專利名稱：治療腦血栓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療腦血栓的藥物組合物及其治療方法。更具體的說(shuō)是涉及以異碳前列環(huán)素(Isocarbacyclin)為有效成分治療腦血栓的藥物組合物及治療方法。
背景技術(shù)：
前列環(huán)素是生物體內(nèi)主要在動(dòng)脈血管內(nèi)壁產(chǎn)生的局部激素，由于其強(qiáng)力的生理活性例如抑制血小板凝聚活性、血管擴(kuò)張活性等，它是調(diào)節(jié)生物體機(jī)能的重要因子，目前正在嗜試的藥物形式直接供給此物質(zhì)(P.J.Lewis&J.O.Grady′Clinical Pharmacology ofProstacyclin′Raven Press，N.Y.1981)。
可是天然的前列環(huán)素由于在分子內(nèi)含有非常容易加水分解的烯醇醚鍵，所以在中性或酸性條件下容易失活，作為醫(yī)藥品其化學(xué)性質(zhì)是不穩(wěn)定的。因此，不能認(rèn)為是合適的化合物。為此，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于與天然前列環(huán)素具有同樣生理活性并且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的合成前列環(huán)素衍生物進(jìn)行了銳意的研究(參照R.C.Nickolson等、MedicinalResearch Reviews，5卷、1頁(yè)、1985年)。發(fā)現(xiàn)其中前列環(huán)素的6和9位上的氧原子用亞甲基(-CH＝基)取代，并將5，6位的雙鍵變換成單鍵所得的衍生物異碳前列環(huán)素，其化學(xué)性質(zhì)是非常穩(wěn)定，而且在生理活性上也與天然前列環(huán)素相當(dāng)。并探討將其應(yīng)用在醫(yī)藥品方面。
另一方面，近年來(lái)已提出了為了使其穩(wěn)定化，將前列環(huán)素類制成脂肪制劑，如含有PGE1和PGA1的脂肪乳劑，用于血管擴(kuò)張作用、抑制血小板凝聚及降壓作用方面的目的[參照特開(kāi)昭58-222014號(hào)公報(bào)、特開(kāi)昭59-141518號(hào)公報(bào)及Ann.Rheum.Diseases，41，263(1982)；J.Pharm.Pharmaco 1.)35，398(1983)]。也有人建議此方法用于抗癌劑以增加其對(duì)靶器官作用的選擇性。(參照特開(kāi)昭59-122423號(hào)公報(bào))?？墒怯捎谇傲协h(huán)素化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，將其制備成脂肪乳劑是困難的。因此，人們一直在努力試圖將上述的異碳前列環(huán)素制備成脂肪乳化劑，并且目前已開(kāi)發(fā)了具有連續(xù)作用性和靶效應(yīng)，且效果增加的穩(wěn)定制劑(特開(kāi)昭61-289034號(hào)公報(bào))。
于是從天然前列環(huán)素的藥理作用研究出了適應(yīng)于腦栓塞的治療方法(參照Hsuc.Y.等、Stroke 18卷、352頁(yè)、1987年)?？墒瞧渥饔煤懿焕硐耄矣懈蹲饔?。因此，水島等人為了克服上述的缺點(diǎn)，將上述的異碳前列環(huán)素類制成脂肪乳化劑給予患有腦栓塞癥、但在慢性階段癥狀相對(duì)穩(wěn)定的患者(參照Prosta glendins，40卷，155頁(yè))。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明的目的在于提供治療腦血栓的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供對(duì)處于急性期(即癥狀是急性的和不穩(wěn)定的時(shí)期)的腦血栓治療特別有效的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的在于提供含有特定結(jié)構(gòu)的異碳前列環(huán)素、安全性好且是脂肪乳劑形式的治療腦血栓的藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供使用本發(fā)明的藥物組合物治療腦血栓的方法。
本發(fā)明的其他目的及優(yōu)點(diǎn)從以下的說(shuō)明將顯而易見(jiàn)。
按照本發(fā)明的上述目的及優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)治療腦血栓的藥物組合物來(lái)完成的，所述藥物組合物是一種乳化液，其特征是每1ml組合物中含有式(1)表示的異碳環(huán)前列腺素0.2～1000μg，每1ml組合物中含有0.05～0.5g植物油，每1g植物油含有0.01～0.5g磷脂，和水。
本發(fā)明所使用的異碳前列環(huán)素如式(1)所示 其中R1是氫原子或具有1～10個(gè)碳原子的烷基；R2是任意取代的具有1～13個(gè)碳原子的烷基、任意取代的具有2～13個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基、或任意取代的具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
上式(1)中，R1是氫原子或具有1～10個(gè)碳原子的烷基。1～10個(gè)碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的。這些烷基的實(shí)例是如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正癸基。其優(yōu)選的是1～6個(gè)碳原子的烷基、特別優(yōu)選的是1～4個(gè)碳原子的烷基。其中的R1優(yōu)選的是氫原子、甲基，特別優(yōu)選的是甲基。
式(1)中，R2是任意取代的有1～13個(gè)碳原子的烷基、任意取代的有2～13個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基、或任意取代的有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
作為R2的任意取代的有1～13個(gè)碳原子的烷基、或任意取代的有2～13個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基，可以是所定義的任何1種，優(yōu)選的R2為-CH2CH2R21或-CH2CH(CH3)R22。其中的R21、R22是任意取代的有1～10個(gè)碳原子的烷基或任意取代的有2～10個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈炔基。
關(guān)于R21、R22的未取代C1～C10烷基，可以舉出如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基-4-基、3-甲基丁基-4-基、4-甲基丁基-4-基、正-己基、2-甲基戊基-5-基、3-甲基戊基-5-基、4-甲基戊基-5-基、5-甲基戊基-5-基、正庚基、2-甲基己基-6-基、3-甲基己基-6-基、4-甲基己基-6-基、5-甲基己基-6-基、6-甲基己基-6-基等。
另外，關(guān)于R21、R22的未取代的C2～C10的鏈烯基，可舉出如1-甲基乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、丙烯基、甲基丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、 3-甲基-1-庚烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-己烯-1-基、4-甲基-1-己烯-1-基、3-甲基-1-基、5-甲基-1-庚烯-1-基、3，3-二甲基-1-庚烯-1-基、2-戊烯-3-基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、4，4-二甲基-2-己烯基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-1-丁烯-4-基、2-戊烯-4-基、3-己烯基、3-庚烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-戊烯-5-基、4-甲基-戊烯-5-基、4，4-二甲基-戊烯-5-基、3-甲基-戊烯-5-基、2-甲基-戊烯-5-基、2-己烯-6-基、2-甲基-2-己烯-6-基、5-甲基-2-己烯-6-基、5，5-二甲基-2-己烯-6-基、4-乙基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-己烯基、5-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-庚烯基、6-甲基-3-庚烯基、2，5-二甲基-2-己烯-6-基、2-甲基-2-庚烯-6-基、2，6-二甲基-2-庚烯-6-基、3-庚烯-7-基、3-甲基-庚烯-7-基、3-乙基-庚烯-7-基、5-甲基-庚烯-7-基、6-甲基-庚烯-7-基、6，6-二甲基-庚烯-7-基等。
