—6—羧基—N—丙基—3—吲哚乙醛酰胺(見實施例30)制備3—(2—氨基—1—羥基乙基)吲哚的方法。
美國專利第4397850用乙醛酰胺吲哚類作中間體制備異噁唑基吲哚胺類。
美國專利第3801594描述了3—吲哚乙醛酰胺中間體制得的鎮(zhèn)痛劑
“No.565.-Inhibiteursd′enzymes.XII.-Preparation de(Propargyamino-2 ethyl)-3 indoles”(作者A.Alemanhy，E.Fernandez Alvarez，O.Niteo Lopey和M.E.Rubio Herraez；Bulletin Do La Societe Chimiqque De France，1974，No.12，pgs.2883-2888)一文描述了在吲哚核的6元環(huán)上被氫取代的多種吲哚基—3—乙醛酰胺(glyoxamides)。
“Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamion-2，3—dihydro-2，3—pyrrorldionen”(作者Gertkollenz和Christa Labes；Liebigs Ann.Chem.，1975，pgs.1979-1983)一文描述了苯基取代的3—乙醛酰胺。
最好能開發(fā)出用于治療sPLA2誘導(dǎo)的疾病的新化合物。
本發(fā)明是已知的1H—吲哚—3—乙醛酰胺類化合物抑制哺乳動物sPLA2中介的脂肪酸的釋放的新用途。
本發(fā)明還提供具有強(qiáng)力和選擇性效用的作為哺乳動物sPLA2的抑制劑的新的1H—吲哚—3—乙醛酰胺類化合物。
本發(fā)明還提供含本發(fā)明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺類化合物的藥用組合物。
本發(fā)明還提供通過給予治療有效量的本發(fā)明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺類化合物來預(yù)防和治療哺乳動物的下列疾病的方法膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合癥、胰腺炎、外傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和有關(guān)疾病。定義
本發(fā)明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺類化合物使用了某些如下定義的術(shù)語
“烷基”，獨自或作為另一取代基的一部分，除另作定義外，均指直鏈的或支鏈的一價烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
術(shù)語“鏈烯基”，單獨使用或與其它術(shù)語合用，均指具有給定碳原子數(shù)范圍的直鏈的或支鏈的一價烷基，代表諸如乙烯基、丙烯基、巴豆基、異戊烯基和各種丁烯基異構(gòu)體之類的基團(tuán)。
術(shù)語“烴基”(hydrocarbyl)指僅含碳和氫的有機(jī)基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，
術(shù)語“雜環(huán)基”是指衍生自具有5至14個環(huán)原子并含有1至3個選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、取代或未取代的雜環(huán)核的基團(tuán)。典型的雜環(huán)基團(tuán)是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁烷基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈爾滿基(norharmanly)、吖吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻唑基、吲唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、anthranilyl、1，2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、聯(lián)吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5—三嗪基、喹啉基、2，3—二氮雜萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
術(shù)語“碳環(huán)基”是指衍生自成環(huán)原子(除氫外)均為碳原子的飽和或不飽和、取代或未取代的5至14元有機(jī)核的基團(tuán)。典型的碳環(huán)基是環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三聯(lián)苯基，二苯基乙烯基，苯基—環(huán)己烯基，苊基和蒽基，聯(lián)苯基，由式(bb)代表的聯(lián)芐基和有關(guān)的聯(lián)芐基同系物
(bb)式中n是數(shù)1至8。
術(shù)語“無干擾取代基”是指適宜在吲哚核(見下文式(I)所述)的4，5，6和/或7位取代的基團(tuán)和適宜在如上定義的雜環(huán)基和碳環(huán)基上取代的基團(tuán)。無干擾基團(tuán)的實例有C1—C6烷基、C1—C6鏈烯基、C1—C6炔基、C7—C12芳烷基、C7—C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2—C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2—C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?；2—C6鹵代烷基、C1—C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—(CH2)n—O—(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲?；?、羧基、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基(hydrazido)、羥基、羥氨基、碘、硝基、膦?；?SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1至8。術(shù)語“酸性基團(tuán)”指當(dāng)通過合適的連接原子(以下稱作“酸連接子”(acidlinker))與吲哚核相連時能作為質(zhì)子給體可以氫鍵鍵合的有機(jī)基團(tuán)。酸性基團(tuán)的實例如下—5—四唑基，-SO3H，
