專利名稱：雷尼替丁和碳酸鈣藥物復(fù)合品的制作方法
背景技術(shù)：
雷尼替丁化學(xué)名稱為N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(參見USP4,128,658；4,521,431；4,585,790和4,672,133；在此處引入作為參考)，它是組胺H2受體的拮抗劑。除非另外指明，這里所用術(shù)語“雷尼替丁”是指其游離堿和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。該藥以其鹽酸鹽形式廣泛用于治療人類十二指腸潰瘍。雖然通常是以口服或注射方式給藥，但以口服方式為優(yōu)選。雷尼替丁鹽酸鹽由北卡羅萊納州Research Triangle Park的Glaxo公司以Zantac為商標(biāo)出售。
碳酸鈣作為抗酸劑用于胃酸過多性消化不良，胃灼熱，胃酸(sourstomach)和與這些癥狀結(jié)合發(fā)生的胃部不適的快速緩減。在賓夕凡尼亞州的匹茲堡的Smithkline Beecham Consumer Brands中以Tums商標(biāo)市售的抗酸劑中使用了碳酸鈣，在賓夕凡尼亞州的Fort Washington的Rorer Consumer Pharmaceuticals中出售的Ascriptin止痛劑中，碳酸鈣還是一種緩沖劑，與阿斯匹林、氫氧化鎂和氫氧化鋁結(jié)合使用。Alexander的USP4,650,669中敘述了含有碳酸鈣的藥物配方。
同時(shí)含有雷尼替丁或另一種H2受體拮抗劑和NaHCO3的藥物包括Schaeffer在USP5,102,665中敘述的泡騰組合物。在Tarral的USP4,824,664中敘述了含有一對(duì)抗酸泡騰劑、一種抗酸劑和一種組胺H2-拮抗劑的泡騰藥。在歐洲專利說明書No.286,781中還公開了一些H2-拮抗劑和抗酸劑的復(fù)合藥。
Davis的PCT申請(qǐng)公開號(hào)WO/92/00102(1992年1月9日公開)中敘述了將組胺H2-受體拮抗劑和抗酸劑共同給藥以治療胃病，例如其實(shí)施例17列出了碳酸鈣。
1993年7月8日公開的Davis的PCT申請(qǐng)公開號(hào)WO93/12779中敘述了將組胺H2-受體拮抗劑和抗酸劑共同給藥以治療胃病，例如其實(shí)施例14列出了碳酸鈣。
Wofle的USP5,229,137中敘述了將組胺H2-受體抗抗劑和抗酸劑共同給藥以治療發(fā)作的胃灼熱，例如其實(shí)施例IV涉及雷尼替丁和Tums片劑共同給藥。
發(fā)明概述藥物組合物(如片劑)同時(shí)含有碳酸鈣和雷尼替丁。該組合物使許多胃腸疾病和癥狀緩減。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物實(shí)質(zhì)上不含酸，例如，不含可用以產(chǎn)生泡騰作用的酸-堿對(duì)中的一部分的那些酸。
雷尼替丁本發(fā)明中所用的雷尼替丁最好是其鹽酸鹽形式并且是Form 2結(jié)晶形式。
碳酸鈣碳酸鈣，也稱為碳酸的鈣鹽，存在于自然界的形式有礦物文石、方解石和球霰石六方球方解石。本發(fā)明中，可用方解石形式的碳酸鈣，其中基本上不含文石晶型。
本發(fā)明中所用的碳酸鈣可以是微粒形式的。合適的微粒碳酸鈣是Albaglos，由Pfizer公司在其麻薩諸塞州的Adams的實(shí)驗(yàn)室(facility)提供。Albaglos是一種沉淀的碳酸鈣，制備過程是先由高質(zhì)量CaCO3開始經(jīng)灼燒得到CO2和CaO(石灰)。將CaO溶于H2O得到乳狀石灰溶液(CaCOH/2)。將預(yù)先收集的CO2注入該溶液，使純的CaCO3晶體沉淀。
其他成分其他已知的藥物賦形劑，如香味劑、去味劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、粘合劑或賦色劑及類似物均可任選地加入本發(fā)明片劑組合物中。典型的香味劑包括柚子、檸檬、薄荷和橙，和/或增甜劑如天冬甜素或糖精鈉。例如可以加入小量的磺基琥珀酸二辛基鈉(DOSS，也稱為docusate sodium)溶液作為表面活性劑，和/或可以加入少量的富馬酸作為潤(rùn)滑劑。這些賦形劑加入的量通常為碳酸鈣的0.001％至100％重量/重量，更優(yōu)選的是0.01％至60％重量/重量。