進(jìn)而，關(guān)于R21、R22的未取代的C2～C10鏈炔基可舉出如，乙炔基、1-丙炔-3-基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、3-甲基-丁炔基、3，3-二甲基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、3，3-二甲基-戊炔基、3-乙基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、4，4-二甲基-戊炔基、3-甲基-己炔基、3，3-二甲基-己炔基、5-甲基-己炔基、5，5-二甲基-己炔基、3-甲基-庚炔基、3，3-二甲基-庚炔基、5-甲基-庚炔基、5-乙基-庚炔基、5，5-二甲基-庚炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-3-基、2-戊炔-3-基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、4，4-二甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、4-甲基-2-己炔-1-基、4-乙基-2-己炔-1-基、4，4-二甲基-2-己炔-1-基、2-庚炔-1-基、3-辛炔-2-基、4-甲基-2-庚炔-1-基、4，4-二甲基-2-庚炔-1-基、5，5-二甲基-2-庚炔-1-基、5-乙基-2-庚炔-1-基、3-庚炔-2-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-4-基、2-戊炔-5-基、3-己炔-1-基、5-甲基-3-己炔-1-基、2-甲基-3-己炔-1-基、5，5-二甲基-3-己炔-1-基、2，2-二甲基-3-己炔-1-基、3-庚炔-1-基、4-辛炔-2-基、2-甲基-4-辛炔-2-基、2，2-二甲基-3-庚炔-1-基、2-甲基-3-庚炔-1-基、5-甲基-3-庚炔-1-基、2-己炔-5-基、5-乙基-3-庚炔-1-基、6-甲基-3-庚炔-1-基、6，6-二甲基-3-庚炔-1-基、1-庚炔-5-基、1-己炔-5-基、4-甲基-1-戊炔-5-基、4，4-二甲基-1-戊炔-5-基、3-甲基-1-戊炔-5-基、3，3-二甲基-1-戊炔-5-基、2-己炔-6-基、2-庚炔-6-基、5-甲基-2-己炔-6-基、5，5-二甲基-2-己炔-6-基、4-甲基-2-己炔-6-基、4，4-二甲基-2-己炔-6-基、3-庚炔-7-基、3-辛炔-7-基、6-甲基-3-庚炔-7-基、6，6-二甲基-3-庚炔-7-基、5-甲基-3-庚炔-7-基、2-甲基-3-庚炔-7-基、2，2-二甲基-3-庚炔-7-基、1-己炔-6-基、1-庚炔-6-基、6-甲基-1-庚炔-6-基、5-甲基-1-己炔-6-基、5，5-二甲基-1-己炔-6-基、4-甲基-1-己炔-6-基、3-甲基-1-己炔-6-基、3，3-二甲基-1-己炔-6-基、2-庚炔-7-基、2-辛炔-7-基、7-甲基-2-辛炔-7-基、5，5-二甲基-2-庚炔-7-基、4-甲基-2-庚炔-7-基、4，4-二甲基-2-庚炔-7-基、1-庚炔-7-基、1-辛炔-7-基、7-甲基-1-辛炔-7-基、5-甲基-1-庚炔-7-基、4-甲基-1-庚炔-7-基、3-甲基-1-庚炔-7-基、3，3-二甲基-1-庚炔-7-基、4，4-二甲基-1-庚炔-7-基等。
作為R21、R22的取代基包括鹵素，如氟、氯、等；低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。用鹵原子取代的具體例子是氟以三氟甲基形式取代。
對(duì)于R21和R22，優(yōu)選的是C1～C5直鏈或支鏈的烷基。作為C1～C5烷基可以舉出，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。其中，R21或R22優(yōu)選的是C3～C5的烷基，更優(yōu)選的是正丙基、正丁基，特別優(yōu)選的是正丁基。特別是R21為正丙基、R22為正丁基時(shí)為最好。
進(jìn)而，關(guān)于R2是任意取代的3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可舉出如環(huán)戊基、環(huán)己基等，其中優(yōu)選的是C3～C8環(huán)烷基，特別優(yōu)選的是C4～C7環(huán)烷基。這些環(huán)烷基的取代基包括可以舉出有1～6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基和己基等；鹵素如氟和氯；低級(jí)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等；鹵代低級(jí)烷基如三氟甲基等。
這些基中，特別優(yōu)選的R2是正戊基、2-甲基環(huán)己基和環(huán)戊基等。另外，優(yōu)選R1是甲基和而R2是正戊基的組合形式。
上述的式[1]的異碳前列環(huán)素的具體例子如下
(1)9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(2)20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(3)19，20-二去甲-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(4)20-去甲-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(5)19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(6)18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(7)20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(8)20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(9)20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(10)19-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(11)18-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(12)20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(13)22-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(14)21-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(15)20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(16)19-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(17)18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(18)20-去甲-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α) α-前列腺素I1(19)20-去甲-18，19-二去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(20)18，19-二去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前前腺素I1(21)18，19-二去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(22)18，19-二去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(23)18，19-二去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(24)18，19-二去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(25)18-亞甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(26)18，19-二去氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(27)18，19-二去氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(28)18，19-二去氫-20-異丙基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(29)18，19-二去氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(30)18，19-二去氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(31)18，19-二去氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(32)18，19-二去氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(33)19，20-二去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前前腺素I1(34)19，20-二去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(35)19，20-二去氫-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(36)19，20-二去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(37)19，20-二去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