專利名稱：皮膚癌治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對皮膚和/或粘膜癌的治療和預(yù)防以及所用的新的增效組合物。
由于對職業(yè)性損傷和致癌劑的敏感性，皮膚是最常見的癌位點，包括基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌。雖然現(xiàn)在對一些由職業(yè)性危害造成的腫瘤的興趣已經(jīng)過去，仍有一種不受法定保護(hù)法規(guī)限制的而人的皮膚越來越暴露于其中的致癌劑，它就是陽光的紫外線(UV)。人們早已認(rèn)識到皮膚癌常常發(fā)生在暴露的部分并且見于長期暴露于陽光的那些部分。治理皮膚癌中所用的治療方式對患者選擇或治療應(yīng)用具有局限性且沒有一種治療方式能被完全用于預(yù)防。本發(fā)明目的在于通過提供防止和治療皮膚和/或粘膜癌的增效藥用組合物來最大限度地減少一種或多種上述缺陷。本發(fā)明包含至少一種與甲基磺酰甲烷(methylsulphonylmethane)共同使用的別嘌呤醇和羥基嘌呤醇(oxypurinol)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物當(dāng)用于防治惡性轉(zhuǎn)化和癌形成時除治療癌和防止復(fù)發(fā)之外，以令人驚奇且出乎意料的方式保護(hù)皮膚和粘膜。還注意到，本發(fā)明組合物具有粘附皮膚和/或粘膜傷口和結(jié)合到粘膜表面的有利特性。由此對期望區(qū)域提供延長的接觸時間和提高的治療釋放。此外，本組合物的活性成分顯示或多或少的增效度，因而，這些成分的各自活性之和小于它們組合在一起的活性。
本發(fā)明的另一方面，是發(fā)現(xiàn)本組合物提供防曬的好處，因此表現(xiàn)出對由陽光紫外線引起的皮膚刺激和灼傷的保護(hù)作用。因此，能構(gòu)想這種作用防止由上述光線引起轉(zhuǎn)而導(dǎo)致癌基因表達(dá)和腫瘤形成的DNA損害。
在另一種應(yīng)用中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明發(fā)揮出抗角化病(一種提高皮癌形成的狀態(tài))的治療活性。
為了進(jìn)一步提高本組合物在皮膚和/或粘膜上的效果，優(yōu)異的是還包括血管擴張劑如薄荷醇。
此外，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它包含與生理上可接受的用于改善皮膚和/或粘膜狀況的載體充分混合的本發(fā)明的組成物。
再一方面，本發(fā)明提供了含有與醫(yī)藥上可接受載體充分混合的本發(fā)明組合物的局部施用制劑。此載體不應(yīng)對生物組織有害或與該劑型中的任何成分產(chǎn)生配合禁忌。由于一些患者的皮膚比其它人更敏感，通常對那些人可以采用替代的載體。
適合的載體為本行業(yè)所熟知，記載于所有的標(biāo)準(zhǔn)出版物中如BritishNationalFormulary和BritishPharmacopoeia。它們包括軟膏和霜劑基質(zhì)、洗劑、糊劑、膠凍、噴霧液、氣霧液和浴油。軟膏和霜劑可含有油脂性吸收膠體陶土、增稠劑如黃著膠或藻酸鈉和其它藥用可接受的輔助成分如在上述劑型中可用的濕潤劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。通常，為大多數(shù)使用者最易接受的霜劑是優(yōu)選的。特別常規(guī)的霜劑基質(zhì)是一種可采用的聚乙二醇單鯨蠟醚(Cetomacrogol)，包含例如30%w/v聚乙二醇單鯨蠟醚乳化的軟膏(30%w/v聚乙二醇單鯨蠟醚乳化的蠟，20%w/v液體石蠟，50%w/v白軟石蠟)溶于加有例如0.1%w/v氯甲酚或0.08%w/v羥基苯甲酸丙酯，0.15%w/v羥基苯甲酸甲酯和1.5%w/v苯甲醇的新煮開過的并冷卻的純化水中。
本發(fā)明的局部施藥制劑含有至少0.5%w/w的每種組分，優(yōu)選1至30%w/w且最優(yōu)選1至10%w/w，例如5%甲基磺酰甲烷和1%別嘌呤醇或羥基嘌呤醇。如果包括薄荷醇，通常使用量為1至30%w/w且最優(yōu)選1至5%w/w。
本發(fā)明組合物也可以口服或非腸道給藥，特別是靜脈注射。
