專利名稱：具有兩階段釋放特征的固體藥物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及劑量形式的固體藥物組合物，它展示出由基質(zhì)控制的且延長為兩階段釋放的特點(diǎn)，其是以在基質(zhì)中存在酪蛋白的水溶性鹽或非水溶性鹽為特征的，優(yōu)選的分別是酪蛋白的鈉鹽和鈣鹽，總的量占組合物的重量的5wt%-98wt%，本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法。一部份或者全部不溶性酪蛋白鹽可以用適合于就地形成非水溶性的酪蛋白鹽多價(jià)陽離子包括二價(jià)陽離子的鹽或溶液來取代，例如鈣陽離子。本發(fā)明特別適用于提供固體藥物劑量形式，其中的活性物質(zhì)即主要成份是二甲金剛烷。
具有延遲釋放的固體口服藥物組合物或制劑即所稱的延遲劑或者延長釋放的制劑，是指活性成份可在較長時(shí)間內(nèi)釋放，并由此顯出長效從而使血藥濃度達(dá)到治療要求的產(chǎn)品。也可采用一種多階段釋放特點(diǎn)來達(dá)到所要求的治療目標(biāo)。但是，這不一定意味著要始終如一地獲得長久持續(xù)的血藥濃度。更具體講，可避免分別由于過量的局部濃度和由此產(chǎn)生的不穩(wěn)定的血藥濃度造成的全身副作用和胃腸道內(nèi)不需要的局部作用。
在制備具有延遲釋放特點(diǎn)的固體藥物劑量形式的常規(guī)步驟中，在大多數(shù)情況下，活性物質(zhì)是通過各種涂層或者將活性物質(zhì)埋在可從中緩慢釋放的大分子物質(zhì)中而具有延遲釋放性質(zhì)的。
對(duì)從固體劑量形式釋放活性藥物成份來說，最重要的控制步驟是薄膜涂層和基質(zhì)步驟。在薄膜涂層步驟中，采用擴(kuò)散控制方式使形成薄膜的聚合物提供活性物質(zhì)的延遲釋放。但是，這樣的方法存在著缺點(diǎn)，在口服劑量形式的吸收過程中，如果薄膜因咀嚼或磨蝕而過早地破裂，則會(huì)釋放出過量的活性成份，由于這樣的過量的單次攝入(Single-shot)’藥物釋放會(huì)導(dǎo)致不希望有的作用。
在基質(zhì)控制的釋放方法中，采用了疏水物質(zhì)，例如，高級(jí)醇，蠟，或者不溶性的熱塑性塑料，它有一個(gè)缺點(diǎn)，即合成聚合物不僅通常含有各種數(shù)量的不希望有的單體，而且藥物從基質(zhì)中的完全釋放在實(shí)踐中不會(huì)有效地完成。
USA4，665，081專利描述了一種用于口服的硝苯吡啶(nifedipine)配方，它含有酪蛋白和選自硅酸鎂，氧化鎂或者偏硅酸鋁，合成的含水滑石(hydiotalc)以及鎂鋁氧化物的無機(jī)添加劑，并在包括抗胃液輔助劑的條件下，確?；钚晕镔|(zhì)不在胃中釋放，而是相當(dāng)迅速地在腸道中釋放。一方面，這樣配方會(huì)導(dǎo)致與服藥時(shí)間有關(guān)的延遲釋放，但是另一方面，由于在腸道中的迅速溶解，高血藥濃度有可能會(huì)導(dǎo)致不希望有的副作用。
Pharm.ActaHelv.66，No.4，120-124(1991)描述了一種布洛芬配方，它含有酷蛋白或明膠，它們可分別提高活性物質(zhì)的溶解速率和釋放速率。
PharmaceaticalTechnology9，360-374(1990)檢驗(yàn)了酷蛋白酸鈉的存在對(duì)活性物質(zhì)釋放速率的影響。這里，也特別地報(bào)導(dǎo)了氯噻嗪和氫氯噻嗪的溶解的增加。
EP-A0447100專利公開了一些配方，在對(duì)其中所含的酶應(yīng)答中，它們可在胃腸道有控制地釋放。為此目的，采用了凝膠基質(zhì)，例如藻朊酸鹽或羥甲基纖維素基質(zhì)，角叉菜膠(Carragheenin)，或其類似物，它含有埋在里面的一種蛋白質(zhì)，例如酪蛋白酸鈣，并且它包括與蛋白質(zhì)相結(jié)合的另外的藥物或食物物質(zhì)。盡管采用這種配方能夠?qū)崿F(xiàn)有控制的釋放，但是為了達(dá)到這樣的效果，要在周圍的形成基質(zhì)的凝膠中摻入蛋白質(zhì)。