(38)19，20-二去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(39)19，20-二去氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(40)19，20-二去氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(41)19，20-二去氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(42)19，20-二去氫-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(43)19，20-二去氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(44)20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(45)20-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(46)19-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(47)20-亞乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(48)20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(49)20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(50)20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(51)20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(52)20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(53)19-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(54)20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(55)19-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(56)20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(57)19，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(58)20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(59)19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(60)19，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(61)20-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(62)20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(63)20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(64)20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(65)19-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(66)19，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(67)19-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(68)18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(69)18，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(70)20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(71)20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(72)20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(73)20-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(74)19-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(75)19，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(76)20-去甲-18，19-四去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(77)18，19-四去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前前腺素I1(78)18，19-四去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(79)18，19-四去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(80)18，19-四去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(81)18，19-四去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(82)18，19-四去氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(83)18，19-四去氫-20，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(84)18，19-四去氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(85)18，19-四去氫-20，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(86)18，19-四去氫-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(87)18，19-四去氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(88)18，19-四去氫-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(89)18，19-四去氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(90)18，19-四去氫-20，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(91)18，19-四去氫-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(92)18，19-四去氫-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(93)18，19-四去氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(94)18，19-四去氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(95)18，19-四去氫-20-(二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(96)18，19-四去氫-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(97)18，19-四去氫-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(98)19，20-四去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(99)19，20-四去氫-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(100)19，20-四去氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(101)19，20-四去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(102)19，20-四去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(103)19，20-四去氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(104)19，20-四去氫-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(105)19，20-四去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(106)19，20-四去氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