專利名稱：(-)-羥芐羥麻黃堿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在治療先兆早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)，以及治療月經(jīng)失調(diào)癥方面有效的，新的旋光性羥芐羥麻黃堿化合物。
已經(jīng)知道，以下面式(Ⅰ)表示的羥芐羥麻黃堿(Ritodrine)((±)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇，對(duì)由于抑制子宮收縮，防止早產(chǎn)是有效的(參照特公昭43-10139號(hào)、特公昭45-21810號(hào)、特公昭45-22732號(hào)公報(bào))。
在羥芐羥麻黃堿的結(jié)構(gòu)中，在1位和2位有不對(duì)稱碳原子，所以預(yù)測(cè)在赤型體和蘇型體中分別存在(-)異構(gòu)體和(+)異構(gòu)體的二種異構(gòu)體。但是，羥芐羥麻黃堿是赤型體的外消旋體((±)體，比旋光度[α]25D0°)，而分別得到(-)體的(+)體異構(gòu)體的方法尚未一般化，因而要得到旋光性的羥芐麻黃堿是不容易的。
因此，在效力方面哪種異構(gòu)體更大，而且在與付作用有關(guān)方面尚不清楚，還未能進(jìn)行研究。由于羥芐羥麻黃堿有增加心率的付作用，因而研究異構(gòu)體的性質(zhì)，并探索其作為藥物的可能性，仍作為課題而遺留下來。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)以及治療月經(jīng)失調(diào)癥方面有用的，旋光性的羥芐羥麻黃堿化合物。
本發(fā)明者們?yōu)楂@得純粹的各個(gè)異構(gòu)體而進(jìn)行了研究。在特公昭43-10139號(hào)中記載了外消旋體是用通常使用的方法，通過分步結(jié)晶可以分離，但沒有實(shí)施例，而且也沒有報(bào)導(dǎo)已被分離的情況。
本發(fā)明者們通過選擇性結(jié)晶化法，以形成各種鹽而進(jìn)行分離的方法，為達(dá)到目的分別進(jìn)行了研究，但沒能解決。
但是，對(duì)于用旋光體性柱型色層分離方法進(jìn)行研究結(jié)果，意外地發(fā)現(xiàn)，從許多光學(xué)柱型色譜中可以選擇一種，并用某種溶劑體系能夠得到互相不含另一種異構(gòu)體的狀態(tài)的二種異構(gòu)體。
另外，本發(fā)明者們確立了立體選擇性地合成這些異構(gòu)體的方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明可以提供一種治療先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)以及治療月經(jīng)失調(diào)癥方面有用的，實(shí)質(zhì)上不含有(+)-異構(gòu)體的純粹的(-)-羥芐羥麻黃堿，即(-)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇或者其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，還提供將(-)-羥芐羥麻黃堿為有效成分的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供以投給有效量的(-)-羥芐羥麻黃堿而治療先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)的方法，以及治療月經(jīng)失調(diào)癥的方法。


圖1是表示對(duì)于白鼠子宮的催產(chǎn)素收縮的(±)-羥芐羥麻黃堿、(+)-羥芐羥麻黃堿以及(-)-羥芐羥麻黃堿的濃度與抑制率(%)之間關(guān)系的曲線。
圖2是表示對(duì)于活體內(nèi)子宮的催產(chǎn)素收縮的(±)-羥芐羥麻黃堿、(+)-羥芐羥麻黃堿以及(-)-羥芐羥麻黃堿的濃度與對(duì)于緊張度的抑制率(%)之間關(guān)系的曲線。
圖3是表示對(duì)于活體內(nèi)子宮催產(chǎn)素收縮的(±)-羥芐羥麻黃堿、(+)-羥芐羥麻黃堿以及(-)-羥芐羥麻黃堿的濃度和對(duì)于自動(dòng)運(yùn)動(dòng)頻率的抑制率(%)之間關(guān)系的曲線。
圖4是表示對(duì)于活體內(nèi)子宮催產(chǎn)素收縮的(±)-羥芐羥麻黃堿、(+)-羥芐羥麻黃堿以及(-)-羥芐羥麻黃堿的濃度和振幅之間關(guān)系的曲線。
圖5是表示對(duì)于豚鼠氣管平滑肌的(±)-羥芐羥麻黃堿、(+)-羥芐羥麻黃堿及(-)-羥芐羥麻黃堿的濃度和松馳率(%)之間關(guān)系的曲線。
(-)-羥芐羥麻黃堿在本說明書中，將(±)-羥芐羥麻黃堿記載為(±)-體或者有時(shí)只記載為羥芐羥麻黃堿，將(-)羥芐羥麻黃堿記載為(-)-體或者有時(shí)記載(-)-異構(gòu)體，而將(+)-羥芐羥麻黃堿記載為(+)-體或者有時(shí)記載為(+)-異構(gòu)體。
