專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗真菌口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水性介質(zhì)中具有低溶解度的抗真菌劑的新組合物，制備所述組合物的方法及含有所述新組合物的適于口服的藥物劑型。
吡咯類(lèi)抗真菌劑如伊曲康唑和沙泊那唑的水溶性相當(dāng)小，因此極大地阻礙了其有效藥物組合物的發(fā)展。但是如果根據(jù)WO85/02767、US-4,764,604所描述的方法將上面所述化合物與環(huán)糊精及其衍生物配合則可提高所述化合物的溶解度和生物利用度。另外，伊曲康唑和沙泊那唑的強(qiáng)酸性制劑(pH≤1.5)可以在活性成分部分溶解的情況下形成。顯然，這種強(qiáng)酸性制劑無(wú)法用于口服。在pH2.3-2.5的條件下，含有一種共溶劑如PEG 400的水性制劑能夠完全溶解伊曲康唑。然而，在考慮到制備的便利與否、適用性、適口性、特別是生物利用度時(shí)，這些酸性制劑存在問(wèn)題，例如使用時(shí)在胃中所述制劑會(huì)產(chǎn)生不可逆沉淀。含有環(huán)糊精及其衍生物的酸性制劑有可能會(huì)帶來(lái)一種明顯的轉(zhuǎn)折。但事實(shí)證明，簡(jiǎn)單的組合仍然存在一系列類(lèi)似的問(wèn)題，尤為突出的是制備困難、穩(wěn)定性不好(貨架壽命短)、適口性問(wèn)題以及不可靠的吸收作用。簡(jiǎn)言之，易于制備的、具有好的生物利用度和可接受的感官性質(zhì)的抗真菌劑的口服制劑的需求仍然存在，而且這種需求相當(dāng)重要。
本發(fā)明涉及口服制劑。該制劑含有一種作為活性成分的抗真菌劑如伊曲康唑或沙泊那唑、足夠量的一種作為增溶劑的環(huán)糊精或其衍生物、作為混合液體載體(bulk liquid carrier)的一種水性酸性介質(zhì)和一種能夠極大的簡(jiǎn)化組合物制備的醇性共溶劑。而通過(guò)加入一種或多種藥用的甜度劑和一種或多種藥用調(diào)味劑可以得到適口性更好的優(yōu)選配方。
根據(jù)本發(fā)明，低劑量制劑適用于治療真菌感染的患者，尤其適合于治療口腔念珠菌感染的AIDS患者。由于在念珠菌株上發(fā)展起來(lái)的對(duì)氟康唑的耐藥性，在該適應(yīng)癥上對(duì)伊曲康唑(和沙泊那唑)的可靠制劑的需求尤其高。一般來(lái)說(shuō)得到有意義的血漿水平的最低劑量為400mg/天。適用的口服制劑典型地含有大約0.5％到約1.5％(W/V)、優(yōu)選約1％(W/V)的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明，高劑量制劑適用于治療全身真菌感染的患者。治療全身真菌感染的適用口服制劑典型地含有大約3％到約5％、優(yōu)選約4％(W/V)的活性成分。
本發(fā)明的制劑也適用于治療動(dòng)物的真菌感染，尤為適用于皮膚真菌感染的治療。
伊曲康唑即(±)-順式-4[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是一種口服、非腸道及局部用藥的廣譜抗真菌化合物，在US-4,267,179中公開(kāi)。它的二氟類(lèi)似物沙泊那唑即(±)(順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲氧基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮具有改善了的抗曲霉素屬(Aspergillus spp.)活性并在US-4,916,134中公開(kāi)。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精衍生物是α-，β-，γ-環(huán)糊精或它們的醚和混合醚，其中環(huán)糊精上葡糖酐單元的一個(gè)或多個(gè)羥基被取代，所述取代基是C1-6的烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，尤其是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙?；?；C1-6烷氧羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特別值得注意的作為配位劑和/或增溶劑的是β-環(huán)糊精，2，6-二甲基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-γ-環(huán)糊精，2-羥丙基-γ-環(huán)糊精，(2-羧甲氧基)丙基-β-環(huán)糊精，尤其是2-羥丙基-β-環(huán)糊精。
術(shù)語(yǔ)混合醚代表的環(huán)糊精衍生物中至少有2個(gè)環(huán)糊精羥基被用不同的基團(tuán)如羥丙基和羥乙基醚化。