(107)19，20-四去氫-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(108)19，20-四去氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(109)19，20-四去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(110)19，20-四去氫-18-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(111)19，20-四去氫-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(112)19，20-四去氫-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(113)19，20-四去氫-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(114)19，20-四去氫-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(115)19，20-四去氫-18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(116)20-次甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(117)20-次甲基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(118)20-次甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(119)20-次乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(120)20-次丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(121)20-(2-甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(122)20-次丙基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(124)20-次丙基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(125)20-次丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(126)20-次丁基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(127)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(128)20-次丁基-18，18-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(129)20-次丁基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(130)20-次丁基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(131)20-(2-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(132)20-(2-乙基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(133)20-(3-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(135)20-(3，3-二乙基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(136)20-乙炔基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(137)20-乙炔基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(138)20-乙炔基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(139)20-乙炔基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(140)20-乙炔基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(141)20-乙炔基-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(142)20-(1-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(143)20-(1-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(144)20-(1-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(145)20-(1-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(146)20-(1-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(147)20-(1-丙炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(148)20-(1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(149)20-(1-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(150)20-(1-丁炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(151)20-(1-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(152)20-(1-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(155)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(156)20-(2-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(157)20-(2-丙炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(158)20-(2-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(159)20-(2-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(160)20-(2-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(163)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(164)20-(2-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(165)20-(2-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(166)20-(2-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(167)20-(2-丁炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(170)20-(3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(171)20-(3-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(172)20-(3-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(173)20-(3-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(178)(1)～(177)的甲酯(179)(1)～(177)的乙酯(180)(1)～(177)的丁酯(181)(1)～(177)的鈉鹽(182)(1)～(177)的鉀鹽(183)(1)～(177)的銨鹽用于本發(fā)明的異碳前列環(huán)素的其他優(yōu)選的具體實(shí)例如下(201)7-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(202)17(R)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(203)17(S)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(204)20-去甲-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(205)17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(206)17