對于口服給藥，本發(fā)明的活性成分和任何附屬材料可以下述形式存在，作為水或糖漿的飲劑、膠囊、香粉、藥團或片劑，作為水或油脂性的溶液或懸浮液或糖漿懸浮液，這些懸浮液可包括也可不包括懸浮劑，或作為水包油或油包水的乳劑。本發(fā)明組合物可溶在酒精飲品(烈性酒、葡萄酒或啤酒)中口服。這些飲品的非酒精形式也可作本發(fā)明飲用的載體。此外，口服使用，本發(fā)明可以加入果汁、碳酸化或未碳酸化的礦泉水和所有形式的軟飲料中。該制劑中可以包括需要或必須的調(diào)味劑、增甜劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。片劑可含有選擇地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性或分散劑混合的粉狀或顆粒狀的本發(fā)明組合的活性成分和任何輔助材料。
對于非腸道給藥，本發(fā)明組合物的活性成分和任何輔助材料可以水性或油脂性載體的滅菌溶液或懸浮液的形式存在，它還可以含有防腐劑和使溶液或懸浮液與接受血液等滲的物質(zhì)。這些制劑可方便地存在于單劑量或多劑量密封的容器中。
對于口服或非腸道給藥，本發(fā)明的成分優(yōu)選以0.5至15%w/v，更優(yōu)選以1至5%w/v的濃度存在于溶液或懸浮液或乳液中，優(yōu)異的是單位多劑量形式。當(dāng)以單位劑量形式存在時，每劑量含500mg甲基磺酰甲烷和50mg別嘌呤醇或羥基嘌呤醇。此劑量可一日一次或多次服用，優(yōu)選間隔2至6小時，最優(yōu)選每4小時一次。有利地，本發(fā)明組合物的活性成分加到緩釋或持續(xù)釋放載體中來使用，這種類型的各種適用的載體是本專業(yè)已知的。
本發(fā)明的組合物可由煙直接釋放進(jìn)肺中，在這方面，它們可以作為粉末或溶液加到煙葉或加到香煙、雪茄和煙斗的煙絲中。本發(fā)明的組合物還可以包括以溶液或粉末形式存在于香煙過濾嘴或香煙的小隔室中。這些小隔室還可以以顆粒狀的形式含有本發(fā)明組合物。該組合物與煙接觸蒸發(fā)，由此，釋放其物質(zhì)被煙帶走。
雖然不限制本發(fā)明的范圍，可以相信本發(fā)明所提供的有益效果背后的作用機理是通過抑制黃嘌呤氧化酶清除氧衍生的游離基并抗?fàn)幤湫纬傻膬A向。
對于局部治療，用在皮膚和/或粘膜上，每日2至6次。通常涂遍要處理的區(qū)域并輕擦。
本發(fā)明的其它好的特性和優(yōu)點將顯現(xiàn)于以下僅以說明方式給出的詳細(xì)實施例。
實施例1制備治療皮膚的霜劑A甲基磺酰甲烷5g別嘌呤醇1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100gB甲基磺酰甲烷5g羥基嘌呤醇1g
聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100gC甲基磺酰甲烷5g別嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100g該制劑在25℃溫度下制備。將5克甲基磺酰甲烷與1克別嘌呤醇或羥基嘌呤醇在玻璃或不銹鋼容器中混合，然后加入94克聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’(或93克，如果使用薄荷醇)且混合10分鐘。靜置30分鐘后，可加入1克細(xì)研的薄荷醇并混合10分鐘。然后將此產(chǎn)物置于深色密閉玻璃容器中并在最佳溫度26℃貯藏，且最優(yōu)選無較高的溫度，遠(yuǎn)離直射陽光。制備后，該制劑至少24小時后方可使用，且不應(yīng)長時間暴露于空氣中也不應(yīng)直接暴曬于太陽下。
實施例2應(yīng)用局部施用的霜劑組合物實施例1中描述的霜劑可每日施用幾次。傍晚用藥可以保留過夜，次日早上用溫水打或不打肥皂洗去。依據(jù)每種病例，治療可持續(xù)幾天或幾個月。為保護(hù)不受陽光刺激，每天用藥可限于暴露期間且優(yōu)選一日兩次，其中一次施用于暴露前以提供保護(hù)，而另一次在就寢前使用并保留過夜來對任何已經(jīng)發(fā)生的紫外線所造成的皮膚損害進(jìn)行治療。角化癥治療要求近8周。另一方面，皮癌的治療和防止復(fù)發(fā)的保護(hù)要求治療幾個月。再則如果由于繼續(xù)暴露于陽光紫外線而處于危險中的患者要求抗皮癌復(fù)發(fā)的保護(hù)時，極力建議無限期地在整個暴露期內(nèi)將霜劑施在皮膚的所有暴露部分。
