專(zhuān)利名稱(chēng)：抑制子宮內(nèi)膜異位的方法
子宮內(nèi)膜異位是一種嚴(yán)重的痛經(jīng)疾病，它伴有嚴(yán)重的疼痛、子宮內(nèi)膜塊或腹膜腔內(nèi)出血，并且經(jīng)常導(dǎo)致不育癥。這種疾病癥狀的病因表現(xiàn)為異位的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，這是對(duì)正常激素控制的不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答，并且發(fā)生于不適當(dāng)?shù)慕M織。由于子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的位置不適當(dāng)，這種組織似乎產(chǎn)生了引起巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的局部炎癥樣的應(yīng)答以及一系列導(dǎo)致產(chǎn)生疼痛應(yīng)答的癥狀。這種疾病的準(zhǔn)確病因?qū)W不是很清楚的，并且其通過(guò)激素療法的治療是多種多樣的、難以確定的以及會(huì)造成多種不希望的并且可能是危險(xiǎn)的副作用。
這種疾病的一種治療方法是使用低劑量雌激素，以通過(guò)對(duì)中樞促性腺激素釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔靡种谱訉m內(nèi)膜生長(zhǎng)以及其后的卵巢產(chǎn)生雌激素;但是，有時(shí)必須連續(xù)使用雌激素以控制這些癥狀。使用雌激素經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致不希望的副作用，甚至有產(chǎn)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。
另一種治療方法由連續(xù)服用孕激素組成，這將導(dǎo)致經(jīng)閉，并且通過(guò)抑制卵巢雌激素產(chǎn)生可引起子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的消退。使用慢性孕激素療法經(jīng)常伴有令人不快的CNS孕激素副作用，并且由于卵巢功能的抑制導(dǎo)致不育癥。
第三種治療由服用弱雄激素組成，它對(duì)于控制子宮內(nèi)膜異位是有效的;但是，它們會(huì)引起嚴(yán)重的男性化作用。幾種這類(lèi)治療還引起了與連續(xù)療法有關(guān)的中度骨損失。
因此需要新的治療子宮內(nèi)膜異位的方法。
本發(fā)明提供了抑制子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括給需要治療的人施用有效量的式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物， 其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、 ，其中Ar是任意取代的苯基;
R2選自吡咯烷子基和哌啶子基。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)選自2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?lèi)(各種苯并噻吩)，即式I化合物可用于抑制子宮內(nèi)膜異位。本發(fā)明提供的治療方法是給需要抑制子宮內(nèi)膜異位的病人服用抑制子宮內(nèi)膜異位有效劑量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。術(shù)語(yǔ)抑制被定義為包括其通?？山邮艿暮x，它包括預(yù)防性地對(duì)易患子宮內(nèi)膜異位的人進(jìn)行治療、控制和/或治療已存在的子宮內(nèi)膜異位。本發(fā)明方法本身包括醫(yī)療和/或(如果需要)預(yù)防性治療。
一般來(lái)講，可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進(jìn)行配制并壓成便于口服給藥的片劑，或者配制成酏劑或溶液劑;或者通過(guò)肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮給藥，也可以配制成持續(xù)釋放等劑型。
用于本發(fā)明方法的化合物可以按既定的方法制備，如美國(guó)專(zhuān)利4，133，814、4，418，068和4，380，635所詳述的方法，將它們收編在本申請(qǐng)中作為參考。一般，該方法從具有6-羥基和2-(4-羥基苯基)的苯并[b]噻吩開(kāi)始。將起始化合物保護(hù)、烷基化并脫保護(hù)，形成式I化合物。上述討論的美國(guó)專(zhuān)利中提供了制備此類(lèi)化合物的實(shí)例。取代苯基包括由C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿反應(yīng)生成可藥用的酸和堿加成鹽，可藥用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學(xué)的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無(wú)機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可由有機(jī)酸衍生得到，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述可藥用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、四鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等，優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用酸加成鹽通常由式I化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行化合。所述鹽通常約在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中析出，可經(jīng)過(guò)濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂肪族和伯、仲和叔胺，脂肪族二胺和羥基烷胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)已胺和乙醇胺。
與衍生它們的化合物比較，可藥用鹽通常具有增強(qiáng)的溶解性能，因此常常更適用于配制如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將該化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;潤(rùn)濕劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉;陰滯溶解劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂;吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土;潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇類(lèi)。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，抑制子宮內(nèi)膜異位所需要的式I化合物的具體劑量取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生確定。一般來(lái)講，每天可接受和有效的劑量為約0.1～約1000mg/天，更通常為約50～約200mg/天。需要治療的患者服用該劑量可為每天1次～約3次，或者(如果需要)更經(jīng)常地服用以有效地抑制子宮內(nèi)膜異位。
正如服用帶有堿基(如哌啶子基環(huán))的藥物所常用的那樣，通常最好服用酸加成鹽形式的式I化合物?？诜景l(fā)明化合物對(duì)老年人(如絕經(jīng)后的婦女)也是有利的。為此目的，以下口服劑量形式是適用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式I化合物。制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊