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(207)17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(208)17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(209)17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(210)I7，19-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(211)17，18-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(212)17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(213)17，22-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(214)17，21-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(215)7，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(216)17，19-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(217)17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(218)20-去甲-17-甲基-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(219)20-去甲-18，19-二去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(220)18，19-二去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(221)18，19-二去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(222)18，19-二去氫-20-乙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(223)18，19-二去氫-20-丙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(224)18，19-二去氫-20-丁基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(225)18-亞甲基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(226)18，19-二去氫-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(227)18，19-二去氫-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(228)18，19-二去氫-20-異丙基-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(229)18，19-二去氫-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(230)18，19-二去氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(231)18，19-二去氫-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(232)18，19-二去氫-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(233)19，20-二去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(234)19，20-二去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(235)19，20-二去氫-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(236)19，20-二去氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(237)19，20-二去氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(238)19，20-二去氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(239)19，20-二去氫-17，18，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(240)19，20-二去氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(241)19，20-二去氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(242)19，20-二去氫-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(243)19，20-二去氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(244)17-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(245)17，20-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(246)17，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(247)17-甲基-20-亞乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(248)17-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(249)17-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(250)17-甲基-20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(251)17-甲基-20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(252)17-甲基-20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(253)17，19-二甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(254)17-甲基-20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(255)17，19-二甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(256)17-甲基-20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(257)17，19，19-三甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(258)17-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(259)17，19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(260)17，19，19-三甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(261)17，20-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(262)17-甲基-20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(263)17-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(264)17-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(265)17，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(266)17，19，19-三甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(267)17，19-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(268)17，18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(269)17，18，18-三甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(270)17-甲基-20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(271)17-甲基-20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(272)17-甲基-20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