式中n為1至8，R89是金屬或C1-C10烷基，R99是氫或C1-C10烷基。
“酸連接子”一詞指用—(La)—代表的二價連接基團(tuán)，它具有使吲哚核的4或5位與酸性基團(tuán)相連成為以下關(guān)系的作用
“酸連接子長度”一詞是指連接吲哚核的4或5位與酸性基團(tuán)的連接基團(tuán)—(La)—的最短鏈中原子(氫除外)的數(shù)目?！?La)—中存在碳環(huán)按約等于該碳環(huán)的計算直徑的原子數(shù)來計。因此，酸連接子中的苯或環(huán)己烷環(huán)在計算—(La)—的長度時按2個原子計。酸連接子基團(tuán)的實例如下
式中，基團(tuán)(a)、(b)和(c)的連接子長度分別為5、7和2。
術(shù)語“胺”包括伯、仲和叔胺。
術(shù)語“哺乳動物”和哺乳類”包括人。
術(shù)語“1或2個碳原子的亞烷基鏈”指二價基團(tuán)，—CH2—CH2—和—CH2—。本發(fā)明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺類化合物
本發(fā)明化合物具有通式(I)
式中各X獨立地為氧或硫；R1選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，其中(a)為C7—C20烷基，C7—C20鏈烯基，C7—C20炔基，碳環(huán)基，或雜環(huán)基，或(b)為被1個或多個獨立選擇的無干擾取代基取代的(a)，或(c)為基團(tuán)—(L)—R80，式中—(L)—為1至12個選自碳、氫、氧
、氮和硫的原子的二價連接基團(tuán)，基中—(L)—中的原子的組合
選自(i)僅碳和氫，(ii)僅硫，(iii)僅氧，(iv)僅氮和
氫，(b)僅碳、氫和硫，和(vi)僅碳、氫和氧；以及R80是選
自(a)或(b)的基團(tuán)；R2是氫，鹵素，C1—C3烷基，C3—C4環(huán)烷基，C3—C4環(huán)烯基、—O—(C1-C2烷基)，—S(C1-C2烷基)，或除氫外總共具有1至3個原子的無干擾取代基；(即，R2基團(tuán)可以含有氫原子，但所含的其余原子總計有1至3個不是氫原子)；R4和R5獨立地選自氫、無干擾取代基或基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))，其中—(La)—為酸連接子長度為1至4的酸接連子，但條件是至少一個R4和R5必須是基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))；R6和R7各自獨立地選自氫、無干擾取代基、碳環(huán)基、被無干擾取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基和被無干擾取代基取代的雜環(huán)基。幾類優(yōu)選的式(I)化合物
一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中的兩個X均為氧的式(I)化合物。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R2選自下列基團(tuán)的式(I)化合物鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基、丙基、—O—甲基和—S—甲基。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R1的—(L)—是1或2個碳原子的亞烷基鏈的式(I)化合物。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R1的基團(tuán)R80是選自下列基團(tuán)的取代的或未取代的基團(tuán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三聯(lián)苯基，二苯基乙烯基，苯基—環(huán)己烯基，苊基和蒽基，聯(lián)苯基，由式(bb)代表的聯(lián)芐基和有關(guān)的聯(lián)芐基同系物
(bb)式中n是數(shù)1至8。R80的取代基是無干擾基團(tuán)。基團(tuán)R80的優(yōu)選的取代基獨立地選自鹵素、C1—C10烷基、C1—C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基。特別優(yōu)選的化合物是其中R1選自下列基團(tuán)的式(I)化合物
和
式中R10是獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、—S—(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基的基團(tuán)，t是0至5的數(shù)。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R4是具有酸連接子長度為2或3的酸連接子的取代基的式(I)化合物。更優(yōu)選的是其中酸性基團(tuán)選自下列基團(tuán)的化合物—5—四唑基，—SO3H—，
式中n是1至8，R89是金屬或C1-C10烷基，以及R99是氫或C1—C10烷基。特別優(yōu)選的是其中R4的酸性基團(tuán)選自下列基團(tuán)的化合物
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2，或其鹽和藥物前體(例如酯)衍生物。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R4是具有酸連接子長度為2或3的酸連接子的取代基并且R4的酸連接子基團(tuán)—(La)—選自下式代表的基團(tuán)的式(I)化合物
式中Q選自基團(tuán)-(CH2)—、—O—、—NH—和—S—，R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素。更優(yōu)選的是其中R4的酸連接子—(La)—選自下列特定基團(tuán)的化合物
和
式中R是烷基。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R5是具有酸連接子長度為3至8個原子的酸連接子的取代基的式(I)化合物。更優(yōu)選的是其中酸性基團(tuán)選自下列基團(tuán)的化合物-5-四唑基，—SO3H—，
式中n是1至8，R89是金屬或C1-C10烷基，R99是氫或C1-C10烷基。特別優(yōu)選的是其中R4的酸性基團(tuán)選自下列基團(tuán)的化合物
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2，或其鹽和藥物前體(例如酯)衍生物。