實施例3詳細(xì)評價局部施用的霜劑組合物A.在任一性別的體重180至260gSpragne-Dawley鼠中，研究實施例1中所述制劑的活性成分對防止由每日施煤焦油于背部皮膚的剃毛區(qū)產(chǎn)生的鱗狀細(xì)胞癌形成的保護(hù)作用。隨機分成20只一組，研究期間不禁食。每日中午施煤焦油，共3周，然后飼養(yǎng)3個月，之后用過量乙醚殺死動物。開始用煤焦油的第一天起，早晚各治療一次，并持續(xù)至鼠被殺死。就在殺死鼠前，活檢煤焦油施用區(qū)以證實組織學(xué)結(jié)果，得下列觀察結(jié)果試驗組形成癌的個數(shù)%單獨的煤焦油1260%聚乙二醇單鯨蠟醚'A'+煤焦油1365%0.5%別嘌呤醇+煤焦油1155%1%別嘌呤醇+煤焦油1050%5%別嘌呤醇+煤焦油840%10%別嘌呤醇+煤焦油840%20%別嘌呤醇+煤焦油840%30%別嘌呤醇+煤焦油840%
0.5%羥基嘌呤醇+煤焦油1155%1%羥基嘌呤醇+煤焦油1050%5%羥基嘌呤醇+煤焦油840%10%羥基嘌呤醇+煤焦油840%20%羥基嘌呤醇+煤焦油840%30%羥基嘌呤醇+煤焦油840%0.5%MSM+煤焦油1260%1%MSM+煤焦油1155%5%MSM+煤焦油945%10%MSM+煤焦油945%20%MSM+煤焦油945%30%MSM+煤焦油945%0.5%別嘌呤醇+0.5%MSM+煤焦油630%1%別嘌呤醇+1%MSM+煤焦油525%5%別嘌呤醇+5%MSM+煤焦油00%10%別嘌呤醇+10%MSM+煤焦油00%20%別嘌呤醇+20%MSM+煤焦油00%30%別嘌呤醇+30%MSM+煤焦油00%0.5%羥基嘌呤醇+0.5%MSM+煤焦油735%1%羥基嘌呤醇+1%MSM+煤焦油630%5%羥基嘌呤醇+5%MSM+煤焦油525%10%羥基嘌呤醇+10%MSM+煤焦油00%
20%羥基嘌呤醇+20%MSM+煤焦油00%30%羥基嘌呤醇+30%MSM+煤焦油00%MSM甲基磺酰甲烷在所有情況下，活性成分按實施例1組合物所述存在于聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.中。
雖然注意到別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和甲基磺酰甲烷各自都對防止皮癌形成產(chǎn)生保護(hù)作用，但別嘌呤醇或羥基嘌呤醇與甲基磺酰甲烷一起使用提供一定的協(xié)同作用。沒有與治療相關(guān)的副作用，在對照和治療組間也沒有活動或食物和水消耗(卡攝取)差異。試驗表示實施例1中所用的劑量為最佳劑量。
B.在每組20只任一性別的體重240至290克的Sprague-Dawley鼠中，每天施用煤焦油于背部皮膚的剃毛區(qū)誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞癌，施用3周，并飼養(yǎng)3個月。然后測定上述A部分所述制劑的活性成分對鱗狀細(xì)胞癌的治療效果。每天兩次將霜劑組合物施在焦油處理區(qū)，施用6個月。在乙醚麻醉的條件下切下該區(qū)。之后用過量乙醚殺死動物，并進(jìn)行全面尸檢。
在顯微鏡下，鱗狀細(xì)胞癌定義為從表皮延伸入真皮的粘合塊或粒細(xì)胞。引起刺痛的細(xì)胞是明顯的且細(xì)胞巢(cellnests)或上皮珠(cepitheeialpeavla)有角化作用。為本試驗的目的，將延伸進(jìn)入皮下組織定義為癌擴散。得下列觀察結(jié)果
處理形成癌擴散的個數(shù)%未處理1575%單獨的聚乙二醇單鯨蠟醚'A'基質(zhì)1575%0.5%別嘌呤醇1470%1%別嘌呤醇1365%5%別嘌呤醇1050%10%別嘌呤醇1050%20%別嘌呤醇1050%30%別嘌呤醇1050%0.5%羥基嘌呤醇1575%1%羥基嘌呤醇1470%5%羥基嘌呤醇1365%10%羥基嘌呤醇1260%20%羥基嘌呤醇1260%30%羥基嘌呤醇1260%0.5%MSM1470%1%MSM1260%5%MSM1050%10%MSM1050%
20%MSM1050%30%MSM1050%0.5%別嘌呤醇+0.5%MSM525%1%別嘌呤醇+1%MSM420%5%別嘌呤醇+5%MSM15%10%別嘌呤醇+10%MSM15%20%別嘌呤醇+20%MSM15%30%別嘌呤醇+30%MSM15%0.5%羥基嘌呤醇+0.5%MSM630%1%羥基嘌呤醇+1%MSM525%5%羥基嘌呤醇+5%MSM420%10%羥基嘌呤醇+10%MSM15%20%羥基嘌呤醇+20%MSM15%30%羥基嘌呤醇+30%MSM15%MSM甲基磺酰甲烷在所有情況下，活性成分存在于如實施例1所述組合物的聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.中。