GB-A2207353也描述了一些可有控制地釋放的配方，它們含有藻朊酸鹽和酪蛋白酸鹽的不含鈣的混合物。但是，延長的釋放基于上述類型的周圍凝膠基質(zhì)原則。
對(duì)本領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員顯而易見的是，現(xiàn)有的用于有效可靠地持續(xù)釋放，特別是多階段地釋放藥物劑量形式的技術(shù)，仍有許多地方有待改進(jìn)。
本發(fā)明的目的是提供一種劑量形式藥物，其特征在于，通過延遲的有控制的釋放特點(diǎn)，使得活性物質(zhì)在至少兩個(gè)階段中的延遲時(shí)間內(nèi)，能夠方便可靠地釋放，本發(fā)明還提供它的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的其它目的將在下文中變得明顯，且對(duì)與本發(fā)明有關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員將是顯而易見的。
本發(fā)明包括下述分開的或者組合的內(nèi)容。
一種劑量形式的固體藥物組合物，它具有基質(zhì)控制的且延長為兩階段釋放特點(diǎn)，它包括有效量的至少一種藥物活性成份，其中基質(zhì)主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，水溶性和非水溶性的酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的5wt%-98wt%;所有的鹽和陽離子都是藥物學(xué)上可接受的;這樣的組合物，其中水溶性和非水溶性酪蛋白鹽占藥物組合物總重量的10wt%-90wt%，優(yōu)選的是30wt%-80wt%;這樣的組合物，其中藥物組合物包括大約5wt%-95wt%的非水溶性酪蛋白鹽(以酪蛋白鹽的總含量為基準(zhǔn))，優(yōu)選的是大約20wt%-70wt%;這樣的一種組合物，其中的水溶性酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈣;這樣的一種組合物，其中的水溶性酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈉;這樣的一種組合物，其中的藥物組合物包括一種酶;這樣的一種組合物，其中的酶是胰酶或胃蛋白酶或者兩者，以及這樣的一種組合物，其中的活性成份是金剛二甲胺。
進(jìn)一步講，本發(fā)明提供了一種用于制備劑量形式的固體藥物組合物的方法，該組合物具有基質(zhì)控制的兩階段釋放特點(diǎn)，它包括有效量的至少一種藥物活性成份或主要成份，其中基質(zhì)主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，該方法包括將混合物壓制，?；?，擠壓，成丸，或制片步驟，該混合物包括至少一種活性成份，與酪蛋白的水溶性和非水溶性鹽相混合，或者，與酪蛋白的水溶性鹽和適合于就地形成酪蛋白的非水溶性鹽的多價(jià)陽離子的鹽或溶液相混合，在最終組合物中混合物的水溶性和非水溶性酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的5wt%-98wt%，所有的鹽和陽離子都是藥物學(xué)上可接受的;該方法具有為組合物所提出的全部特征。
按照本發(fā)明的實(shí)踐，問題是這樣解決的，提供一種劑量形式的固體藥物組合物，它含有有效量的一種或多種藥物活性物質(zhì)以及常用的輔助劑和添加劑，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，酪蛋白的水溶性和非水溶性鹽的總和占5wt%-98wt%，優(yōu)選的是10wt%-90wt%，特別優(yōu)選的是30wt%-80wt%?？梢杂贸Ｒ?guī)方法處理這種類型的藥物配方，以提供各種各樣的固體劑量形式，它們具有兩階段的基質(zhì)控制的延遲釋放特點(diǎn)。該方法包括使用了醫(yī)藥工業(yè)上公知的步驟，例如以干法或濕法壓制，?；?，擠壓，制丸，和制片。當(dāng)然也可綜合各種各樣的步驟，來提供所要求的各種形式的產(chǎn)品配方，例如片劑，糖衣劑，丸劑，粒劑等?；钚晕镔|(zhì)的量的變化范圍，取決于要治療的癥狀以及所要求的劑型，例如，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)，它在0.01wt%至90wt%的范圍內(nèi)。