本領(lǐng)域中已知的去味成分和制劑技術(shù)可應(yīng)用于本發(fā)明組合物中。實(shí)例包括英國專利說明書2198352(液體制劑)，2219940(泡騰片劑)，2218333(雷尼替丁樹脂酸鹽)，2218336(包衣片)，2229094(明膠膠囊)，2262445(脈沖釋放制劑)，歐洲專利說明書349103，459695，473431，523847和538034(咀嚼片劑)，542364(控制釋放制劑)，國際專利說明書WO92/21328(咀嚼組合物)，WO94/08560(咀嚼片劑)WO94/05260(含水組合物)，WO94/08576(脂包衣粒劑)，加拿大專利說明書2068366(去味粉末)，美國專利說明書5169864和5304571(含水組合物)中所公開的那些去味成分和制劑技術(shù)，這些專利說明書在此處引入作為參考。
制備片劑所用的適合的粘合劑包括甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，藻酸，乙基纖維素，阿拉伯膠，明膠，預(yù)凝膠化淀粉，蔗糖漿，聚乙烯基吡咯烷酮和瓜爾膠。特別的粘合劑是聚乙烯基吡咯烷酮(povidone)。
制備片劑所用的適合的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，硬脂酸，硬脂?；获R酸鈉，氫化植物油，glyceryl palmitosterate，山萮酸甘油酯，苯甲酸鈉，月桂基硫酸鈉，月桂基硫酸鎂，礦物油，滑石及它們的混合物。硬脂酸鎂是一種特別的潤(rùn)滑劑。
在制備片劑時(shí)適用的干燥劑包括硅膠。
劑量雷尼替丁在本發(fā)明組合物中的用量可以是每劑量25至少于100毫克，例如約30至90毫克，按雷尼替丁堿計(jì)算。具體說，可以用約50至80毫克，例如75毫克的劑量。
碳酸鈣在單位劑量的本發(fā)明組合物中的用量可以是約250毫克至1000毫克，提供了大約5至40毫當(dāng)量(mEq)的抗酸中和能力。一個(gè)特別劑量是約500毫克碳酸鈣。
單位劑量可分成每天例如至多6次給藥，這取決于所用的單位劑量，所要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及病人的年齡和體重。于是，例如，在治療某些需要降低胃酸而產(chǎn)生有益效果的輕微病癥時(shí)，例如胃酸過多性消化不良、過度放任飲食、acid stomach、胃酸過多、多涎反酸/反胃、胃灼熱如發(fā)作胃灼熱、夜間胃灼熱和膳食誘導(dǎo)胃灼熱、胃炎和消化不良，雷尼替丁常用量可以或高或低，例如，根據(jù)需要，采用25-95毫克，例如40-75毫克雷尼替丁游離堿、如83.7毫克雷尼替丁鹽酸鹽，每日至多給藥6次。
所謂治療，應(yīng)也包括預(yù)防和減輕已有癥狀。
藥物介紹本發(fā)明的藥物組合物的形式可以是固體微粒，如粉末，兩個(gè)成分分布均勻，使得單位制量將是如茶匙似的量器?；蛘?，組合物也可以液體形式使用，這時(shí)單位劑量就是一個(gè)液體量度，如10毫升。更方便的是，本發(fā)明組合物以預(yù)成形單位劑量形式使用，如片劑，雷尼替丁和碳酸鈣分別處在不同位置的雙層片劑，膠囊或其他的特別變型，如gelcap，caplet，舌片或咀嚼片。
制片為了把本發(fā)明組合物制成片劑，可將活性成分和賦形劑進(jìn)行干插嵌片、濕法造?；蚋苫?，接著用帶有適當(dāng)沖壓頭的適用的壓片機(jī)壓制成片。
膠囊為了生產(chǎn)本發(fā)明組合物膠囊劑，將活性成分和非活性賦形劑混合并裝入膠囊，這是本領(lǐng)域常規(guī)方法。
另一方面，本發(fā)明提供了含有雷尼替丁或其可藥用鹽和一種抗酸劑的口服藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物是用于治療需要降低胃酸而產(chǎn)生有益效果的病癥的，該用途的特征在于該抗酸劑包括碳酸鈣。