(±)-羥芐羥麻黃堿由于其β2-刺激作用具有平滑肌松弛作用，由此用于先兆早產(chǎn)的治療。但是，在其作用強(qiáng)度中，(-)羥芐羥麻黃堿勝過(±)-羥芐羥麻黃堿及(+)-羥芐羥麻黃堿。具體而言，用以摘除子宮肌的松弛催產(chǎn)素引起的收縮之50%所需要的濃度(IC50)進(jìn)行比較時(shí)，(-)-羥芐羥麻黃堿的強(qiáng)度大約為(±)-羥芐羥麻黃堿的2.6倍。另外，(+)-羥芐羥麻黃堿的作用最弱，大約為(±)-羥芐羥麻黃堿的作用強(qiáng)度的1/15。
另外，用IC50比較，對(duì)于摘除氣管肌松弛作用時(shí)，(-)-羥芐羥麻黃堿仍然為最強(qiáng)，其強(qiáng)度大約為(±)-羥芐羥麻黃堿的2～3倍。(+)-羥芐羥麻黃堿的作用在氣管肌中最弱，大約為(±)-羥芐羥麻黃堿作用強(qiáng)度的1/40。
從以上的子宮收縮及氣管肌的松弛作用，可以認(rèn)為，對(duì)于平滑肌的松弛作用，(-)-體最強(qiáng)，具有(±)-體的2～3倍作用，而(+)-體的平滑松弛作用最弱，是(±)-體的1/15～1/40。
還有，關(guān)于急性毒性方面，(±)-體，(-)-體，(+)-體，哪一種的50%致死量(LD50)都為50mg/Kg以上～100mg/Kg以下。
從平滑肌松弛作用和致死毒性作用的量的比例看，可以認(rèn)為表現(xiàn)同樣的平滑肌松馳作用時(shí)的安全性為(-)-體＞(±)-體＞＞(+)-體的順序。
由以上結(jié)果可以認(rèn)為，如果作為先兆早產(chǎn)的治療藥考慮，對(duì)于(-)-羥芐羥麻黃堿，投給(±)-羥芐羥麻黃堿的一半以下的量時(shí)，可以確保其有效性，而毒性減半。由此觀點(diǎn)，(-)-羥芐羥麻黃堿可以用作付作用少的先兆早產(chǎn)的治療藥。
根據(jù)本發(fā)明的(-)-羥芐羥麻黃堿，由(±)-羥芐羥麻黃堿通過特定的旋光性色譜柱和用特定的溶劑系而可分離出來。
具體敘述旋光性色譜柱和溶劑系的話，作為旋光性色譜柱可以舉例為大賽珞克拉爾柱OJ(大賽爾化學(xué)工業(yè)制)，大賽珞克拉爾柱AJ(大賽爾化學(xué)工業(yè)制)等。
在本發(fā)明中使用的溶劑系，可以使用n-己烷，石油醚，二異丙醚，乙醚等醚系溶劑，異丙醇，乙醇等醇類溶劑，水等適當(dāng)?shù)母鞣N溶劑，根據(jù)需要可以添加二乙胺，三乙胺等胺類。
羥芐羥麻黃堿以鹽的狀態(tài)的情況下，通過用三乙胺等有機(jī)胺或者氫氧化鈉、碳酸氫鈉等無機(jī)堿進(jìn)行中和，以形成游離的羥芐羥麻黃堿之后，或者將其鹽的原樣直接用帶有旋光性柱的高速液相色譜(HPLC)，也能夠分離成二種異構(gòu)體。
(-)-羥芐羥麻黃堿的立體選擇性合成根據(jù)本發(fā)明的(-)-羥芐羥麻黃堿，將由下面的通式(Ⅱ)
(式中，R1表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如，芐基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲基等)或者不受反應(yīng)影響的基)表示的化合物與用下面的通式(Ⅲ)
(式中，R2表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如，芐基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲基等)Z表示鹵素原子或者適當(dāng)?shù)拿撾x基(例如，苯磺酰氧基，甲基磺酰氧基等)表示的化合物，在不參與反應(yīng)的溶劑(例如，乙醚，四氫呋喃，二甲基甲酰胺等)中，在適當(dāng)?shù)膲A(例如，三乙胺，甲醇鈉等)存在下，在0～120℃(最好是15～80℃)的反應(yīng)溫度中使之反應(yīng)124小時(shí)(通常為3～18小時(shí))，并根據(jù)需要除去保護(hù)基，進(jìn)而根據(jù)情況使之成為鹽(例如，鹽酸鹽)的方法就可以得到。
通式(Ⅱ)的化合物，按照下面的流程圖可以合成。
(在上式中R1表示與前面的記載的定義相同;
R3表示氨基的保護(hù)基(例如，乙氧基羰基、苯磺?；?，X表示活性金屬化合物(例如，-MgBr、鋰等)，Y表示鹵素原子，烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等))。
工序(ⅰ)是T.F.buckly Ⅲ等人的方法(J.Am.Chem，Sos，1981，103，6157)的改進(jìn)法。即，將式(Ⅳ)的化合物與旋光性丙氨酸，即式(Ⅴ)的化合物，在不參與反應(yīng)的溶劑(例如，乙醚、四氫呋喃等)中，-100～20℃(最好是-70～0℃)的反應(yīng)溫度中使之反應(yīng)1～8小時(shí)(最好是2-6小時(shí))以得到旋光性的，式(Ⅵ)的化合物的工序。
工序(ⅱ)是，將式(Ⅵ)的化合物，用適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如，氫化硼鈉、二甲基苯基硅烷，鉀選擇乘波(カリウムヤレクトラィド)等)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲醇，乙醇，四氫呋喃)中，-80～20℃(最好是-30～0℃)的反應(yīng)溫度，使之反應(yīng)1～18小時(shí)(通常為1～4小時(shí))，以得到式(Ⅶ)化合物的工序。
進(jìn)而工序(ⅲ)是脫除式(Ⅶ)的化合物中保護(hù)基R3的工序，該脫保護(hù)通過在氫氧化鈉水-乙醇中進(jìn)行加熱，或者通過還原而可以實(shí)施。