相當(dāng)出人意料的是，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的固體劑量形式的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不受所用的加工方法或?qū)嵤┲械淖兓挠绊懀?，不受所用的壓力的影響?br> 所用的酪蛋白可以是市售產(chǎn)品，它們的分子量和水含量可以有相當(dāng)大的變化，例如在不損害其使用下，根據(jù)其來源，其分子量在MW18000和MW30000道爾頓的范圍內(nèi)。酪蛋白當(dāng)然是在整個(gè)文明社會(huì)的食品法規(guī)下準(zhǔn)許使用的物質(zhì)。
可使用作為水溶性酪蛋白鹽的有單價(jià)陽離子的酪蛋白鹽，例如鋰，鉀，銨，以及優(yōu)選的鈉鹽。
水溶性的酪蛋白酸鹽可是具有兩價(jià)或多價(jià)陽離子的酪蛋白的鹽，兩價(jià)和多價(jià)在這里均稱為多價(jià)陽離子。它們包括，例如，鈣，鎂，鋅，錳，鋁，鐵，或者它們的混合物。特別優(yōu)選的是鈣。非水溶性的酪蛋白酸鹽可以用這樣的鹽。
另外，在組合物中可包括可溶性的酪蛋白鹽，生理學(xué)上可相容的且以其鹽的形式多價(jià)陽離子，它在水或胃液中是可溶的，任選的是在水中的溶液，其量使得一部份的可溶性的酪蛋白酸鹽被轉(zhuǎn)化為不溶性的酪蛋白酸鹽，借此將一部份的可溶性的酪蛋白鹽就地轉(zhuǎn)化為不溶性的酪蛋白鹽，例如通過吸收時(shí)的胃液?？梢砸赃@種方式提供一部份或全部的不溶性鹽。優(yōu)選的陽離子是氯化物，葡糖酸鹽，碳酸鹽，乳酸鹽，以及葡萄糖二酸鹽陽離子，特別優(yōu)選的鹽是，氯化鈣，葡糖酸鈣，磷酸氫鈣，乳酸鈣，D-葡萄糖二酸鈣，乙酰丙酸鈣，以及它們的水合物，或者它們的混合物，它們可用來提供水溶性的多價(jià)陽離子，包括二價(jià)陽離子，如果要求的話，它們可通過鹽的簡單的溶解而成為溶劑化物來使用，例如在水中溶解，并且它們可在通常的制粒步驟中任意使用。
可溶性與不溶性酪蛋白酸鹽的重量之比在5%-95%的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是5%-90%，更優(yōu)選的是20%-70%，均以組合物的酪蛋白酸鹽的總含量為基準(zhǔn)。最優(yōu)選的重量之比是在30%-60%的范圍內(nèi)。就地生產(chǎn)所要求量和比例的不溶性酪蛋白酸鹽所需的上述的離子化合物及其溶液的量，取決于陽離子的類型，其相反離子，以及所用的酪蛋白的分子量，由于這只涉及基本的化學(xué)，本領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員將會(huì)容易地理解并確定。
按照本發(fā)明，相當(dāng)出人意料地并且相當(dāng)有利的是，只通過形成基質(zhì)的物質(zhì)的特定的混合，且并不需要任何埋入的或周圍的外部蛋白質(zhì)，便使得活性藥物成份可有控制地分兩階段被基質(zhì)控制延遲釋放。
用來作為藥物組合物基質(zhì)的所常用的輔助劑和添加劑或賦形劑是醫(yī)藥工業(yè)上的公知成份。它們包括，例如，片劑助劑，例如高度分散的硅酸，硬脂酸鎂，微晶纖維素，乳糖，滑石，著色劑例如氧化鐵或喹啉黃，顏料例如二氧化鈦和碳酸鈣，單月桂酸甘油酯，山俞酸甘油酯，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸，鯨蠟醇十六酸酯，長鏈的部份甘油酯，纖維素粉末，甘露糖醇，磷酸鈣，二氧化硅，膠體二氧化硅，二氧化硅水合物，以及聚乙二醇，優(yōu)選的分子量是1，500-6，000道爾頓等。