試驗表明，別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和甲基磺酰甲烷對抗一定程度癌的擴散趨勢并且這種作用由別嘌呤醇或羥基嘌呤醇與甲基磺酰甲烷的共同使用而以協(xié)同方式提高。治療的結(jié)果對動物未產(chǎn)生任何明顯不利作用也未干擾它們的卡攝取。
以預(yù)期性隨機化雙盲對照試驗進(jìn)行下列的臨床試驗。對照給用聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’。通過抽取密封的信封進(jìn)行隨機化。
C.在暴露于太陽每天不超過3小時的自愿者(如此暴露后有清楚的皮膚損害史的)中，測定實施例1.A的組合物作為防曬劑對各種程度的陽光誘導(dǎo)皮膚灼傷(瘙癢、紅斑、起皰和生鱗片)的保護(hù)效果。在暴露于太陽期間，一天治療兩次(一次在晚上保留過度，另一次在實際暴露前)。皮膚治療的那些病人(n＝20，15名女性和5名男性，年齡18至43歲，平均29歲)中無陽光灼傷形成，而所有對照(n＝22，14名女性和8名男性，年齡18至39歲，平均26歲)都有灼傷。
D.測定實施例1.C的組合物對角化癥的效果，角化癥的特征為引起刺痛的細(xì)胞角化并通常先于臉和四肢的鱗狀細(xì)胞癌形成。在所有病例中，每天施用二次，共四周導(dǎo)致所有病人的損傷脫除并伴隨正常表現(xiàn)的皮膚出現(xiàn)。因此證實與角化狀態(tài)相反，它刺激正常皮膚的生長和更新(n＝25，15名男性和10名女性，年齡56至67歲，平均59)。對照組沒人顯示這種有益的效果，四周治療結(jié)束時，他們的所有損傷都還存在(n＝24，16名男性和8名女性，年齡55至68歲，平均58)。
治療四周結(jié)束打開治療編碼之后，所有病人接著進(jìn)行3年的開放試驗，此間3名對照(12.5%)在其角化位點形成鱗狀細(xì)胞癌。積極治療的病人沒有人形成這種癌，因此反映出該組合物對抗癌產(chǎn)生的保護(hù)作用。
E.在徹底切除了直徑1-2cm鱗狀細(xì)胞癌的病人中，研究實施例1.A所述的組合物對癌復(fù)發(fā)率的影響。從術(shù)后第五天開始，每天治療二次，共4周，然后每天二次再進(jìn)行6個月(處理治療打開時間)。然后病人接著進(jìn)行3年的開放試驗。在所有治療病例中無人復(fù)發(fā)(n＝18，10名女性和8名男性，年齡43至71歲，平均59)。然而，4名對照(20%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)(n＝20，12名男性和8名女性，年齡40至68歲，平均55)并且得到組織學(xué)上的證實。因此，表明所用治療起到了增強其它治療方式并減少皮膚癌復(fù)發(fā)率的輔助作用。
F.在作為對直徑約為1cm基底細(xì)胞癌徹底治療而接受放射治療的病人中，測定實施例1.C所述組合物對該癌癥復(fù)發(fā)率的影響。放射療程之后立即開始處理，包含一日兩次施最初6周藥，然后再施6個月。接著公開治療編碼并將病人再進(jìn)行3年的開放試驗。所有積極治療的病人中未觀察到復(fù)發(fā)(n＝20，10名男性和10名女性，年齡51至72歲，平均60)，而有3名對照(15%)(n＝20，12名女性和8名男性，年齡54至69，平均59)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并得到組織學(xué)證實。由所得結(jié)果清楚地反映出所用治療的輔助作用和它對抗復(fù)發(fā)的保護(hù)性作用。
實施例4毒性研究將別嘌呤醇或羥基嘌呤醇粉溶于幾滴0.1MNaOH水溶液，然后加到甲基磺酰甲烷(MSM)的雙蒸水溶液中來制備下列制劑1.0.1%別嘌呤醇+1%MSM2.0.1%羥基嘌呤醇+1%MSM3.1%別嘌呤醇+5%MSM4.1%羥基嘌呤醇+5%MSM5.5%別嘌呤醇+10%MSM6.5%羥基嘌呤醇+10%MSM
將10只一組的任一性別體重200至300克的Sprague-Dawley鼠禁食24小時，然后將1ml上述制劑之一在輕度乙醚麻醉下腹腔內(nèi)注射進(jìn)入左骼骨窩、肌肉注射、或口胃滴注。觀察24小時，然后讓鼠進(jìn)食和進(jìn)水并再觀察6天。接著用過量乙醚殺死動物并進(jìn)行全面尸檢。除了后一種鼠在用藥前后饑餓時間減至12小時和每種制劑只給0.25ml之外對SyrianGoldenHamsters(體重150至200克)和裸鼠(體重40至50克)重復(fù)同樣的研究。