本發(fā)明的先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)的治療劑或者月經(jīng)失調(diào)癥治療劑，可以通過經(jīng)口服或者非經(jīng)口服投給，例如，肌肉注射，皮下注射，靜脈內(nèi)注射等。
作為先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)治療劑而使用的情況下，根據(jù)投給對(duì)象的狀態(tài)等而不同，但經(jīng)口服投給時(shí)一般為2～10mg/日。非經(jīng)口服投給的情況下也與經(jīng)口服投給的情況相同，但緊急時(shí)有時(shí)使用5～30mg/日。
作為月經(jīng)失調(diào)癥的治療劑而使用的情況下也最好與作為先兆早產(chǎn)治療劑使用的情況相同的量投給。
作為制劑，調(diào)制成注射劑時(shí)，可以使用藥品用的可溶解劑?？诜┑那闆r下，可以調(diào)制成片劑，膠囊劑等。
下面根據(jù)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。
實(shí)施例1(-)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇鹽酸鹽((-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽將(±)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇鹽酸鹽((±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽)1.2g溶解中12ml水中，并加入碳酸氫鈉31mg放置20分鐘。此后，加入36ml乙醇，過濾不溶物后，除去溶劑進(jìn)行干燥。用100ml乙醇萃取殘余物，餾出溶劑。然后將得的殘余物溶解在10ml乙醇中，并用米利波阿過濾器進(jìn)行過濾后，進(jìn)行減壓濃縮而得到游離的(±)-羥芐羥麻黃堿。
將得到的(±)-羥芐羥麻黃堿溶解在乙醇中使之成為50mg/ml，并用大賽路克拉爾巴克OJ柱(250mm×20mml.D.，Lot No，45-21-20311)，在溶劑系∶己烷∶異丙醇∶二乙胺＝70∶30∶0.1(V/V/V)，檢測(cè)波長(zhǎng)278nm，流速10ml/min，室溫條件下重復(fù)進(jìn)行色層分離，分別收集保持時(shí)間16分和23分鐘的峰值產(chǎn)物。通過濃縮23分鐘的物質(zhì)，得到了(-)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇((-)-羥芐羥麻黃堿。
將得到的(-)-羥芐羥麻黃堿，通過加入等摩爾的鹽酸而制成(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，在與分離時(shí)相同的條件下，用大賽路克拉爾巴克OJ柱(250mm×0.46mm)進(jìn)行分析時(shí)，它是一種其(+)一體的含量為0.1%以下的(-)-體。所得的(-)-體的比旋光度[α]25D(0.32，乙醇)為-13.7°。
實(shí)施例2(a)(S)-2-乙氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮將由L-N-乙氧基羰基丙氨酸(4.98g)得到的酰氯化物的醚溶液(100ml)冷卻至70℃，并用4-甲氧基苯基溴化鎂溶液(4-甲氧基苯基溴化物(11.575g)得到的醚溶液100ml)在1小時(shí)時(shí)間緩慢滴定后，在-70℃攪拌4小時(shí)，之后慢慢升溫至-20℃，再次使其為-70℃之后，加入乙酸乙酯100ml和水50ml。此后，加入5N鹽酸10ml，分液出乙酸乙酯層之后，進(jìn)行干燥，減壓濃縮。將所得的油狀物質(zhì)，用硅膠色譜法(n-己烷-乙酸乙酯(4∶1))進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物3.84g。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.41(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，3.87(3H，s，OCH3)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.28(1H，t，J＝7.2Hz，CH)，5.82(1H，br s，NH)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz，Ar)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz，Ar);
質(zhì)譜，m/z 251(M+)。