另一類優(yōu)選的式(I)化合物是式中R5是具有酸連接子長度為3至8個原子的酸連接子的取代基并且R5的酸連接子基團(tuán)—(La)—選自下式基團(tuán)的式(I)化合物但無意用這些具體實施例來限定由所附權(quán)利要求書描述的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.式(I)代表的1H—吲哚—3—乙醛酰胺
式中各X獨立地為氧或硫；R1選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，其中(a)為C7—C20烷基，C7—C20鏈烯基，C7—C20炔基，碳環(huán)基，或雜環(huán)基，或(b)為被1個或多個獨立選擇的無干擾取代基取代的(a)，或(c)為基團(tuán)—(L)—R80，式中—(L)—為1至12個選自碳、氫、
氧、氮和硫的原子的二價連接基團(tuán)，基中—(L)—中的原
子的組合選自(i)僅碳和氫，(ii)僅硫，(iii)僅氧，(
iv)僅氮和氫，(v)僅碳、氫和硫，和(vi)僅碳、氫和氧
；以及R80是選自(a)或(b)的基團(tuán)；R2是氫，鹵素，C1—C3烷基，C3—C4環(huán)烷基，C3—C4環(huán)烯基，—O—(C1-C2烷基)，—S(C1-C2烷基)，或除氫外總共具有1至3個原子的無干擾取代基；R4和R5獨立地選自氫、無干擾取代基或基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))，其中—(La)—為酸連接子長度為1至4的酸接連子，但條件是至少一個R4和R5必須是基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))；R6和R7各自獨立地選自氫、無干擾取代基、碳環(huán)基、被無干擾取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基和被無干擾取代基取代的雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中(i)兩個X均為氧；(ii)R2選自基團(tuán)鹵素、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基；(iii)R1的連接基團(tuán)—(L)—是1或2個碳原子的亞烷基鏈，以及R80
是選自下列基團(tuán)的取代的或未取代的基團(tuán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯
基、萘基、降菠烷基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，
茋基，三聯(lián)苯基，二苯基乙烯基，苯基—環(huán)己烯基，苊基和蒽基
，聯(lián)苯基，由式(bb)代表的聯(lián)芐基和有關(guān)的聯(lián)芐基同系物
(bb)
式中n是數(shù)1至8；R80的取代基獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、C1
-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基；(iv)R4或R5的基團(tuán)-(La)—(酸性基團(tuán))上的酸性基團(tuán)選自—
5—四唑基，—SO3H，
-5-tetrazolyl，-SO3H，
式中n是1至8，R89是金屬或C1-C10烷基，以及R99是氫或C1-C10烷
基；(v)如果R4是基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))，則R4是具有酸連接子
長度為2或3的酸連接子的取代基，而且R4的酸連接子基團(tuán)—(La)—由下式代表
式中Q選自基團(tuán)-(CH2)—、—O—、—NH—和—S—，R84和R85
各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳
烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素；(vi)如果R5是基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))，則R5是具有酸連接子
長度為3至8個原子的酸連接子的取代基，而且R5的酸連接子基團(tuán)—(La)—選自
式中r是1至7的數(shù)，s是0或1，Q選自—(CH2)—、—O—、
—NH—和—S—，以及R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、
芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素；以
及(vii)R6和R7各自獨立地選自氫和無干擾取代基，所述無干擾取
代基選自基團(tuán)C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基
、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯
基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-
C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2—C12烷氧
基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧
基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷
硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基
磺?；?、C2-C6鹵代烷氧基、C1—C6鹵代烷基磺酰基、C2-
C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—
(CH2)n—O—(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、
-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲?；?、羧基
、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟
、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥氨基、碘、硝基、
膦?；?SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1
至8。
3.由式(II)代表的本發(fā)明1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體衍生物
