專利名稱：礦物質離子溶液，抗人免疫缺陷病毒劑和治療艾滋病藥劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗人免疫缺陷病毒劑(抗-HIV劑)和治療艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合癥)的藥物，每種制劑都含有一種特定的礦物質離子溶液，或其固體物做為活性成分，以及涉及這種礦物質離子溶液或其固體物本身，和制備這種礦物質離子溶液(mineralionsolution)的方法。
已知艾滋病(AIDS)治療藥物疊氮胸苷AZT(azidothymidine，一種逆轉錄酶抑制劑)能有效地阻礙艾滋病的發(fā)病和發(fā)展。然而AZT具有某些缺點，例如由于長期服藥產生的慢性毒性和產生抗藥性的AIDS病毒突變株。另一方面，最近已經批準用DDI(dideoxyinosine)雙脫氧肌苷與AZT聯合使用的治療方案，但是這一方案也引起嚴重的付作用，如急性胰腺炎等等。每類這種藥物其選擇性差，因為它們是單核苷，不僅對逆轉錄酶產生影響，也對人聚合酶產生影響。
根據這一背景技術情況，本發(fā)明的目的在于開發(fā)和提供一種新的抗-HIV制劑，和一種治療AIDS的藥物，這種藥物無上述的不足。
為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明之發(fā)明人進行了廣泛研究，在一礦物質離子溶液中或其固體物中發(fā)現其具有一種優(yōu)良的抗-HIV活性，該溶液和固體物已通過以沙石原料為起始礦物質原料經歷風化和用水提取在其表面風化形成的黃泥色氧化泥土得到，根據這些發(fā)現已完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及一種抗人免疫缺陷病毒劑和一種治療AIDS病的藥物，每一種藥劑包括一些做為活性組分的礦物離子溶液和其固體物，它們是經過使沙石原料(起始原料)表面風化成黃泥色氧化泥土和用水提取之而得到的。
本發(fā)明也涉及一種制備這種礦物質離子溶液的方法，以及這種溶液的本身。
另外，溶液的固體物是指溶質物質，因為溶液蒸發(fā)干燥后，它們會形成固態(tài)殘留物。
首先，描述被用作活性成分的抗-HIV劑和艾滋病治療藥物之礦物質離子溶液的制備方法。
例如，該礦物質離子溶液可以下列方式制備。
即，用做起始原料的礦物物料事實上是原料，它產自日本新澙縣巖船郡朝陽村(Asahi-mura，Iwafune-gun，Niigata-ken(Prefecture)，Japan)地區(qū)的沙石原料。
以下列實例可以進行按本發(fā)明所述的風化處理(weatheringtreatment)。
首先，這種礦物質原料被進行初步風化。例如，可使礦物質原料裝入麻袋中堆放，在這種情況下，要使其免受雨、露水可以達到這種風化作用。當在起始礦物質原料的表面上稍微風化形成黃泥色氧化泥土時，終止初步風化。初步風化的時間可為6個月，但它可以按風化條件有所變化。
隨后，將初步風化得到的稍風化的原料物質保存在一溫暖和潮濕的環(huán)境下，使其形成另外的氧化泥土。本文中使用的術語溫暖和潮濕環(huán)境指這樣一種溫暖和潮濕環(huán)境，即黃泥色的氧化泥土在初步風化的礦物原原料的表面上被進一步地風化出來，這是可以實現的，例如把原料置于室內溫度下保存，其原料的溫度和原料水份分別控制在25℃～35℃，20℃～25℃和30%～40%。當礦物質原料被保存在室內這種溫度和濕度條件下約6個月，足夠量的黃泥色氧化泥土在礦物質原料的表面上風化出來。
下一步，收集這種風化的氧化的泥土。這種情況下，收集氧化泥土之后保留的起始礦物原原料在同樣的溫濕條件保存約15天還可以產生足夠量的氧化泥土。因此，也可以收集這種氧化泥土。以這種方式，能每月二次收集氧化泥土持續(xù)超過1年的時間。
最后，用水毫無困難地提取這種收集到的氧化土。當然優(yōu)選使用純水(如蒸餾水)。為了徹底進行這種提取，將氧化土加入60℃的熱水中，混合泥漿，然后使其靜置一會(如二小時)，然后經過傾析使生成的液相(礦物質溶液)和固相(提取后的氧化土殘余物)分離。這樣，提取后的氧化土殘余可以用做化妝品，洗浴用品等等。
由此獲得的礦物質離子溶液為紅碣色，pH為1～3。經測試分析這種溶液含有(mg/L)鐵2，830;鈣251;鈉458;鉀1.1;鎂601;砷(如As2O3)15;銅16.2;鋅101;錳35.4;硅酸(如SiO2)未測出;鋁841，氟32;硼酸(未測出);游離碳酸(CO2)3，700;氯離子30;磷酸根9.7;硫酸根15，900;pH2.2比重(15℃)1.019。