(b)(1R，2S)-2-乙氧基羰基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇將上述(a)中得到的丙醇衍生物(4.63g)溶解于100ml甲醇中，在冰冷下慢慢添加氫化硼化鈉(1.05g)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入乙酸1ml，并減壓濃縮。用乙酸乙酯萃取殘?jiān)?，水洗后進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。將殘?jiān)霉枘z色譜法(n-己烷-乙酸乙酯(1∶1))進(jìn)行精制，得到油狀的標(biāo)題化合物2.28g。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，3.64(1H，s，OH)，3.77(3H，s，OCH3)，3.94(1H，br m，CH)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，4.78(1H，s，NH)，5.20(1H，br d，J＝8.1Hz，CH)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz，Ar)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz，Ar);
質(zhì)譜，m/z 253(M+)。
(C)(1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇將上述(b)的氨基保護(hù)體(1.50g)溶解在含有甲醇(30ml)與氫氧化鉀0.6g的水溶液(10ml)的混合溶液中之后，加熱下回流11小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮之后，溶解于乙酸乙酯中，并水洗后進(jìn)行濃縮。將殘?jiān)胣-己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物893mg。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.4Hz，CH3)，2.83(1H，dq，J＝5.2，6.4Hz，CH)，3.73(3H，s，OCH3)，4.23(1H，d，J＝5.2Hz，CH)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz，Ar)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz，Ar);
質(zhì)譜，m/z 180(M+)。
(d)(1R，2S)-2-(4-芐氧基苯乙氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇將在上述(c)中得到的化合物(530g)溶解于二甲基甲酰胺10ml中，并加入4-芐氧基苯乙基溴化物(940mg)與碳酸鉀(814mg)，在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，進(jìn)而在50℃加熱8小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水萃取，并干燥乙酸乙酯層之后進(jìn)行濃縮。將殘余物用硅膠色譜法進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物380mg。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，2.74(2H，m，CH2)，2.86(2H，m，CH)，2.94(1H，m，CH)，3.77(3H，s，OCH3)，4.68(1H，d，J＝3.7Hz，CH);5.03(2H，s，CH2)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz，Ar)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz，Ar)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz，Ar)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz，Ar);
質(zhì)譜，m/z 391(M+)。
(e)(1R，2S)-2-(4-羥基苯乙氨基)-1-(4-羥基苯基)-1-丙醇鹽酸鹽((-)-羥芐羥麻黃堿)將在上述(d)中得到的化合物(1.03g)溶解于二氯甲烷30ml中，并冷卻至-25℃之后，加入1N三溴化硼-二氯甲烷溶液(8.5ml)。在-25℃反應(yīng)30分鐘，-5℃反應(yīng)5小時(shí)之后，注入加水100ml。分離二氯甲烷層之后，將水層的pH值調(diào)節(jié)為6.5。將該水溶液吸附于HP-20多孔樹脂中之后，用50%甲醇洗脫，然后一起進(jìn)行濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(氯仿-甲醇(3∶1(V/V/V))進(jìn)行精制，得到了標(biāo)題化合物的游離體。所得的游離體中加入水3ml和濃鹽酸0.6ml之后，通過冰凍干燥，得到鹽酸鹽113mg。所得的化合物，其通過旋光性HPLC(克拉爾巴克OJ、n-己烷-異丙醇-二乙胺(75∶25∶0.1(V/V/V))色譜法保持的時(shí)間與(-)-羥芐羥麻黃堿一致。