式中各X獨立地為氧或硫；R11選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，其中 (a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基，C7-C20炔基，或碳環(huán)基，所述碳 環(huán)基選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二環(huán)庚二 烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，茋基，三聯(lián)苯基，二苯基乙烯 基，苯基—環(huán)己烯基，苊基和蒽基，聯(lián)苯基，由式(bb)代表的 聯(lián)芐基和有關(guān)的聯(lián)芐基同系物
(bb)式中n是數(shù)1至8；或(b)是被一個或多個獨立選擇的無干擾取代基取代的(a)，所述無干擾取代基選自C1—C6烷基、C1—C6鏈烯基、C1—C6炔基、C7—C12芳烷基、C7—C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C2-C6鹵代烷基、C1—C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—(CH2)n—O—(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲?；Ⅳ然?、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥氨基、碘、硝基、膦?；?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1至8；(c)是基團(tuán)—(L1)—R81，其中—(L1)—是具有下式的二價連接基團(tuán)
式中
R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、羧基、烷氧羰基和鹵
素、
p是1至5，
Z是一個鍵、—(CH2)—、—O—、—N(C1-C10烷基)—、—NH—
或-S-；
以及R81是選自(a)或(b)的基團(tuán)；R12是氫，鹵素，C1—C3烷基、C3-C4環(huán)烷基，C3-C4環(huán)烯基，-O-(C1
-C2烷基)或—S—(C1—C2烷基)；R14和R15獨立地選自氫、無干擾取代基或基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán)
)，但條件是至少一個R14或R15必須是基團(tuán)—(La)—(酸性基
團(tuán))，并且
當(dāng)R14是-(La)—(酸性基團(tuán))時，R14是具有酸連接子長度為
2或3的酸連接子的取代基并且R14的酸連接子基團(tuán)—(La)—
由下式代表
式中Q選自基團(tuán)—(CH2)—、—O—、-NH—和-S-，R84和R85各自獨立地選自氫、C1—C1O烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羥基和鹵素，以及當(dāng)R15是—(La)—(酸性基團(tuán))時，R15是具有酸連接子長度為3至8個原子的酸連接子的取代基并且R15的酸連接子基團(tuán)—(La)—選自
式中r是1至7的數(shù)，s是0或1，Q選自—(CH2)—、—O—、
—NH—和—S—，R84和R85各自獨立地選自氫、C1—C10烷基、芳基、
C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素；R16和R17各自獨立地選自氫、無干擾取代基，所述無干擾取代基選自基
團(tuán)C1—C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1—C6炔基、C7—C12芳烷
基、C7—C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯
基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-
C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2—C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷
基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧
基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2—C12烷硫基羰
基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；2-C6鹵代烷氧
基、C1—C6鹵代烷基磺?；2—C6鹵代烷基、C1—C6羥基烷
基、-C(O)O(C1-C6烷基)、—(CH2)n—O—(C1-C6烷基)
、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、
脒基、溴、氨基甲?；?、羧基、烷氧羰基、—(CH2)n—CO2H
、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥
基、羥氨基、碘、硝基、膦?；?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基
和C1-C6羰基；其中n為1至8。
4.由式(III)代表的本發(fā)明的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體衍生物
式中R21是基團(tuán)—(L2)—R81，其中—(L2)—是具有下式的二價連接
基團(tuán)
p是1至5，
以及R81是選自(a)或(b)的基團(tuán)，其中
(a)選自基團(tuán)
和
式中R10為獨立地選自鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1
-C10烷基)和C1—C10鹵代烷基的基團(tuán)，以及t是0至5的數(shù)；和
(b)為被一個或多個獨立選擇的無干擾取代基取代的(a)，所
述無干擾取代基選自C1—C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鹵代烷氧
基、C2-C6鹵代烷基、溴、氯、氟或碘；R24選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6鹵代烷氧基，C2-C6鹵代烷基，溴，氯，氟或碘，或基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))，其中R24的酸連接子—(La)—選自基團(tuán)