(273)17，20-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(274)17，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(275)17，19，19-三甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(276)20-去甲-18，19-四去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(277)18，19-四去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(278)18，19-四去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(279)18，19-四去氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(280)18，19-四去氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(281)18，19-四去氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(282)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素11(283)18，19-四去氫-17，20，20，20-四甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(284)18，19-四去氫-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(285)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(286)18，19-四去氫-17-甲基-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(287)18，19-四去氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(288)18，19-四去氫-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(289)18，19-四去氫-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(290)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(291)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(292)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(293)18，19-四去氫-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(294)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(295)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(296)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(297)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(298)19，20-四去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(299)19，20-四去氫-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(300)19，20-四去氫-17，18，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(301)19，20-四去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(302)19，20-四去氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(303)19，20-四去氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(304)19，20-四去氫-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(305)19，20-四去氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(306)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(307)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(308)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(309)19，20-四去氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(310)19，20-四去氫-17，18-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(311)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(312)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(313)19，20-四去氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(314)19，20-四去氫-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(315)19，20-四去氫-17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(316)20-次甲基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(317)20-次甲基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(318)20-次甲基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(319)20-次甲基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(320)20-次丙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(321)20-(2-甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(322)20-次丙基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(323)20-(2，2-二甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(324)20-次丙基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(325)20-次丁基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(326)20-次丁基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(327)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(328)20-次丁基-17，18，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(329)20-次丁基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(330)20-次丁基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(331)20-(2-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(332)20-(2-乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(333)20-(3-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(334)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(335)20-(3，3-二乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(336)20-乙炔基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(337)20-乙炔基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(338)20-乙炔基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(339)20-乙炔基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