1H NMR(DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7.6Hz，CH3)，2.92(2H，m，CH2)，3.14(2H，br s，CH2)，3.31(1H，br，CH)，5.09(1H，s)，5.95(1H，d，J＝4.4Hz，CH);6.73(2H，d，J＝8.7Hz，Ar)6.76(2H，d，J＝8.7Hz，Ar)，7.06(2H，d，J＝87Hz，Ar)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz Ar);[α]20D-13.2°(cO.24，乙醇)藥理試驗(yàn)1對(duì)于摘出大鼠子宮肌標(biāo)本的作用對(duì)雌性Wistar系未經(jīng)生育非妊娠大鼠打昏頭后摘出子宮。將標(biāo)本保持在36±1℃，并懸垂于用95%O2+5%CO2混合氣體飽和的營(yíng)養(yǎng)液(Tyrode液)注滿的馬格內(nèi)斯管內(nèi)。借助于isotnic trans-ducer(等滲后的傳感器)測(cè)定收縮張力，并記錄在復(fù)合圖表上。當(dāng)摘出子宮的自動(dòng)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定了時(shí)，投給催產(chǎn)素2×10-2μ/ml，此后，在馬格納斯管內(nèi)適當(dāng)用(±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(+)羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽(10-7～10-4M)，并觀察收縮張力的變化。另外，對(duì)催產(chǎn)素收縮子宮的松弛作用是將以催產(chǎn)素的收縮作為100%，而表示了根據(jù)(±)羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(+)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽或者(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽引起的作用強(qiáng)度。
結(jié)果正如在圖1中所示那樣。(±)體及(-)體，即使在10-7M時(shí)也表示松弛作用，隨著濃度，其作用變強(qiáng)。(+)-體，在10-5M時(shí)才有作用，松弛催產(chǎn)素收縮的50%所需的深度(IC50)，(±)-體時(shí)為3.53×10-6，(-)-體時(shí)為1.35×10-6M，而(+)體時(shí)為5.46×10-5M。
藥理試驗(yàn)2對(duì)于活體內(nèi)子宮運(yùn)動(dòng)的作用用尿烷，α-氯醛糖麻醉雌性Wistar系未經(jīng)生育非妊娠大鼠，并在E中線切開復(fù)部后插入聚乙烯制的園筒。用自動(dòng)定位器(セルフィン)懸垂子宮角的中央部，并通過等滲壓傳感器記錄等滲性子宮運(yùn)動(dòng)。當(dāng)子宮運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定了的時(shí)候，持續(xù)從靜脈注入催產(chǎn)素50mμ/Kg/分，以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)。當(dāng)催產(chǎn)素引起的反應(yīng)穩(wěn)定之后，以靜脈投給(±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(+)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽或者(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽(0.05～15mg/Kg)，此后觀察緊張度，自動(dòng)運(yùn)動(dòng)的頻率，以及振幅的變化。另外，對(duì)子宮運(yùn)動(dòng)的各參數(shù)的抑制作用是將以由于催產(chǎn)素促進(jìn)的狀態(tài)作為100%，來表示由于(±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(+)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，或者(-)羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽而引起的作用強(qiáng)度。緊張度，自動(dòng)運(yùn)動(dòng)的頻率以及振幅的變化分別示于如圖2，圖3以及圖4中。(±)-體及(-)-體，在0.05mg/Kg以上時(shí)顯示抑制作用，其作用隨著用量而變強(qiáng)。從任何參數(shù)來看，(-)-體與相當(dāng)(±)-體的1/2～1/3濃度顯示的作用幾乎相同。(+)-體，在1.5mg/Kg以上時(shí)顯示作用。要抑制由于催產(chǎn)素而引起的子宮的緊張度亢進(jìn)的50%所需的濃度(ID50)，在(-)-體時(shí)0.059mg/Kg，(±)-體時(shí)0.106mg/Kg，(+)-體時(shí)為3.61mg/Kg。