和
其中R是烷基，以及所述酸性基團(tuán)選自
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2；R25選自氫，C1-6烷基，C1-C6烷氧基，C2—C6鹵代烷氧基，C2— C6鹵代烷基，溴，氯，氟或碘，或基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán)) ，其中R25的酸連接子—(La)—選自基團(tuán)
和
式中R84和R85各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和鹵素，以及所述酸性基
團(tuán)選自
——CO2H，
——SO3H，
——P(O)(OH)2；但條件是至少一個R24或R25一定是基團(tuán)—(La)—(酸性基團(tuán))；以及R26和R27各自獨立地選自氫或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鹵 代烷氧基、C2—C6鹵代烷基、溴、氯、氟或碘。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中對于式(III)，僅R24或R25之一是—(La)—(酸性基團(tuán))，R26和R27是氫，以及所述酸性基團(tuán)是羧基
6.選自化合物(A)至(P)的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或藥物前體衍生物(A)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-甲基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(B)d1—2—[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—2—甲基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]丙酸，(C)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—聯(lián)苯]—2—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(D)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—聯(lián)苯]—3—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(E)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—聯(lián)苯]—4—基甲基)—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(F)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(2，6—二氯苯基)甲基]—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(G)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(4(氟苯基)甲基]—2—甲基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(H)[[3—(2-氨基—1，2—二氧代乙基)—2—甲基—1—[(1—萘基)甲基]—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(I)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-乙基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(J)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—[(3—氯苯基)甲基]—2—乙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(K)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—聯(lián)苯]—2—基甲基)—2—乙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(L)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—聯(lián)苯]—2—基甲基)—2—丙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(M)[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-環(huán)丙基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(N)[[3-(2—氨基—1，2—二氧代乙基)—1—([1，1′—聯(lián)苯]—2—基甲基)—2—環(huán)丙基—1H—吲哚—4—基]氧基]乙酸，(O)4-[[3—(2—氨基—1，2—二氧代乙基)-2-乙基—1—(苯基甲基)—1H—吲哚—5—基]氧基]丁酸，和(P)(A)至(O)的混合物。
7.選自下式的1H—吲哚—3—乙醛酰胺或其藥物前體衍生物
8.藥用制劑，包括作為活性成分的權(quán)利要求1至7所述的1H—吲哚—3—乙醛酰胺和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
9.權(quán)利要求1至7所述的—1H—吲哚—3—乙醛酰胺化合物作為藥物在抑制sPLA2中介的脂肪酸的釋放方面的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1至7所述的1H—吲哚—3—乙醛酰胺化合物作為藥物在治療哺乳動物包括人以減輕下述疾病的病理學(xué)影響方面的用途膿毒性體克、成人呼吸窘迫綜合癥、胰腺炎、外傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的1H-吲哚-3-乙醛酰胺及其在抑制sPLA2中介的脂肪酸的釋放以治療諸如膿毒性休克之類的疾病方面的用途。
文檔編號A61K31/00GK1114310SQ95103320
公開日1996年1月3日 申請日期1995年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月1日
發(fā)明者N·J·巴哈, R·D·迪拉德, S·E·德拉海姆 申請人:伊萊利利公司