(340)20-乙炔基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(341)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(342)20-(1-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(343)20-(1-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(344)20-(1-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(345)20-(1-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(346)20-(1-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(347)20-(1-丙炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(348)20-(1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(349)20-(1-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(350)20-(1-丁炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(351)20-(1-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(352)20-(1-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(353)20-(3-甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(354)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(355)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(356)20-(2-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(357)20-(2-丙炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(358)20-(2-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(359)20-(2-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(360)20-(2-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(361)20-(1-甲基-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(362)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(363)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(364)20-(2-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(365)20-(2-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(366)20-(2-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(367)20-(2-丁炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(368)20-(1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(369)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(370)20-(3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(371)20-(3-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(372)20-(3-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(373)20-(3-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(374)20-(1-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(375)20-(2-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-19(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(376)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(377)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(378) (201)～(377)的甲酯(379) (201)～(377)的乙酯(380) (201)～(377)的丁酯(381) (201)～(377)的鈉鹽(382) (201)～(377)的鉀鹽(383) (201)～(377)的銨鹽(384) (201)～(383)的17位甲基用乙基取代的那些化合物。
用于本發(fā)明的異碳前列環(huán)素的其他優(yōu)選的具體實(shí)例如下(401)16，17，18，19，20-五去甲-15-環(huán)戊基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(402)16，17，18，19，20-五去甲-15-環(huán)己基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(403)17-乙氧基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(404)16，17，18，19，20-五去甲-15-(2-氯環(huán)戊基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(405)16，17，18，19，20-五去甲-15-(3-三氟甲基環(huán)己基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(406) (401)～(405)的甲酯(407) (401)～(405)的叔丁酯上述式(1)表示的異碳前列環(huán)素類化合物，用公知的方法可以容易地制備。其制備方法詳細(xì)記載在如特開(kāi)昭59-210044號(hào)及61-197518號(hào)公報(bào)和“有機(jī)合成化學(xué)”50卷143頁(yè)(1992年)上。
本發(fā)明提供的治療腦血栓的藥物組合物，含有作為活性成分的式(1)的異碳前列環(huán)素，其含量范圍為0.2～1000μg/ml。此外，每1ml的本發(fā)明組合物還含有0.05～0.5g的植物油及適量的水，而每1g植物油中含有0.01～0.5g的磷脂。優(yōu)選的是每1g植物油中含有0.05～0.3g磷脂。
大豆油是高純度的精制的大豆油，最好是將精制大豆油用水蒸氣蒸餾法進(jìn)一步精制而得的高純度的精制大豆油(純度作為三甘油酯、二甘油酯及一甘油酯至少含有99.9％)。
磷脂是卵黃卵磷脂、大豆卵磷脂等精制磷脂，可用通常方法即，有機(jī)溶劑分離法進(jìn)行制備。也就是，將粗卵黃磷脂溶解在冷的正己烷-丙酮中，攪拌下慢慢加入丙酮，過(guò)濾回收不溶物，再一次重復(fù)此操作后，蒸出溶劑就可以得到精制磷脂。其主要成分是由磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺組成的。作為其他的磷脂也可舉出磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂等。
在本發(fā)明的藥物組合物中，根據(jù)需要可進(jìn)一步添加乳化輔助劑、穩(wěn)定劑、高分子等滲透劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
作為乳化輔助劑是在每1ml組合物中含有0.03g以下的碳數(shù)為6～22、優(yōu)選12～20的脂肪酸或其生理上可接受的鹽。此碳數(shù)6～22的脂肪酸，只要是醫(yī)藥上可允許的，任何一種脂肪酸都可以。脂肪酸可以是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選的是直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸、十四烷酸等。作為這些酸鹽可舉出生理上可接受的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽等。
作為穩(wěn)定劑是在每1ml組合物中含有0.005g或以下量，優(yōu)選0.001g或以下量的膽固醇類或0.001g或以下量的磷脂酸等。
膽固醇或磷脂酸只要是醫(yī)藥上可使用的就可以。
高分子等滲透劑可以舉出對(duì)于1重量份的異碳前列環(huán)素類，添加0.1～5重量份、優(yōu)選0.5～1重量份的清蛋白、糊精、乙烯聚合物、非離子表面活性劑、明膠和羥乙基淀粉等。