由于得到的礦物質離子溶液濃度高且pH值低，它可被用做離子母液，實際使用時按需要進行適當地稀釋。也可以溶縮成濃縮液方便運輸和銷售，或藥物合成。在極端的情況下，可以將其蒸干而有用的組分并不被破壞。制成粉末的干燥物能用于各種用途。當然也可以按需要稀釋使用。
下面將描述本發(fā)明的抗-HIV劑，該制劑含有做為活性成分的上述得到的礦物質離子溶液或其固體物。
該發(fā)明的礦物質離子溶液的抗-HIV溶性在后續(xù)的實例2中將會得以證實。
具有抗-HIV活性的本發(fā)明之抗-HIV劑可以被用于消毒被HIV污染或可能被污染的物品，例如注射器，手術刀等等外科手術器械，外科手套，手術服，口罩，以及那些HIV載帶者的血液等體液粘染的物品。換言之，它可用做HIV的消毒劑。
制備本發(fā)明用做HIV消毒劑的抗-HIV劑的方法本身無特殊限定。任何公知的制備方法，包括添加劑等等都可使用，上述的礦物質離子溶液，包括其濃縮和稀釋產物，或者其固體物，都能被用做一種活性成分。
關于做為活性成分的礦物質離子溶液解釋方式采用上述方式得到的離子母液，或者有時需要稀釋它之后，也可以制備抗-HIV劑。然而，為了運輸和銷售方便，也可以把本發(fā)明的抗-HIV劑制成礦物質濃縮物或礦物質離子干燥粉末，以它做為活性成分，或者有時需要將它稀釋后使用，經過將這種離子母液濃縮成較濃液體獲得了其濃縮物。在極端的情況下，在其有用成分不被破壞而將這種離子母液濃縮成干燥物，從而制成干燥粉末。另外，這種制備方法也包括在做為活性成分的本發(fā)明礦物質離子溶液或其固體物的解釋方式中。
采用這一方式制備出的抗-HIV劑對HIV污染物的消毒無任何困難，例如把HIV污染的用具浸在本發(fā)明的抗HIV制劑中，或者把其噴灑在HIV污染的物質上。
最后，將描述本發(fā)明的，包括上述的做為活性成分的礦物質離子溶液或其固體物治療艾滋病的藥物。
如上所述，本發(fā)明的礦物質離子溶液的抗HIV活性將在后面的實施例2中得以證實。
本發(fā)明治療艾滋病藥物的最大優(yōu)點之一是它可以口服，其制備適合于口服劑型方法的本身無特殊限制，可采用公知方法制備，包括加入添加劑等等。而上述的礦物質質離子溶液或其固體物用作活性成分。例如，口服劑型，如常規(guī)的口服劑型可采用上述的礦物質溶液(包括其稀釋的或濃縮產物)或者其固體物的干燥粉末，或者有時需要稀釋這種粉末后做為活性成分，將這種活性成分與藥物學上可接受的載體，如有機，或無機固體或液體添加劑混合制成，其干燥粉末可經濃縮和干燥礦物質離子溶液獲得，其濃縮干燥在溫和的條件下進行以使有用的組分不被破壞。這些可服劑型可以是固體劑型，如片劑，顆粒劑，粉劑，膠束劑等等，或者是液體劑型，如溶液，懸浮液，糖漿，乳劑等等。如果需要，這種制劑可以含有輔劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑和其它常用的添加劑。另外，根據它的濃度，本發(fā)明治療藥物的活性成分是強酸性的，因此，其pH值不能與適用口服相矛盾來制得所述的藥物，也不能對消化道內壁刺激太大。
本發(fā)明的艾滋病治療藥物可以在患者發(fā)病后使用，以抑制HIV的繁殖，重新構建免疫系統;也可以在患者發(fā)病前使用，以抑制和阻礙發(fā)病(此種情況為如果抑制了相攜帶者一生的發(fā)病癥狀，這就意味著可以延長該攜帶者的生命和正常死亡)。
本發(fā)明的艾滋病治療藥物應以有效劑量使用，其效果一般可以按上述的使用才能達到，通常每60公斤體重成人每天的以本發(fā)明礦物質離子溶液的固體物計大約為0.1毫克～20克，但按每個患者的年齡等情況可改變該劑量。
本發(fā)明艾滋病治療經測試后和未顯示急性毒性。
以下實施例將進一步說明本發(fā)明。
實施例1礦物質離子溶液的生產以產自日本新澙縣，巖船郡朝陽村(Asahi-mura，Iwafune-gun，Niigata(Prefecture)，Japan)地區(qū)的沙石原料做為起始原料，將其裝入麻袋，并加蓋塑料薄膜，堆放6個月進行初步風化。這種處理結束后，在起始原料的表面上稍稍風化成黃泥色的氧化泥土。
初步風化后，將原料從麻袋中取出，將其置于室內，其中室內溫度自動地控制在30℃，偶爾噴灑一些溫水控制該原料的水份(溫度)在30～40%在此期間內，原料溫度為20～25℃。這處理品6個月之后，收集在如此處理過的原料表面上風化出的黃泥色氧化泥土。這樣在相同的溫度和濕度條件下，收集第一次氧化泥土之后，經過保持該原料在長達一年之多的時間內可一個月兩次反復收集原料表面風化出的另外黃泥色的氧化泥土。
然后，將12公斤的收集到的氧化泥土與10升蒸餾水混合，60℃攪拌，混合物靜置2小時，經傾析分離固液體。用絲濾(silkfiltration)純化得到的液相，得2.7升呈紅碣色的純化礦物質離子溶液(離子母液)。該離子母液為紅碣色，其pH為1.9。