在本發(fā)明的組合物中可用作提供有效量的活性藥物成份的活性成份或者它們的混合物，包括許許多多的藥物活性化合物，它們適用于最終應(yīng)用的各種變化的領(lǐng)域。它們包括鎮(zhèn)靜劑例如氯丙嗪和苯并二氮卓類例如安定藥，肌肉松馳劑例如麥酚生;抗高血壓劑例如α-甲基二羥丙氨酸;中樞作用的興奮劑例如嗎啡;外周作用的興奮劑例如撲熱息痛;非類固醇消炎劑例如布洛芬;局部麻醉劑例如苯佐卡因;鎮(zhèn)痙劑例如罌粟堿;前列腺素例如PEG2，抗茵素例如青霉素和四環(huán)素;影響癡呆綜合癥的藥劑例如金剛二甲胺;抗帕金森氏癥治療劑例如金剛烷胺，L-多巴，丙炔苯丙胺，溴隱亭，以及美噻噸;抗瘧疾藥例如氯代奎寧;皮質(zhì)炎甾醇例如氟美松;雄激素類例如甲基睪丸酮;雌激素例如乙炔雌二醇;妊娠藥(gestagens)例如乙基羥基二降孕甾烯炔酮;擬交感神經(jīng)藥例如腎上腺素;具有心血管作用的物質(zhì)例如硝酸甘油;利尿藥例如氫氯噻嗪;驅(qū)蟲劑例如吡喹酮;β-阻斷劑例如噻嗎心安;H2-阻斷劑例如甲氰咪胍;維生素例如抗環(huán)血酸等。這些藥物活性成份的有效量是本領(lǐng)域內(nèi)公知的。
最優(yōu)選的是金剛二甲胺。
按照本發(fā)明的易于生產(chǎn)的配方，在吸收時(shí)，有利地導(dǎo)致了活性成份的有控制的兩階段釋放，適合于治療目的的有效物質(zhì)的量在第一階段，即在胃中被釋放，以及在第二階段中，即在腸道中，經(jīng)過短暫的停留后，活性成份重新開始釋放，剩余的活性成份經(jīng)過一段預(yù)定的時(shí)間被釋放，因此達(dá)到了對(duì)整個(gè)活性物質(zhì)利用要求的有效適應(yīng)，且在各個(gè)階段的部份釋放導(dǎo)致相應(yīng)要求的血藥濃度。由此避免了活性物質(zhì)的局部過量濃度。
這種兩階段的藥物活性成份，例如藥或維生素的釋放特點(diǎn)，基本上與胃腸的生理環(huán)境中所含的酶無關(guān)，如下述的實(shí)施例中所表明的那樣，用傳統(tǒng)的劑量配方迄今為止沒有獲得這樣的結(jié)果。
但是，從所用的活性物質(zhì)的類型，病人的生理，或者要治療的病痛的嚴(yán)重程度考慮，如果有必要或者要求在兩個(gè)釋放階段的一個(gè)或另一個(gè)中改變釋放速率的話，當(dāng)然可以以適當(dāng)?shù)牧吭谂浞街屑影ㄏ笪傅鞍酌负?或胰酶這樣酶，以及許多其它的酶或者聚合物酶產(chǎn)品，例如中性，酸性或者堿性的蛋白酶，或者任何的前述酶，通過與乙烯-馬來酸或酸酐(EMA)聚合物結(jié)合，它們是不能溶解的(參見US3，751，561)。這不會(huì)改變兩階段特點(diǎn)，只是各階段中的釋放速率會(huì)稍稍有點(diǎn)變化。
延遲的兩階段釋放的機(jī)理可以解釋如下使用不溶于水的酪蛋白酸鹽，例如，酪蛋白酸鈣，可形成基質(zhì)形式的片劑。這種藥以擴(kuò)散控制方式釋放，與溶解介質(zhì)的PH值的無關(guān)。換言之，由于存在不溶性的酷蛋白酸鹽，在兩個(gè)階段存在延遲的釋放，緩釋的程度與配方中的酪蛋白酸鹽的量有關(guān)，如研究5和相應(yīng)的圖5所示。
在堿性介質(zhì)中，不溶性的酪蛋白酸鹽逐漸分解，相當(dāng)于基質(zhì)效應(yīng)的降低。結(jié)果，緩釋減小，藥的釋放速率增加，可在第二階段中看到這一點(diǎn)，盡管也是在第二階段中，藥的釋放仍是延遲的。
參考下面的附圖，可以更好地理解本發(fā)明。其中

圖1是兩階段藥物釋放的特征圖，它表明按照本發(fā)明的研究1，在沒有酶的情況下，咖啡因在一段時(shí)間內(nèi)的釋放，以及兩小時(shí)后介質(zhì)的變化。
圖2是同樣的圖，它表明按照本發(fā)明的研究2，在有酶的情況下，咖啡因在一段時(shí)間內(nèi)的釋放，以及兩小時(shí)后的介質(zhì)的變化。
圖3表示，按照本發(fā)明的研究3，在沒有酶的情況下，金剛二甲胺，在一段時(shí)間內(nèi)的二階段釋放，以及兩小時(shí)后介質(zhì)的變化。
圖4與圖1和圖2相同，但是按照本發(fā)明的研究4，在沒有酶的情況下，以及兩小時(shí)后介質(zhì)變化。
圖5表明，本發(fā)明的藥物釋放與劑量形式的不溶性酪蛋白酸鹽之間的依賴關(guān)系，表明了在一段時(shí)間內(nèi)釋放的咖啡因的百分比與配方中的酪蛋白酸鈣含量(從0至100%)的關(guān)系。在PH為1.2，沒有外加酶的模擬的胃環(huán)境中確定了該釋放分布圖。