作為精蛋白、乙烯基聚合物、非離子表面活性劑優(yōu)選的是以下物質(zhì)，即作為清蛋白，鑒于有抗原性使用人體清蛋白。作為乙烯基聚合物可使用聚乙烯吡咯烷酮等。作為非離子性表面活性劑，可以使用聚烷二醇(例如，平均分子量為1000～10000、優(yōu)選4000～6000的聚乙二醇)、聚氧化烯基共聚物(如平均分子量為1000～20000，優(yōu)選6000～10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物)、硬化蓖麻油聚氧化烯衍生物(例如，硬化蓖麻油聚氧乙烯-(40)-醚、硬化蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、硬化蓖麻油聚氧乙烯-(100)-醚等)、蓖麻油聚氧化烯衍生物(例如，蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、蓖麻油聚氧乙烯-(40)-醚、蓖麻油聚氧乙烯-(100)-醚等)。
作為滲透壓調(diào)節(jié)劑可以使用丙三醇等。另外pH調(diào)節(jié)劑可以使用苛性鈉等。
異碳前列環(huán)素在組合物中的含量，可根據(jù)乳劑的劑形及用途作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，一般在組合物中含有極微量，例如0.2～1000μg/ml、優(yōu)選0.2～100μg/ml就足夠了。
本發(fā)明提供的以脂肪乳劑形式的藥物組合物可用以下的方法制備即，將規(guī)定量的大豆油、磷脂、異碳前列環(huán)素及其他添加劑等混合，加熱后制成溶液；使用常用的均化器如加壓噴射型均化器、超聲波均化器等進(jìn)行均質(zhì)化處理；接著加入必需量的水；再用上述均化器均質(zhì)化，就可以制得本發(fā)明的組合物。根據(jù)制備上的需要，在組合物生成后也可以添加其它添加劑如穩(wěn)定劑、等滲劑等。
另外，本發(fā)明的脂肪乳劑形式匠藥物組合物，其粒子極其微細(xì)，平均粒徑在1μm或以下、其保存穩(wěn)定性極其良好。
本發(fā)明的藥物組合物可以以非腸道途徑給藥，例如注射給藥，特別優(yōu)選的是靜脈給藥。例如，作為異碳前列環(huán)素的給藥，對(duì)于一個(gè)患者，每日是0.1～1000μg，優(yōu)選的是1～20μg，更優(yōu)選的是2～6μg左右。給藥方式可一日一次也可以分成一日數(shù)次給藥。當(dāng)從靜脈給藥時(shí)，可將組合物直接或者將其用適當(dāng)?shù)妮斠杭右韵♂尯笠淮涡缘仂o脈注射或者靜脈點(diǎn)滴。所述稀釋輸液包括電解質(zhì)溶液如生理鹽水、葡萄糖液、木糖醇液、林格氏T3和丙三醇等。再者，作為本組合物的給藥方法，首先用約100重量份的稀釋液稀釋1重量份本發(fā)明制劑，最好在60分鐘內(nèi)給藥完畢，1日給藥1次。本組合物的給藥天數(shù)1日～100日，優(yōu)選的是7日～28日，特別優(yōu)選的是約14日左右。
本發(fā)明的治療腦血栓的藥物組合物，其藥效作用強(qiáng)，具有緩釋性，并具有對(duì)病灶選擇性，所以少量給藥，就可達(dá)到有效的治療，付作用也小。本發(fā)明制劑由于具有很強(qiáng)的血小板凝集抑制作用、血管擴(kuò)張作用，細(xì)胞保護(hù)作用等，所以對(duì)各種循環(huán)系統(tǒng)疾病等可以發(fā)揮效果。特別是，對(duì)于腦血管血栓發(fā)生堵塞而使腦循環(huán)惡化，并發(fā)生的腦栓塞顯示了顯著的效果。本發(fā)明制劑特別適用于腦血栓的治療，特別是對(duì)于腦血栓發(fā)病后7日以內(nèi)的急性期的患者，已證明有顯效。所稱的腦血栓發(fā)病后7日以內(nèi)的急性期的癥狀是指神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)、精神癥狀、自覺(jué)癥狀、意識(shí)水平等上出現(xiàn)的障礙，但本發(fā)明制劑特別是對(duì)于神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)的障礙顯示出效果，其中對(duì)于神經(jīng)癥狀中的上、下肢麻痹、握力、語(yǔ)音障礙、或者日常生活活動(dòng)的障礙如起立、步行、洗臉等有著顯著的改善效果。
以下通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。
實(shí)施例1向精制的大豆油10g中，加入1.2g卵黃卵磷脂和100μg 9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列素I1甲酯[異碳前列環(huán)素甲酯(上述化合物(1)的甲酯體)]，在約65～80℃下加熱混合。向得到的溶液中加入50ml的蒸餾水，進(jìn)而加入2.2g的丙三醇。再加入蒸餾水使之成為100ml的溶液，用均化器大致乳化此溶液。
接著，在530kg/cm2的壓力下，在Manton-Gaulin均化器均化11次使之更加乳化，得到異碳前列環(huán)素甲酯的最終濃度為1μg/ml，并含有10％大豆油的脂肪乳化劑。
實(shí)施例2用以下的方法，對(duì)于腦血栓癥的急性期及亞急性期患者，給與實(shí)施例1制得的異碳前列環(huán)素甲酯的脂肪乳化劑。
·對(duì)象患者腦血栓發(fā)病后7日以內(nèi)的急性患者、及(超過(guò)7日)未滿1個(gè)月的亞急性期患者。
·試驗(yàn)藥劑2ml安瓿脂肪乳化劑，其中含有2μg的異碳前列環(huán)素甲酯。
·給藥量2μg/日(1安瓿/日)或4μg/日(2安瓶/日)·給藥方法將上述的1安瓶(2μg/日)或2安瓿(4μg/日)與約250ml輸液稀釋混合在約60分鐘內(nèi)靜脈點(diǎn)滴完，1日1次。
·給藥時(shí)間2周·分析對(duì)象的例數(shù)109例i)停藥時(shí)的全面改善程度如表1-1(2μg給藥組)及表1-2(4μg給藥組)所示，表明顯的劑量依賴性。
表1-1

表1-2

<p>另外，全面改善程度可用以下方式判斷對(duì)于神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)障礙、精神癥狀、自覺(jué)癥狀、意識(shí)水平等各項(xiàng)、預(yù)先在正常和重癥間分為5個(gè)階段的癥狀等級(jí)。
把給藥前患者的癥狀及停藥時(shí)患者的癥狀分別判定等級(jí)，判定的等級(jí)的結(jié)果來(lái)判斷輕度改善、中等程度改善及明顯改善。從各項(xiàng)的判斷結(jié)果綜合地求出全面改善程度。
ii)發(fā)癥后不同日數(shù)到給藥結(jié)束時(shí)的全面改善程度(4μg給藥組)如表2-1和表2-2所示，表中可看出發(fā)癥后7日以內(nèi)的患者得到顯著改善效果。
表2-1
()％

表2-2[8≤T≤30日組]()％

iii)概括安全度如表3所示，從表3可以看出“基本安全”和“安全”約占98％。
表3概括安全度()％

此外，概括安全度是考慮了發(fā)生付作用的安全性。
用式(1)表示的異碳前列環(huán)素作為有效成分的治療腦血栓的本發(fā)明藥物組合物，由于具有緩釋性及病灶選擇性，所以其作用力是強(qiáng)效的，少量的給藥就可以發(fā)揮有效的治療效果。本發(fā)明的藥物組合物對(duì)于急性腦血栓的治療特別有效。
權(quán)利要求
1.一種治療腦血栓的藥物組合物，它是一種乳化液，其中每1ml所述組合物中含有0.2～1000μg式(1)所示的異碳前列環(huán)素、0.05～0.5g植物油及水，每1g植物油含有0.01～0.5g磷脂；式(I)為 其中R1是氫原子或C1～C10烷基；R2是可任意取代的C1～C13烷基、任意取代的C2～C13鏈烯基或鏈炔基、任意取代的C3～C10環(huán)烷基。
2.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征是用于治療急性期的腦血栓癥。
3.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有R1為氫原子或甲基的上式(1)的異碳前列環(huán)素。
4.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有R2為正戊基、2-甲基己基或環(huán)戊基的上式(1)的異碳前列環(huán)素。
5.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有R1是甲基且R2是正戊基的上式(1)的異碳前列環(huán)素。
6.一種治療腦血栓癥的方法，其中以非腸道途徑給于急性期的腦血栓患者權(quán)利要求1的有效量的異碳前列環(huán)素的藥物組合物。
7.按權(quán)利要求6的治療方法，其中的非腸道給藥是靜脈給藥。
8.按權(quán)利要求6的治療方法，其中的異碳前列環(huán)素的有效量是每個(gè)患者每日0.1～1000μg。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含有特定結(jié)構(gòu)的異碳前列環(huán)素的用于治療腦血栓、特別是急性腦血栓癥有效的、脂肪乳化劑形式的藥物組合物及腦血栓的治療法。
文檔編號(hào)A61K31/557GK1101781SQ94190037
公開(kāi)日1995年4月19日 申請(qǐng)日期1994年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月3日
發(fā)明者水島裕, 坂內(nèi)清, 中山滋 申請(qǐng)人:帝人株式會(huì)社, 大正制藥株式會(huì)社, 水島裕