實施例2測定抗-HIV活性(a)測定概述Pauwels等人(Pauwelsetal.，J.Virol.Methods，vol.20，pp309-321.(1988)的方法進行測定。
將實施例1制得的離子母液稀釋成不同的溶液，將HIV-感染的人T細胞系MT-4(Gann monogr.，vol.28，pp.219～228(1982))的細胞加入96孔培養(yǎng)板(25×104細胞/孔;MOI感染量(multiplicity of infection)，(孵育的病毒/細胞0.01)并孵育。為了測定離子母液MT-4細胞的細胞毒性，將未感染HIV的細胞以同樣的方式與各種濃度下的離子母液中孵育培養(yǎng)。
37℃二氧化碳孵箱中培養(yǎng)5天后，用HTT方法評估成活細胞。
抗-HIV活性以保護由HIV感染引起的50%的細胞損傷的濃度來表示(EC50)，而細胞毒性由測試原料(離子母液)的50%細胞損傷濃度來表示(CC50)。有效系數(effective coefficient)(選擇指數(SI))用CC50/EC50來表示。
(b)測定結果(i)HIV感染的人MT-4細胞系的測定結果見表1。測試濃度，其中表中(1)20.000%對應于由實施例1得到的離子母液5倍的稀釋液。
表1HIV感染的人細胞測定結果檢測值(OD)檢測濃度(%)基值中間值平均值標準差效果(%)(1)20.00000.1020.0870.0890.008-98.00(2)10.00000.0580.1140.1080.013-77.71(3)5.00000.0930.4110.4290.030-2.86(4)2.50000.0590.7410.7990.087101.14(5)1.25000.0400.8440.8510.059136.00(6)0.62500.0300.6950.7170.04296.29(7)0.31250.0230.5980.6000.00770.57(8)0.15630.0180.5480.5180.05257.71(9)0.07810.0140.4420.4310.02128.57(10)00.0140.3420.3310.0210.00(ii)未感染HIV的MT-4細胞系的測定結果見表2。測試濃度與表1中所示濃度相同。
表2未感染HIV人細胞的測定結果檢測值(OD)測試細胞生細胞毒(%)基值檢測值平均值標準差存性(%)性(%)濃度(1)0.0670.1100.0900.0347.3092.70(2)0.0660.0660.0710.0141.0298.98(3)0.1020.1590.1880.0449.3490.66(4)0.0620.4890.4830.04463.3636.63(5)0.0430.5940.6030.01381.4618.54(6)0.0360.5900.5940.02181.9018.10(7)0.0280.6510.6460.00891.978.03(8)0.0220.6480.6570.01392.417.59(9)0.0210.6450.6590.02292.127.88(10)0.0190.6970.6910.008100.000.00iii從上述的數據可見，不同濃度和系數在表3中計算出。
表3測定結果總記50%有效濃度(EC50) 0.1301%90%有效濃度(EC90) 0.5275%50%細胞毒性(CC50) 2.9675%有效系數(SI:CC50/EC50) 23可見，本發(fā)明提供了一種新型的抗-HIV制劑和艾滋病的治療藥物。
權利要求
1.一種制備礦物質離子溶液的方法，它包括使沙石原料(起始礦物質原料)經歷風化和用水提取在原料表面上風化形成的黃泥色氧化泥土。
2.由權利要求1的方法得到的礦物質離子溶液，其濃縮物，其稀釋液和其固體物。
3.一種抗人免疫缺陷病毒劑，包括如權利要求2所述的做為活性成分的礦物質離子溶液，其濃縮物，其稀釋液或其固體物。
4.如權利要求3所述的抗人免疫缺陷病毒劑，它采用如權利要求2所述的做為活性成分的礦物質離子溶液，其濃縮物，其稀釋液或其固體物合成之。
5.一種艾滋病治療藥物，包括如權利要求2所述的做為活性成分的礦物質離子溶液，其濃縮物，其稀釋液或其固體物。
6.如權利要求5所述的做為活性成分的礦物質離子溶液，其濃縮物，其稀釋液或其固體物合成之。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型抗HIV制劑和艾滋病治療藥物它們包括做為活性成分的特殊的礦物質離子溶液；或其濃縮物，稀釋液或其固體物，所述的溶液是將沙石原料在溫濕條件下使其表面風化成黃泥色的氧化土，再收集該氧化土，用水提取之。
文檔編號A61K35/02GK1106250SQ9410782
公開日1995年8月9日 申請日期1994年6月24日 優(yōu)先權日1993年7月1日
發(fā)明者中山源一郎, 山本直樹 申請人:株式會社八兆