專利名稱：用于治寧更年期綜合癥的方法
術(shù)語更年期(peri-menopausal)指婦女絕經(jīng)期前(有生育能力的時(shí)期)與絕經(jīng)期后之間的一段時(shí)期。這一時(shí)期通常在40-60歲之間，但更經(jīng)常的是在50歲左右?guī)啄陜?nèi)。該時(shí)期以婦女體內(nèi)激素平衡的快速變化為特征。盡管在這一時(shí)期內(nèi)許多不同的激素易于快速波動(dòng)，但最值得注意的是性相關(guān)激素的波動(dòng)，尤其是雌激素以及較小程度波動(dòng)的孕激素。這種波動(dòng)的原因是自然的和時(shí)間依賴性的卵巢功能停止。更年期終止和絕經(jīng)后時(shí)期開始的標(biāo)志是卵巢功能的停止或者卵巢不能調(diào)節(jié)婦女以前正常的排卵周期。這種卵巢功能的停止在臨床上以一年或超過一年的停經(jīng)為標(biāo)志。卵巢功能停止持續(xù)的這一時(shí)期(即更年期)通常不是突然或迅速的事件。更年期狀態(tài)可以持續(xù)幾個(gè)月，更一般地為一年或更久。
如上所述，更年期是以婦女的激素成分的波動(dòng)為標(biāo)志的，并且這些波動(dòng)有許多后遺癥為特征。有時(shí)這些后遺癥對(duì)婦女沒有造成什么麻煩就過去了;然而，它們常常是輕度至重度不適及憂慮的根源，并且它們時(shí)常成為病理性或甚至是威脅生命的疾病的根源。
正是以更年期中的這些后遺癥來定義綜合征的。由進(jìn)入更年期產(chǎn)生的、高度特異反應(yīng)性的常見后遺癥有突然感到煩熱和出汗、萎縮性陰道炎、頭疼、眩暈、注意力不集中、興奮增盛、性欲喪失、關(guān)節(jié)疼、失眠、情感淡漠、倦怠、肌無力和心悸(“The Menopause”，Ed.R.J.Beard，University of Park Press，1976，Chapter11)。另外，也曾經(jīng)描述過以抑郁為特征的“絕經(jīng)期或更年期綜合征”。盡管對(duì)它是否為真正的精神病綜合征還有某些爭議，但更年期確是起作用的因素(“Harrison’s Principles of Internal Medicine”，Ed.K.J.Isselbacher，et al.，9th ed.，McGraw-Hill Book Co.，1980 pp.1782-1783)。在極端情況下，某些婦女的某些這種后遺癥是病理性的(例如液體潴留和失衡)，甚至是威脅生命的，尤其是對(duì)那些對(duì)抑郁的作用易感的婦女。然而，對(duì)大多數(shù)婦女來講，不適和憂慮的主要原因不在于發(fā)生一種或多種這類現(xiàn)象，而更多地在于她們必須忍受它們的時(shí)間長短以及它們不可預(yù)知的本性。
認(rèn)為任何治療可以逆轉(zhuǎn)衰老的過程是不合理的，因此對(duì)更年期綜合征的臨床治療方法一直只是一種改善。具體地講，給予需要治療的更年期婦女逐步減少劑量的外源性雌激素療法。這具有將病人緩慢帶至絕經(jīng)期后狀態(tài)的作用，因?yàn)楸M管外源性雌激素有效地治療了更年期的癥狀，但它并沒有停止不可抗拒的卵巢功能下降。通常這種逐步減少劑量的治療需要持久的一段時(shí)間(極端情況下可長達(dá)數(shù)年)以使卵巢功能在外源性雌激素終止時(shí)停止。盡管這種治療有效并被允許進(jìn)行，但它引起了許多副作用。
常與雌激素治療相關(guān)聯(lián)的副作用通常不僅由于雌激素，也由于結(jié)合使用的孕激素引起。在大多數(shù)情況下，有子宮的婦女必須同時(shí)給予雌激素和一種孕激素，更多的是以循環(huán)的方式給予雌激素和孕激素。這種共同施用的原因是為了減少單純用雌激素可產(chǎn)生的子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。許多婦女常對(duì)孕激素的作用耐受性很差，導(dǎo)致抑郁甚至抵消了雌激素的良性作用。雌激素本身常引起令人不快的副作用如水潴留、體重增加、高血壓等。其結(jié)果常為病人對(duì)治療不順從及隨后的更年期癥狀的疾患。
理想地，一種改進(jìn)的治療應(yīng)該是一種能改善更年期綜合征癥狀但避免或減少副作用的藥劑。此外，這種理想的治療也能減少婦女進(jìn)入穩(wěn)定的絕經(jīng)期后狀態(tài)的時(shí)間。
本發(fā)明提供用于治療更年期綜合征的方法，包括給需要治療的人施用有效量的通式Ⅰ的化合物及其藥用鹽和溶劑化物 其中R1和R3分別獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，其中Ar是任選取代的苯基;
R2選自吡咯烷基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)所選擇的一組2-苯基-3-芳?；讲⑧绶曰衔?苯并噻吩)，即通式Ⅰ中的那些化合物可用于治療更年期綜合征。實(shí)施本發(fā)明提供的治療方法是通過給予需要治療的患者一劑有效治療更年期綜合征的通式Ⅰ的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物。治療定義為包括改善更年期綜合征的一種或多種癥狀，和/或在短時(shí)間內(nèi)將婦女帶入穩(wěn)定的絕經(jīng)期后狀態(tài)中。