以平均摩爾取代(M.S.)衡量每摩爾葡糖酐中烷氧基單元的平均摩爾數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，用于組合物的環(huán)糊精衍生物中的M.S.在0.125到10的范圍內(nèi)，尤其是0.3到3，或0.3到1.5.M.S.的優(yōu)選范圍是大約0.3到大約0.8，尤其是大約0.35到大約0.5，而以大約0.4為更好。通過(guò)NMR或IR所確定的M.S.的優(yōu)選范圍是0.3到1，尤其是0.55到0.75。
平均取代度(D.S.)表示每個(gè)葡糖酐單元中被取代了的羥基的平均值。根據(jù)本發(fā)明，用于組合物的環(huán)糊精衍生物中的D.S.在0.125到3的范圍內(nèi)，尤其是0.2到2或0.2到1.5。優(yōu)選的D.S.范圍是大約0.2到大約0.7，尤其是大約0.35到大約0.5，而以大約0.4為更好。通過(guò)NMR或IR所確定的D.S.值的優(yōu)選范圍在0.3到1，尤其是0.55到0.75。
根據(jù)本發(fā)明，在組合物中使用的較為具體的β-和γ-環(huán)糊精羥烷基衍生物是部分被取代的環(huán)糊精衍生物，其中，葡糖酐單元上不同位置的羥基被烷基化的平均程度為，在3位是大約0％到20％，在2位是2％～70％，及在6位大約是5％到90％。未被取代的β-或γ-環(huán)糊精的優(yōu)選的量低于總環(huán)糊精含量的5％，尤其是低于1.5％。另一個(gè)特別有興趣的環(huán)糊精衍生物是隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精。
本發(fā)明中最優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物是那些部分取代了的β-環(huán)糊精醚或混合醚。它們含有羥丙基、羥乙基、尤其是2-羥丙基和/或2-(1-羥丙基)取代基。
本發(fā)明的組合物中所使用的最優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物是羥丙基-β-環(huán)糊精，其M.S.在0.35到0.50的范圍中，含有少于1.5％的未取代的β-環(huán)糊精。由NMR或IR所確定的M.S.值優(yōu)選范圍為0.55到0.75。
取代環(huán)糊精可根據(jù)US-3,459,731，EP-A-0,149,197，EP-A-0,197,571，US-4,535,152，WO-90/12035和GB-2,189,245中所述方法制備。其它闡述可用于本發(fā)明組合物中的環(huán)糊精并提供環(huán)糊精的制備、純化和分析指導(dǎo)的文獻(xiàn)如下″Cyclodextrin Technology″Jozsef Szejtli，KluwerAcademic Publishers(1988)在藥學(xué)中的環(huán)糊精一章中；″CyclodextrinChemistry″M.L.Bender等，Springer-Verlag，Berlin(1978)；″Advancesin Carbohydrate Chemistry″，Vol.12 Ed.M.L.Wolform，Academic Press，New York(157)在Dexter French寫(xiě)的α-糊精一章中p.189-260；″Cyclodextrins and their Inclusions Complexes″J.Szejtli，Akademiai Kiado，Budapest，匈牙利(1982)；I.Tabushi，Acc.Chem.Research，1982，15，p.66-72；W.Sanger，Angewandte Chemie，92，p.343-361(1981)；A.P.Croft和R.A.Bartsch，Tetrahedron，39，p.1417-1474(1983)；Irie等PharmaceuticalResearch，5，p.713-716，(1988)；Pitha等Int.J.Pharm.29，73，(1986)；DE3,118,,218；DE-3,317,064；EP-A-94,157；US-4,659,696；和US-4,383,992。據(jù)本發(fā)明，低劑量口服制劑一般含有大約20％到60％(W/V)，優(yōu)選大約40％(W/V)的環(huán)糊精，高劑量口服制劑一般含有大約50％到80％(W/V)，優(yōu)選大約60％(W/V)環(huán)糊精衍生物。
據(jù)本發(fā)明，為了在生產(chǎn)過(guò)程中提高難溶抗真菌劑的溶解速度，在制劑中加入了一種醇性共溶劑。為達(dá)此目的，應(yīng)選擇那些對(duì)伊曲康唑和/或沙泊那唑有好的溶解能力的醇性共溶劑，尤其是乙醇，丙二醇和丙三醇，而以丙二醇為更好。若無(wú)醇性共溶劑存在，則伊曲康唑或沙泊那唑在水性酸性環(huán)糊精介質(zhì)中的溶解非常緩慢，需要攪拌一粘稠懸浮液極長(zhǎng)極長(zhǎng)的一段時(shí)間才能達(dá)到完全溶解。加入醇性共溶劑在大約1％(V/V)到20％(V/V)范圍中，尤其是大約10％(V/V)時(shí)，能將抗真菌劑在水性酸性環(huán)糊精介質(zhì)中的溶解速度增加至少5倍(當(dāng)為10％(V/V)時(shí))，因此極大地縮短和簡(jiǎn)化了制備過(guò)程。