實(shí)施例1用常規(guī)方法將下列成分混合并制成片劑。雷尼替丁鹽酸鹽 83.7克碳酸鈣 500克淀粉 80克粉狀乳糖 80克滑石20克763.7克將上述各成分合并、混合并壓制成小塊。將這些小塊研磨，形成可通過14-16目篩的顆粒。用適當(dāng)?shù)膲耗㈩w粒再壓制成1000片，各片重約763.7毫克。
實(shí)施例2下面介紹的是一種雙層片劑，它克服了成分之間的任何配伍禁忌要求。雷尼替丁層 毫克/片雷尼替丁鹽酸鹽 84.0微晶纖維素USP64.5硬脂酸鎂USNF 1.5將雷尼替丁鹽酸鹽(必要時(shí)進(jìn)行味道掩飾)與微晶纖維素和硬脂酸鎂摻混?？顾釀雍量?片沉淀的碳酸鈣USP 500.0蔗糖346.0香味劑/增甜劑 適量硬脂酸鎂USNF4.0將抗酸劑層用的碳酸鈣和蔗糖用常規(guī)方法一起制成顆粒。該碳酸鈣/蔗糖顆粒與香味劑增甜劑和硬脂酸鎂一起摻混。
用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將含有雷尼替丁的顆粒和抗酸劑顆粒一起壓制成雙層片劑。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中每個(gè)劑量含有25-少于100毫克雷尼替丁以及碳酸鈣。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物實(shí)際上不含酸。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述雷尼替丁是雷尼替丁鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中每單位劑量所述藥物組合物中所述雷尼替丁以游離堿形式計(jì)算含量為約30至90毫克。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中每單位劑量所述藥物組合物中所述雷尼替丁以游離堿形式計(jì)算含量為25或75毫克。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中每單位劑量所述藥物組合物中所述碳酸鈣含量為約250至1000毫克。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，為固體微粒形式。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，為液體形式。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，為固體單位劑量形式。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述固體單位劑量是片劑或膠囊。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包括一種或多種香味劑，去味劑，黏合劑，潤(rùn)滑劑，表面活性劑或染色劑。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，為雙層片劑形式。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物所含活性成分只有所述雷尼替丁和碳酸鈣。
14.治療發(fā)作性胃灼熱、夜間胃灼熱、膳食誘導(dǎo)胃灼熱、胃炎、消化不良或與過度放任飲食有關(guān)的胃腸道疾病的方法，包括給病人使用權(quán)利要求1的藥物組合物。
15.治療和防止十二指腸潰瘍、病理性分泌過多癥、胃潰瘍、胃-食管回流或侵蝕性食管炎的方法，包括給病人使用權(quán)利要求1的藥物組合物。
全文摘要
用于胃腸道疾病的含有雷尼替丁和碳酸鈣的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K33/10GK1140996SQ94193540
公開日1997年1月22日 申請(qǐng)日期1994年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者M·A·西爾戈 申請(qǐng)人:葛蘭素惠爾康公司