一般，本發(fā)明的化合物用普通的賦形劑、稀釋劑或載體配制，并壓制成片，或配制成便于口服或肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的酏劑或溶液劑。所說的化合物還可經(jīng)皮施用，并可以配成緩釋劑型等。
用于本發(fā)明方法中的化合物可以按照成熟的方法如引入本文作參考的US 4，133，814、4，418，068和4，380，635中描述的方法制備。總的說來，該過程以帶有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩起始，該起始化合物被保護(hù)、烷基化和去保護(hù)以形成通式Ⅰ化合物。上述美國專利提供了這些化合物制備的實(shí)施例被取代的苯基包括用C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。
本發(fā)明方法中所用的化合物與許多種有機(jī)和無機(jī)酸和堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，并包括制藥工業(yè)上常用的生理上可接受的鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成這些鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸衍生的鹽，這些酸如脂族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。這類藥物可接受的鹽因此包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、三鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等，優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽。
藥物可接受的酸加成鹽一般是通過將通式Ⅰ的化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而形成的。反應(yīng)物一般在互溶劑如二乙基醚或苯中結(jié)合。鹽一般在約1小時(shí)至10天內(nèi)從溶劑中沉淀出來，并且借助過濾將鹽分離或者用常規(guī)方法除去溶劑。
用于生成鹽的堿通常包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽以及脂族胺和伯胺、仲胺、叔胺、脂族二胺和羥基胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。
藥物可接受的鹽一般來講與衍生它的化合物相比具有更強(qiáng)的溶解性。因此它們常常更適于制成溶液劑或乳劑。
可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備藥物制劑。例如，本發(fā)明化合物可用普通賦形劑、稀釋劑或載體配制，并制成片劑、膠囊劑、懸浮劑、粉劑等。適于這些配方的賦形劑、稀釋劑和載體包括下列物質(zhì)填充劑和增量劑如淀粉、蔗糖、甘露糖醇以及硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、和聚乙烯吡咯烷酮;濕潤劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈣;溶解抑制劑如石蠟;消溶促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、吸附載體如高嶺土和膨潤土;以及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和固態(tài)聚乙基1，2-乙二醇。
本發(fā)明的化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑或者配成適于腸外施用的溶液劑，例如適于肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑施用的溶液劑。此外，本發(fā)明的化合物非常適于作為緩釋劑型。這些制劑可以適當(dāng)組成，以使它們能在一段時(shí)間內(nèi)只釋放活性成分或者優(yōu)選在腸道特定部分釋放活性成分。可以制備包衣、包膜和保護(hù)性基質(zhì)，例如用聚合物或蠟制得。
根據(jù)本發(fā)明，治療更年期綜合征所需通式Ⅰ的化合物的具體劑量，將依據(jù)病情的嚴(yán)重程度、施藥途徑和相關(guān)因素決定，這由主治醫(yī)生確定。一般，可接受的和有效的每日劑量從約0.1至1000mg/天，且更常見的是從50至約600mg/天。將上述劑量給需要治療的患者每日施用一次至約三次或者按需要分更多次施用以有效地治療更年期綜合征。
如同在施用帶堿性基團(tuán)(如哌啶子基環(huán))的藥物時(shí)的習(xí)慣做法一樣，通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式施用通式Ⅰ化合物。將這種化合物以口服途徑施用給正衰老的婦女也是有利的。為達(dá)到這些目的，可以用下面的口服劑型。
制劑在下面的制劑中“活性成分”指通式Ⅰ的化合物。
制劑1明膠膠囊用下面的物質(zhì)制備硬質(zhì)明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650淀粉,可流動(dòng)的粉末0-650硅氧烷液(Silicone fluid),350厘沲0-15將上述成分混合，通過No.45目U.S.篩，并填入硬質(zhì)明膠膠囊中。