作為混合液體載體，使用了一種酸性水性介質(zhì)，而所述載體的酸性最好來(lái)源于一個(gè)強(qiáng)的藥用酸，如鹽酸。酸性對(duì)抗真菌劑的生物利用度及其口服制劑的感官性質(zhì)的影響是相反的，最佳效果在pH2.0±0.1得到，即在該pH值時(shí)，能得到一種有足夠穩(wěn)定性和生物利用度的抗真菌制劑，并且其感官性質(zhì)也適用。
毫不奇怪，當(dāng)迄今為止所述的成份相互混合時(shí)將導(dǎo)致一服味道較重的藥，除了由于低pH所導(dǎo)致的酸味外，還會(huì)有來(lái)自活性成分及可能來(lái)自共溶劑(例丙二醇)的苦味。有兩類(lèi)佐藥是最佳的味道掩飾劑，即藥用甜度劑和調(diào)味劑。在低劑量制劑中，甜度劑是更為重要的添加劑，而調(diào)味劑則在高劑量制劑中更為重要。
藥用甜度劑優(yōu)選的含有至少一種強(qiáng)甜度劑，如糖精、糖精鈉或糖精鈣、天冬酰苯丙氨酸甲酯、雙氧 噻嗪鉀、環(huán)己氨磺酸鈉、alitame；一種二氫查爾酮甜度劑，如莫尼林、斯替維甙或sucralose(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脫氧半乳糖基蔗糖)；其中糖精、糖精鈉和糖精鈣是優(yōu)選的，和任選的普通甜度劑，如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖和蜂蜜。
強(qiáng)甜度劑在低濃度應(yīng)用時(shí)很方便，以糖精鈉為例，濃度范圍在0.04％到0.1％(W/V)，以最終制劑的總體積為分母。在低劑量制劑中，約0.06％為優(yōu)選值，而在高劑量制劑中，大約0.08％為優(yōu)選值。普通甜度劑可以大量地有效地應(yīng)用，用量范圍在大約10％到35％，而大約10％到15％(W/V)為優(yōu)選。在高劑量制劑中，環(huán)糊精衍生物還同時(shí)兼作普通甜度劑，所以，無(wú)需再加前面提及的普通甜度劑。
在低劑量制劑中，可以用來(lái)掩蓋苦味成分的藥用調(diào)味劑最好是果味調(diào)味劑，如櫻桃、木莓、黑加侖或草莓口味。無(wú)論是考慮其物化穩(wěn)定性還是考慮感官可接受性，在一種伊曲康唑制劑中將兩種櫻桃味調(diào)味劑結(jié)合使用得到了一個(gè)非常好的結(jié)果。在高劑量制劑中，需使用強(qiáng)的調(diào)味劑，如焦糖巧克力味、涼薄荷口味、迷幻口味以及類(lèi)似的藥用強(qiáng)調(diào)味劑。每種調(diào)味劑均可以0.05％到1％(W/V)的濃度存在于最終組合物中。上述強(qiáng)調(diào)味劑的組合使用是有利的。最好使用在制劑的酸性條件不會(huì)改變或喪失口味和顏色的調(diào)味劑。
據(jù)本發(fā)明，一個(gè)優(yōu)選的高劑量制劑含如下成分(單位重量/體積或體積/體積，以制劑總體積為分母)(a).4％(W/V)伊曲康唑；(b).60％(W/V)羥丙基-β-環(huán)糊精；(c).10％(V/V)丙二醇；(d).調(diào)節(jié)組合物的pH在2.0±0.1范圍中的酸和堿；(e).0.08％(W/V)糖精鈉；(f).最大為1％(W/V)的一種或多種強(qiáng)調(diào)味劑；和(g).水。
根據(jù)本發(fā)明，此后的制劑制備將以?xún)?yōu)選的低劑量制劑為準(zhǔn)進(jìn)行描述，它含有如下成分(單位重量/體積或體積/體積百分比，以制劑的總體積為分母)(a).1％(W/V)伊曲康唑；(b).40％(W/V)羥丙基-β-環(huán)糊精；(c).10％(V/V)丙二醇；(d).調(diào)節(jié)組合物的pH在2.0±01范圍中的酸和堿；(e).0.06％(W/V)糖精鈉；(f).19％(V/V)山梨糖醇(70％)非結(jié)晶溶液；(g).最大為1％(W/V)的一種或多種強(qiáng)調(diào)味劑；和；(h).水。
任選的上述低劑量制劑可進(jìn)一步含有最大到0.1％，尤其是0.02％焦糖甜度劑。
沙泊那唑可以以相似的手段制備相似的制劑，但最好加入其他調(diào)味劑。
上述制備過(guò)程包括下述步驟(a).將活性成分溶于醇性共溶劑及酸中；(b).溶環(huán)糊精于水中，并在攪拌下加入(a)步制備的液至均相；(c).加入甜度劑和調(diào)味劑；(d).調(diào)酸度至pH 2.0±0.1及(e).稀釋制劑至所需的終體積。