參考下面的實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
Ⅰ、藥物配方的生產(chǎn)實(shí)施例1活性物質(zhì)和添加劑重量百分比金剛二甲胺鹽酸鹽20.0
酪蛋白酸鈉46.8酪蛋白酸鈣31.2Aerosil 200tm(細(xì)分散的SiO2) 1.0硬脂酸鎂1.0在象Diosnatm混合器這樣合適的混合器中，均勻地分散除了硬脂酸鎂之外的所有組份;隨后加入硬脂酸鎂，然后使混合物通過平均篩眼尺寸為300μm的篩網(wǎng)(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)。在進(jìn)一步混合欲壓制的材料之后，在合適的壓片機(jī)上生產(chǎn)質(zhì)量為100mg，直徑為6mm的藥片，使用的壓力為8KN。
實(shí)施例2活性物質(zhì)和添加劑重量百分比咖啡因20.0酪蛋白酸鈉75.0氯化鈣×2H2O(CaCl2.H2O) 3.0Aerosil 200tm1.0硬脂酸鎂1.0在象Aeromatic STREAltm這樣的合適的流化床制粒機(jī)中混合咖啡因和酪蛋白酸鈉組份。以泵速為10ml/min，以溶解的形式，用含有3g二水氯化鈣的400ml的含水液體對(duì)500g的批料進(jìn)行制粒，進(jìn)口溫度為60℃，出口溫度為32℃，在雙噴嘴上的噴霧壓力為大約2巴。在60℃下重新干燥10分鐘并加入少量的淡水之后，從粗部份(71.0mm)和細(xì)部份(＜0.15mm)中分離出顆粒，并且在與Aerosil和硬脂酸鎂混合之后，用8KN的壓力壓制出重量為100mg，直徑為6mm的藥片。
實(shí)施例3活性物質(zhì)和添加劑重量百分比炎痛喜康20.0酪蛋白酸鈉65.0磷酸氫鈣+2H2O(CaHPO3.2H2O) 3.8Avicel PH102tm-微晶纖維素 9.2Aerosil2001.0硬脂酸鎂1.0在例如Diosnatm混合器這樣合適的混合器中，均勻地分散除了硬脂酸鎂之外的所有組份，加入硬脂酸鎂，然后使混合物通過平均篩眼尺寸為300μm的篩網(wǎng)(美國標(biāo)準(zhǔn)篩系列)。在進(jìn)一步混合所壓制的材料之后，在合適的壓片機(jī)上生產(chǎn)質(zhì)量為100mg，直徑為6mm的薄片，使用的壓力為8KN。
實(shí)施例4活性物質(zhì)和加劑重量百分比布洛芬(ibuprofen)77.0酪蛋白酸鈉20.0氯化鈣+2H2O(CaCl2.H2O) 1.0
Aerosil 200tm1.0硬脂酸鎂1.0通過噴霧一種合適的成粒液體，例如乙醇/水混合物(V/V，3/2)，或者一種含膠體的成粒液體，例如明膠/水(1/30)，首先從布洛芬中生產(chǎn)出粗顆?；蛘哒承灶w粒。
在一個(gè)合適的混合器中將顆粒與剩余的組份相混合，然后用15KN的壓力壓成質(zhì)量為520mg，直徑為12mm的藥片。
實(shí)施例5活性物質(zhì)和添加劑重量百分比金剛二甲胺鹽酸鹽20.0酪蛋白酸鈉48.0酪蛋白酸鈣32.0使用一個(gè)合適的混合器，將所有的組份均勻地分散，然后在一個(gè)混合捏合機(jī)中，用合適的塑化液體，例如純化的水或者一種乙醇/水混合物(v/v3/2)進(jìn)行內(nèi)部潤濕，以固體部份為基準(zhǔn)，濃度為大約60%v/v。在有孔圓盤直徑為1.5mm的螺旋壓出機(jī)或者排列的輥型擠壓機(jī)上將所得到的塊體進(jìn)行分散擠壓(Lyo-extruded)。然后切割所得到的線股，在固球機(jī)上修圓，形成直徑為1.8mm的藥丸，隨后，將藥丸裝在膠囊中，或者在與1%的Aerosil和1%的硬脂酸鎂混合之后壓成藥丸片。
Ⅱ釋放試驗(yàn)在所有的溶解試驗(yàn)中，所用的介質(zhì)或者是pH為1.2的模擬的胃液，或者是pH為7.5的模擬的腸液。為了更加接近在體內(nèi)的條件，加入胃蛋白酶(胃液)和胰酶(腸液)。在U.S.PharmacopoeaⅩⅫ的“試驗(yàn)溶液”一章中，U.S.PharmacopoesⅩⅫ的兩種介質(zhì)的組合物，兩種介質(zhì)的組合物精確地表述如下“模擬的胃液，TS-將2.0g的氯化鈉和3.2g的胃蛋白酶溶解在7.0ml的氫氯酸中，并加入足夠的水使之為1000ml。這種試驗(yàn)溶液的pH值為大約1.2”。