藥理試驗(yàn)3對(duì)于摘出豚鼠氣管肌標(biāo)本的作用將體重430～510g的Hartley系豚鼠用乙醚麻醉后，摘出氣管并按照Aksasul方法(A.A Kcasu，Arch，Int.Pharmacodyn，1959，122，201)制作連鎖標(biāo)本。將標(biāo)本保持在27±1℃，懸垂于用空氣飽和的營(yíng)養(yǎng)液(Tyrode液)來注滿的馬格納斯管內(nèi)，并通過等滲壓傳感器在復(fù)合圖表上進(jìn)行記錄其緊張度。累積的(±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽、(+)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽或者(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，使之馬格納斯管內(nèi)的濃度達(dá)到10-8～10-4M。
結(jié)果如圖5所示。(±)-體，(-)-體以及(+)-體，都顯示隨著濃度變化松弛反應(yīng)。作用強(qiáng)度為(-)-體＞(±)-體＞＞(+)-體的順序。最大松弛作用的50%之松弛濃度(IC50)為(-)-體時(shí)為5.97×10-8M，(±)-體時(shí)為1.36×10-7M，(+)-體時(shí)為5.61×10-6M。
藥理試驗(yàn)4小白鼠急性毒性試驗(yàn)對(duì)于ICR系雄性小白鼠靜脈內(nèi)投給(±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(+)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽或者(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽40～100mg/Kg，并研究各自的死亡率。
結(jié)果如表1所示表1小白鼠急性毒性試驗(yàn)(靜注)投給量(mg/Kg) LD50旋光體 40 50 60 70 80 90 100 (安全界限)(-)體 0/5 1/5 3/5 3/5 3/5 5/5 - 64(53～76)(±)體 - 0/5 0/5 1/5 2/5 4/5 4/5 83(73～95)(+)體 - 0/5 1/5 2/5 4/5 5/5 - 70(62～79)藥理試驗(yàn)5對(duì)于血管透過性作用用Hartley系豚鼠3只。向除去毛的背部皮內(nèi)投給(±)-羥芐羥麻黃堿鹽酸，(+)-羥芐羥麻黃堿鹽酸，或者(-)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽10-2～10-5g/ml。此后立即靜脈投給1%Evansblue液1ml。30分鐘后將動(dòng)物以過量投給戊巴比妥鈉而進(jìn)行麻醉下放血致死，剝離皮膚，從皮膚內(nèi)觀察被驗(yàn)物質(zhì)在皮內(nèi)投給部位的色素沉積程度，并將色素斑的大小(長(zhǎng)徑+短徑/2)為5mm以上時(shí)判斷為陰性。
結(jié)果如表2所示。
表2豚鼠血管透過性試驗(yàn)濃度%旋光體 0.001 0.01 0.1 1(-)體 0/3 1/3 2/3 3/3(±)體 0/3 0/3 3/3 3/3(+)體 0/3 1/3 3/3 -
權(quán)利要求
1.實(shí)質(zhì)上不含有(+)一體的(-)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇或者其鹽。
2.一種先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)治療劑，含有權(quán)利要求1中記載的化合物作為有效成分。
3.一種月經(jīng)失調(diào)癥治療劑，含有權(quán)利要求1中記載的化合物作為有效成分。
4.先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)的治療方法，投給有效量的權(quán)利要求1中記載的化合物。
5.月經(jīng)失調(diào)癥的治療方法，投給有效量的權(quán)利要求1中記載的化合物。
6.權(quán)利要求1記載的化合物用于制造先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)治療劑上。
7.權(quán)利要求1記載的化合物用于制造月經(jīng)失調(diào)癥治療劑上。
全文摘要
本發(fā)明揭示了實(shí)質(zhì)上不含(+)-異構(gòu)體的(-)-羥芐羥麻黃堿，即(-)-赤型-1-(P-羥苯基)-2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇或者其鹽。該化合物與(±)-羥芐羥麻黃堿以及(+)-羥芐羥麻黃堿比較，其子宮收縮抑制作用強(qiáng)，而且在毒性方面和這些相同，因此可以用作為安全性高的，先兆流產(chǎn)的治療劑以及月經(jīng)失調(diào)癥治療劑。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1087079SQ9311624
公開日1994年5月25日 申請(qǐng)日期1993年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月1日
發(fā)明者山崎直毅, 福田芳正, 柴崎義明, 新里鐵太郎, 小杉功, 吉岡新 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社