具體地，若制備1升上述優(yōu)選制劑，需在100ml丙二醇中加入3.76ml濃鹽酸，攪拌并微熱，加入10g伊曲康唑并攪拌至均相，在另一容器電溶400g羥丙基-β-環(huán)糊精于400ml蒸餾水中，活性成分的溶液在攪拌下緩慢加入到環(huán)糊精溶液中，再加入190ml山梨糖醇溶液并攪拌至均相。糖精鈉(0.6g)溶于50ml蒸餾水中，然后再加入混合物。加入調(diào)味劑并用10N氫氧化鈉溶液調(diào)混合物的pH(約1.7)至2.0±0.1。得到的溶液用蒸餾水稀釋至終體積1升。過(guò)濾上述溶液，并將濾液裝入適當(dāng)?shù)娜萜骼缫粋€(gè)100ml的帶螺口蓋的玻璃瓶中，便得到了一個(gè)藥物劑型最有利的藥物劑型需在液面上有少量體積的氣體存在，最好是惰性氣體，如氮?dú)?。除了無(wú)空氣(氧氣)存在外，25℃下保存也將有利地影響口服制劑的貨架壽命。
萬(wàn)一要制備一個(gè)無(wú)調(diào)味劑和或甜度劑的簡(jiǎn)化制劑，步驟(c)需從制備過(guò)程中部分或完全地省略。
權(quán)利要求
1.一種適于口服給藥的制劑，所述制劑含有一種抗真菌劑，一種足夠量的環(huán)糊精或其衍生物，一種水性酸性介質(zhì)作為混合液體載體和一種醇性共溶劑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其中還含有一到多種藥用甜度劑和一到多種藥用調(diào)味劑。
3. 權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中抗真菌劑是伊曲康唑或沙泊那唑，環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精，該環(huán)糊精的M.S.在0.35到0.50的范圍內(nèi)，且含有少于15％的未取代的β-環(huán)糊精。
4.權(quán)利要求3所述的制劑，其中醇性共溶劑是丙二醇。
5.權(quán)利要求4所述的制劑，其pH為2.0±0.1。
6.權(quán)利要求5所述的制劑，其中藥用甜度劑含有至少一種強(qiáng)甜度劑和任選的一種普通甜度劑。
7.權(quán)利要求6所述的制劑，其中強(qiáng)甜度劑選自糖精、糖精鈉或糖精鈣，而普通甜度劑選自山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、焦糖和蜂蜜。
8.權(quán)利要求2所述的制劑，以重量/體積或體積/體積百分比計(jì)(以制劑的總體積為分母)，所述制劑含有(a).4％(W/V)伊曲康唑；(b).60％(W/V)羥丙基-β-環(huán)糊精；(c).10％(V/V)丙二醇；(d).調(diào)節(jié)組合物的pH在2.0±0.1范圍內(nèi)的酸和堿；(e).0.08％(W/V)糖精鈉；(f).最大為1％(W/V)的一種或多種調(diào)味劑；和(g).水。
9.權(quán)利要求2所述的制劑，以重量/體積或體積/體積百分比計(jì)，(以制劑的總體積為分母)，所述制劑含有(a).1％(W/V)伊曲康唑或沙泊那唑；(b).40％(W/V)羥丙基-β-環(huán)糊精；(c).10％(V/V)丙二醇；(d).調(diào)節(jié)組合物的pH在2.0±0.1范圍內(nèi)的酸和堿；(e).0.06％(W/V)糖精鈉；(f).19％(V/V)山梨糖醇(70％)非結(jié)晶溶液；(g).最大為1％(W/V)的一種或多種調(diào)味劑；(h).0.02％(W/V)的焦糖甜度劑；和(i).水。
10.制備權(quán)利要求1所述制劑的方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(a).將活性成分溶于醇性共溶劑及酸中；(b).溶環(huán)糊精于水中，并在攪拌下加入(a)步驟溶液至均相；(c).加入甜度劑和調(diào)味劑(若有的話)；(d).調(diào)酸度至pH 2.0±0.1和(e).稀釋制劑至所需的終體積。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服制劑的制備，它含有一種抗真菌劑，一個(gè)足夠量的環(huán)糊精及其衍生物，一個(gè)作為混合液體載體的水性酸性介質(zhì)和一種醇性共溶劑。附加一種或多種藥用甜度劑和一種或多種藥用調(diào)味劑能得到適口性較好的口服制劑。本發(fā)明還涉及所述制劑及含所述制劑的藥物劑型的制備方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1136776SQ94193602
公開(kāi)日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1994年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者M·K·J·弗朗索瓦, W·M·A·C·德萊斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司