“模擬的腸液，TS-將6.8g的磷酸鉀溶解在250ml的水中，混合，然后加入190ml0.2N的氫氧化鈉以及400ml的水。加入10.0g的胰酶，混合，用0.2N的氫氧化鈉調(diào)節(jié)所得到的溶液的pH值為7.5±0.1。用水稀釋至1000ml?！?.活性物質(zhì)的緩釋對(duì)不溶性酷蛋白酸鹽含量的響應(yīng)壓制下述堿性配方咖啡因20.0酪蛋白酸鈣0-780%(以酪蛋白總量為基準(zhǔn))Aerosil2001.0硬脂酸鎂1.0酪蛋白酸鈉加至100%通過使用片劑輔助劑Aerosil和硬脂酸鎂，配制8種不同的壓制塊體，其中酪蛋白酸鈉和酪蛋白酸鈣的比例不同(照此)，沒有加入其它的輔助劑，可以獲得釋放性質(zhì)的真實(shí)圖象。
酪蛋白酸鹽的總量至78%，在一個(gè)儀器裝備的Exacta 1tm上壓制粉末混合物，校正速度為30次/分鐘，壓制器具為6mm，扁平的沒有平圓面(facetle)，恒定的壓力為8KN，形成單個(gè)重量為100mg的藥片。
獲得了酪蛋白酸鈣含量各為0，10，20，30，40，50，70和100%的劑型產(chǎn)品，確定了它們?cè)赑H＝1.2下(模擬的胃環(huán)境)的釋放分布。
圖5表示藥物釋放與劑量形式中不溶性酪蛋白酸鹽，即酪蛋白酸鈣含量的依賴關(guān)系，以及延緩的程度。在本研究中所用的藥片配方正如上面所提供的堿性配方Ⅱ.1。
80%的咖啡因總量的溶解發(fā)生在20%酪蛋白酸鈣(相對(duì)于酪蛋白酸鹽總量的百分比)160分鐘的情形下(無酪蛋白酸鹽時(shí)為127分鐘-F＝1.25)，50%的酪蛋白酸鈣時(shí)為285分鐘(F＝2.2)，酪蛋怖業(yè)鞍姿岣頻暮擦課埃保埃埃蔽埃常擔(dān)胺種S(F＝2.75)。這些數(shù)據(jù)是在PH＝1.2的胃液中，沒有外加酶的溶解試驗(yàn)的結(jié)果。
已經(jīng)確信，通過使不溶性酪蛋白酸鹽與可溶性酷蛋白酸鹽相混合，在胃環(huán)境中可以阻止釋放，取決于它們的相對(duì)比例，可以獲得明顯不同的延緩程度。這使得可以選擇要求很高的單個(gè)釋放曲線，取決于活性物質(zhì)以及要治療的癥狀的類型。
2.在不同的壓力下壓制的酪蛋白酸鹽藥片的釋放分布。
酪蛋白酸鈣占酪蛋白酸鹽總量為40%的下述配方，按照上述的條件，用4至12KN的壓力壓成單個(gè)重量為100mg的藥片。
咖啡因20.0酪蛋白酸鈉46.8酪蛋白酸鈣31.2Aerosil2001.0硬脂酸鎂1.0已發(fā)現(xiàn)在該范圍內(nèi)壓力的變化對(duì)釋放分布沒有影響。
3.向可溶性酪蛋白酸鹽中加入多價(jià)鹽，以就地形式不溶性的酪蛋白酸鹽以上述的方式，按照上述的條件(參見實(shí)施例1-5)，通過混合和/或制粒生產(chǎn)下述的堿性基質(zhì)配方。
咖啡因20.0酪蛋白酸鈉65.0酪蛋白酸鈣，任選地在水溶液中XAerosil1.0硬脂酸鎂1.0AvicelpH102加至100%當(dāng)不溶性的酪蛋白酸鹽，例如酪蛋白酸鈉完全轉(zhuǎn)化成為不溶性的酪蛋白酸鹽，例如鈣鹽，為了確定不溶性陽離子的含量，例如，鈣含量通常是1.5wt%-1.7wt%，但是任選地可以更高，結(jié)果為了確定按照本發(fā)明的假定的低量，并且能夠計(jì)算和提供所要求的不溶性酪蛋白酸鹽的量。
例如，下述的藥物合適的鈣鹽可以用在前述的配方中，以在本發(fā)明的配方中就地提供不溶性的酪蛋白酸鹽在配方中所用的量X氯化鈣×2H2O 2.0葡糖酸鈣×H2O 10.9碳酸鈣2.4磷酸氫鈣×2H2O 4.2乳酸鈣×5H2O 7.5硝酸鈣×4H2O 5.8鈣-D-蔗糖鹽6.1乙酰丙酸鈣7.5在前述的條件下，壓制上述配方的組合物，在恒定的8KN的壓力下，壓成單個(gè)重量為100mg的藥片，作為含有相同性質(zhì)的固體形式的不溶性和可溶性酪蛋白鹽，但是有在于初始混合物中的單位劑型基質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)它具有相同的兩階段的延長分布。