所有的組都沒有死亡，也沒有任何鼠表現(xiàn)出不適或明顯痛苦、興奮、昏沉、脫癮、壓抑、嘔吐或腹瀉。尸檢表明沒有由藥物引起的變化。因此，表明，在寬的劑量范圍內(nèi)，所用的制劑不顯示任何副作用或顯著的急性毒性，使得它們在所選用的治療范圍內(nèi)是安全的。
在10人一組的年齡18至30歲之間的健康男性自愿者中，用下列膠囊(由粉末混合物裝入制得)之一治療，一日四次，給藥10天。
1.別嘌呤醇10mg+MSM50mg2.羥基嘌呤醇10mg+MSM50mg3.別嘌呤醇50mg+MSM100mg4.羥基嘌呤醇50mg+MSM100mg5.別嘌呤醇100mg+MSM500mg6.羥基嘌呤醇100mg+MSM500mg每日進(jìn)行二次體檢且每天用尿樣測定法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)和生化檢測(包括肝和泌尿功能檢測、血糖、血清淀粉酶和血氣)。每隔一天進(jìn)行一次評估心肌酶的心電圖。
任何病例都未有毒性或不利結(jié)果，由此反映出所用制劑是安全的。此外，也注意到所給劑量都被很好地耐受。因此確立本發(fā)明所采用的治療劑量在臨床上是安全的。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然在本發(fā)明的增效組合物中以5∶1的比例(重量比)來使用甲基磺酰甲烷和羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇是有利的，但其它比例也是可以采用的。通常的比例從20∶1到1∶1，優(yōu)選10∶1至3∶1，最優(yōu)選5∶1(重量比)。
權(quán)利要求
1.一種增效組合物，該組合物包含甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中包括一種血管舒張劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的血管舒張劑為薄荷醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一組合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇的比例(重量比)為1∶1至20∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羥基嘌呤醇/或別嘌呤醇的比例(重量比)約為5∶1。
6.一種包含甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇，用于制備防治和預(yù)防皮膚和/或粘膜癌制劑的組合物。
7.一種包含與生理上可接受載體緊密混合的權(quán)利要求1至5的任一組合物的用于防治或預(yù)防皮膚和/或粘膜癌的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的局部施用制劑，它含有至少0.5%w/w的甲基磺酰甲烷和至少0.1%的羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，它含有1至10%w/w的甲基磺酰甲烷和0.2至2%羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的口服制劑，它是單位劑量形式，每單位劑量含50mg至500mg甲基磺酰甲烷和5至50mg羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的吸入制劑，它包括煙產(chǎn)品，在煙產(chǎn)品的煙中，即使用時，形成并安排甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇的釋放。
12.一種治療或預(yù)防皮膚或粘膜癌的方法，它包括施用有效劑量的權(quán)利要求7的制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中是將權(quán)利要求8的局部施用制劑施在皮膚或粘膜上。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中將所述的局部施用制劑至少每日2次施在皮膚或粘膜上。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇的增效組合物及其在制劑中的應(yīng)用和治療和預(yù)防皮膚和粘膜癌的方法。
文檔編號A61K9/72GK1108532SQ9410481
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