已制得其中R2為哌啶子基、R1和R3為氫的通式Ⅰ化合物(raloxifene)的特定膠囊制劑，其實(shí)例包括制劑2Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene1淀粉,NF112淀粉,可流動(dòng)的粉末225.3硅氧烷液,350厘沲1.7
制劑3:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene5淀粉,NF108淀粉,可流動(dòng)的粉末225.3硅氧烷液,350厘沲1.7制劑4:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene10淀粉,NF103淀粉,可流動(dòng)的粉末225.3硅氧烷液,350厘沲1.7制劑5:Raloxifene膠囊成分量(mg/膠囊)Raloxifene50淀粉,NF150淀粉,可流動(dòng)的粉末397硅氧烷液,350厘沲3.0
上述特定制劑可以依照提供的合理變化進(jìn)行改變。
用下面的各成分制備片劑配方制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000纖維素,微晶體0-650二氧化硅,霧化的0-650硬脂酸0-15將各成分混和并壓制成片。
另外，按如下配方制成每片含0.1-1000mg活性成分的片劑制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45纖維素,微晶體35聚乙烯吡咯烷酮4(10%水溶液)羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1
將活性成分、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混和。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的通過No.14目U.S.篩的粉末混和。于50-60℃下干燥所產(chǎn)生的顆粒并通過No.18目U.S.篩。然后將預(yù)先通過了No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石加至前述顆粒中，混和后經(jīng)壓片機(jī)壓成片劑。
按如下配方制成每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的懸液劑制劑8懸液劑成分?jǐn)?shù)量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量色素適量加純化水至5ml將藥物通過No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混和形成調(diào)勻的糊。用部分水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和色素，并邊攪動(dòng)邊加入到糊狀物中。然后加入定量的水以得到所需體積。
試驗(yàn)過程試驗(yàn)1選出一組3～20名年齡為45-50歲的婦女作為一個(gè)試驗(yàn)組。這些婦女至少顯示出一種即將到來的絕經(jīng)期的后遺癥。以100-500mg/天的劑量給予本發(fā)明的化合物并密切監(jiān)測這些后遺癥。本發(fā)明化合物的給藥持續(xù)3周的時(shí)間。
試驗(yàn)2進(jìn)行與試驗(yàn)1同樣的試驗(yàn)，然而，施用的時(shí)間為3個(gè)月。
試驗(yàn)3如試驗(yàn)1一樣進(jìn)行本次試驗(yàn)，只是給藥的時(shí)間為6個(gè)月。
將有活性定義為患者的一種或多種后遺癥全部消失，或者其嚴(yán)重程度或發(fā)生率降低，或者能更快地進(jìn)入絕經(jīng)期狀態(tài)，上述任何測定中的活性表明本發(fā)明的化合物可用于治療更年期綜合征。
權(quán)利要求
1.適用于治療更年期癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包括具有下列通式(Ⅰ)的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分 其中R1和R3分別獨(dú)立地為氫、-CH3、 或者 ，其中Ar是任選取代的苯基；R2選自吡咯烷基和哌啶子基。
2.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說的化合物是其鹽酸鹽。
3.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說的藥物組合物適用于預(yù)防性給藥。
4.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說的化合物是 或其鹽酸鹽。
全文摘要
治療更年期綜合癥的方法，包括給需要治療的患者施用有效量具有以下通式的化合物或其藥用鹽或其溶劑化物其中各代號(hào)意義詳見說明書。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1107157SQ9411712
公開日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者G·J·庫里南, J·D·特米恩 申請(qǐng)人:伊萊利利公司