已發(fā)現(xiàn)在這種方式中所用的所有鈣鹽，可生產(chǎn)出具有幾乎完全相同的釋放分布的含不溶性酪蛋白鹽基質(zhì)。t50值在100分鐘至113分鐘的很窄的范圍內(nèi)變化，而t90值在262分鐘至295分鐘的范圍內(nèi)變化。
采用除鈣以外的其它多價(jià)離子溶液，例如鎂，鋅，和鋁鹽，也獲得了完全相同的結(jié)果。
4.培養(yǎng)介質(zhì)的影響按照Ⅱ.1生產(chǎn)的具有不同比例的不溶性酪蛋白酸鹽的各種壓制的劑量形式產(chǎn)品，改變介質(zhì)，在有酶和沒有酶的情況下檢驗(yàn)了它們的藥物釋放分布。
結(jié)果見研究1和2以及與之相應(yīng)的圖1和圖2。從這些研究得到的圖1和圖2，表明了按照本發(fā)明生產(chǎn)的，酪蛋白酸鈣含量為30，40和50wt%的組合物的兩階段分布。結(jié)果列在表1中(2小時(shí)后的介質(zhì)變化)t50(分鐘) t90(分鐘)pH酪蛋白酸鈣(%)3040503040501.2/7.5沒有酶(研究1)(圖1)1111381432323003761.2/7.5有酶(研究2)(圖2)112123132195220239于是，圖1是三種藥片配方(按照Ⅱ1生產(chǎn)的)的溶解曲線，酪蛋白酸鈣的量分別是30，40和50%。
所用的溶解介質(zhì)是模擬的胃液(階段1)和腸液(階段2)，均沒有酶。
在圖2中，再次用曲線表明了上述藥片組合物的溶解行為，但是在這種情形下，溶解介質(zhì)分別含有胃蛋白酶(階段1)和胰酶(階段2)。
可以清楚地從圖1和圖2中推知，主要在堿性(腸液)介質(zhì)中，藥物的釋放速率可以由不溶水的酪蛋白酸鈣的含量來控制。在藥片配方中酪蛋白酸鈣的濃度越高，藥物釋放得越慢。換言之，酪蛋白酸鈣具有一種延緩效應(yīng)。
圖1和圖2之間的比較表明，通過改常酪蛋白酸鈣的含量來控制藥物釋放速率，不受溶解媒質(zhì)中存在的酶的影響，于是模擬了體內(nèi)的條件。只有達(dá)到完全的藥物釋放的時(shí)間降低了一個(gè)因子F＝1.3。
于是，非常驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)所要求的釋放分布與酶的存在相當(dāng)無關(guān)。在大約5小時(shí)之后，在第二階段中，低的酶誘發(fā)的加速實(shí)質(zhì)上確保了100%的釋放。
5.按照本發(fā)明從藥片中釋放金剛二甲胺(研究3)按照上面實(shí)施例I.1生產(chǎn)的配方，在PH＝1.2/PH＝7.5(沒有酶，2小時(shí)之后介質(zhì)變化)下進(jìn)行測試。兩階段的釋放分布如圖3所示。
6.按照本發(fā)明從藥片中釋放咖啡因(研究4)
按照上面實(shí)施例Ⅰ.2生產(chǎn)的配方，在PH＝1.2/PH＝7.4(沒有酶，2小時(shí)之后介質(zhì)變化1下進(jìn)行測試。兩階段的釋放分布如圖4所示。
圖3是按照Ⅰ.1生產(chǎn)的金剛二甲胺配方的釋放分布曲線，圖4是按照Ⅰ.2制備的咖啡因配方的溶解曲線。在兩種情形下，溶解介質(zhì)不含酶。
在模擬的體內(nèi)條件下，在每個(gè)研究中溶解介質(zhì)的變化代表了固體劑量從胃進(jìn)入腸道。
特別是圖2和圖4，以及其它圖的曲線，清楚地表明了PH值的變化使得溶解曲線的斜率更陡，這意味著藥物釋放加快。將此轉(zhuǎn)換成為人體使用，延長的兩階段釋放值可被認(rèn)為是藥物濃度進(jìn)入血液的較緩慢的增加，于是減少了不希望有的副作用。這對(duì)胃的副作用來說特別真實(shí)，因?yàn)榘凑請(qǐng)D1至圖4，只有大約40-50%的藥量在胃中釋放。
除此之外，可靠的緩釋，通常延長了用藥或服藥之間的時(shí)間間隔，于是相當(dāng)?shù)靥岣吡瞬∪说囊缽男浴?br> 7.研究5，它產(chǎn)生了圖5，表明不溶性的酪蛋白對(duì)藥物釋放分布的直接影響，這在Ⅱ1的標(biāo)題下已被充分地討論過了。
相應(yīng)地，顯而易見的是，按照本發(fā)明，通過在兩階段延長釋放的組合物和劑型中摻入生理上相容的組份，從簡單的方式可以生產(chǎn)具有最佳適應(yīng)的釋放分布的配方。