成分用量(mg/膠囊)活性成分0.1～1000淀粉,NF0～650可流動(dòng)的粉末狀淀粉0～650硅氧烷流體(350厘沲)0～15將各成分混合,通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩,裝填入硬明膠膠囊。
已制備的其中R2是哌啶子基的式I化合物(raloxifene)的具體的膠囊制劑的實(shí)例包括如下所示那些:
制劑2:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene1淀粉,NF112可流動(dòng)的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene5淀粉,NF108可流動(dòng)的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene10淀粉,NF103可流動(dòng)的粉末狀淀粉225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:Raloxifene膠囊成分用量(mg/膠囊)Raloxifene50淀粉,NF150可流動(dòng)的粉末狀淀粉397硅氧烷流體(350厘沲)3.0可以對(duì)上述具體的制劑進(jìn)行合理的改變。
用下列成分制備片劑:
制劑6:片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650霧化二氧化硅0-650硬脂酸0-15
將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1-1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑7片劑成分用量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)14號(hào)篩。將制備的顆粒于50°-60℃干燥，并通過(guò)美國(guó)18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過(guò)美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml各含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備
制劑8懸浮液成分用量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋?zhuān)⒃跀嚢柘录尤牒隣钗镏?。然后加入足夠的水至所需體積。
試驗(yàn)方法在試驗(yàn)1和2中，可以測(cè)定服用本發(fā)明化合物14天和21天對(duì)移植的子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)的影響。
試驗(yàn)1用12-30只成熟的雌性CD大鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物。將其分為數(shù)目相同的三組。監(jiān)測(cè)所有動(dòng)物的動(dòng)情周期。在動(dòng)情前期對(duì)每只雌性動(dòng)物施行手術(shù)。每組中的雌性動(dòng)物均切除了左側(cè)子宮角，將其切成小方塊，并將這些方塊松散地縫合在與腸系膜血流鄰近的各個(gè)部位。另外，第2組的雌性動(dòng)物切除了卵巢。
手術(shù)后第一天，給第1組和第2組動(dòng)物腹膜內(nèi)注射水，共14天，給第3組動(dòng)物腹膜內(nèi)注射1.0mg/kg體重本發(fā)明化合物，也是14天。治療14天后將各只雌性動(dòng)物殺死，取出子宮內(nèi)膜移植物、腎上腺、剩余的子宮以及卵巢(如果需要)，并進(jìn)行組織學(xué)檢查，稱(chēng)量卵巢和腎上腺的重量。
試驗(yàn)2用12-30只成熟的雌性CD大鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物。將其分成相等的兩組。監(jiān)測(cè)所有動(dòng)物的動(dòng)情周期。在動(dòng)情前期對(duì)每只雌性動(dòng)物施行手術(shù)。每組中的雌性動(dòng)物均切除了左側(cè)子宮角，將其切成小方塊，并將這些小方塊松散地縫合在與腸系膜血流鄰近的各個(gè)部位。
手術(shù)后約50天，給第1組動(dòng)物腹膜內(nèi)注射水，共21天，給第2組動(dòng)物腹膜內(nèi)注射1.0mg/kg體重本發(fā)明化合物，也是21天。治療21天后將各只雌性動(dòng)物殺死，取出并稱(chēng)量子宮內(nèi)膜移植物和腎上腺。測(cè)量移植物作為生長(zhǎng)指標(biāo)。監(jiān)測(cè)動(dòng)情周期。
試驗(yàn)3A.外科手術(shù)引起子宮內(nèi)膜異位用子宮內(nèi)膜組織復(fù)制物(autographs)在大鼠和/或兔中引起子宮內(nèi)膜異位。對(duì)生殖成熟期的雌性動(dòng)物施行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，并且補(bǔ)充外源性雌激素以提供特定的恒定的激素水平。將自體固有的子宮內(nèi)膜組織植入5-150只動(dòng)物的腹膜中，并且補(bǔ)充雌激素以引起移植組織生長(zhǎng)。每天用胃管飼法補(bǔ)充本發(fā)明化合物進(jìn)行治療，共治療3-16周，取出移植物并測(cè)量其生長(zhǎng)或消退。處死動(dòng)物，收集完整的子宮角以評(píng)估子宮內(nèi)膜的狀況。
B.將人子宮內(nèi)膜組織移植到裸鼠中將人子宮內(nèi)膜損傷的組織移植到性成熟、卵巢切除的雌性裸鼠的腹膜中。補(bǔ)充外源性雌激素以引起移植組織生長(zhǎng)。在某些情況下，于移植前體外培養(yǎng)所收集的子宮內(nèi)膜細(xì)胞。每天用胃管飼法補(bǔ)充本發(fā)明化合物進(jìn)行治療，共治療3-16周，取出移植物并測(cè)量其生長(zhǎng)或消退。處死動(dòng)物，收集子宮以評(píng)估完整的子宮內(nèi)膜的狀況。
試驗(yàn)4A.收集人子宮內(nèi)膜損傷組織，保存于體外作為未轉(zhuǎn)化的一級(jí)培養(yǎng)物。將外科手術(shù)樣本通過(guò)無(wú)菌篩或者從外周組織上剝離，形成單細(xì)胞懸浮液。將細(xì)胞保持在含10%血清和抗菌素的培養(yǎng)基中。測(cè)定雌激素存在與不存在下的生長(zhǎng)速度。分析細(xì)胞產(chǎn)生補(bǔ)體成分C3的能力及其對(duì)生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)激素的應(yīng)答。在用孕激素、GnRH、本發(fā)明化合物和賦形劑治療后對(duì)體外培養(yǎng)物評(píng)價(jià)其增殖應(yīng)答。每周評(píng)價(jià)類(lèi)固醇激素受體的含量，以檢測(cè)在體外是否保持了重要的細(xì)胞特征。共采用了5-25位患者的組織。
上述任何分析中的活性表明本發(fā)明化合物適用于治療子宮內(nèi)膜異位。
權(quán)利要求
1.適用于抑制子宮內(nèi)膜異位的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、 ，其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物是其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物適用于預(yù)防性給藥。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括給需要治療的人施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4025GK1107043SQ9411712
公開(kāi)日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者L·J·布拉克, G·J·庫(kù)里南, M·W·德雷帕, C·D·瓊斯, D·E·塞勒 申請(qǐng)人:伊萊利利公司