權(quán)利要求
1.一種劑量形式的固體藥物組合物，它具有基質(zhì)控制的且延長為兩階段釋放特征，它包括有效量的至少一種藥物活性成份，其中基質(zhì)主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，水溶性和非水溶性的酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的5wt%-98wt%，所有的鹽和陽離子都是可藥用的。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中水溶性和非水溶性的酪蛋白鹽占藥物組合物總重量的10wt%-90wt%。
3.按照權(quán)利要求2的藥物組合物，其中水溶性和非水溶性的酪蛋白鹽占藥物組合物總重量的30wt%-80wt%。
4.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物包括以酪蛋白鹽的總含量為基準(zhǔn)的大約5wt%-95wt%的非水溶性酪蛋白鹽。
5.按照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中非水溶性酪蛋白鹽占酪蛋白鹽總含量的重量百分比為大約20wt%-70wt%。
6.按照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中非水溶性的酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈣。
7.按照權(quán)利要求4的藥物組合物，其中水溶性的酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈉。
8.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，所說的藥物組合物中包括一種酶。
9.按照權(quán)利要求8的藥物組合物，所說的酶是胰酶或胃蛋白酶或兩者兼有。
10.按照權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，所說的活性成份是金剛二甲胺。
11.制備劑量形式的固體藥物組合物的方法，該組合物具有由基質(zhì)控制的且延長為兩階段釋放的特征，它包括有效量的至少一種藥物活性成份，其中基質(zhì)主要包括酪蛋白的水溶性鹽和酪蛋白的非水溶性鹽的混合物，該方法包括以干法或濕法，將混合物壓制，成粒，擠壓，成丸或壓片步驟，該混合物包括將至少一種活性成份，與酪蛋白的水溶性和非水溶性鹽相混合，或者，將酪蛋白的水溶性鹽和適合于就地形成酪蛋白的水溶性鹽的多價(jià)陽離子的鹽或溶液混入組合物中，在最終組合物中混合物的水溶性和非水溶性酪蛋白鹽的總含量占藥物組合物總重量的5wt%-98wt%，所有的鹽和陽離子都是藥物學(xué)上可接受的;以酪蛋白鹽總含量為基準(zhǔn)，優(yōu)選的是，在混合物中所包括的水溶性和非水溶性酪蛋白鹽占藥物組合物重量的10wt%-90wt%，優(yōu)選的是，在混合物中所包括的水溶性和非水溶性酪蛋白鹽占藥物組合物重量的30wt%-80wt%，優(yōu)選的是以酪蛋白鹽的總含量為基準(zhǔn)，向組合物中混入大約5wt%-95wt%的非水溶性酪蛋白鹽，優(yōu)選的是非水溶性酪蛋白鹽占混合物中所包括的酪蛋白鹽的總含量的百分比為大約20wt%-70wt%，優(yōu)選的是向組合物中混入的非水溶性酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈣，以及其中的水溶性酪蛋白鹽是酪蛋白酸鈉，或者在本方法中使用多價(jià)陽離子和水溶性酪蛋白鹽，水溶性酪蛋白鹽含量占最終所得到的酪蛋白鹽含量的百分比是大約5wt%-90wt%，優(yōu)選的是，其中的陽離子是鈣離子，優(yōu)選的是，其中所用的水溶性的酪蛋白鹽是酷蛋白酸鈉，優(yōu)選的是，所說的百分比為20wt%-70wt%，優(yōu)選的是，也向藥物組合物中混入酶，優(yōu)選的是所說的酶是胰酶或胃蛋白酶或兩者兼有，以及優(yōu)選的是，向組合物中混入的活性成份是二甲金剛胺。
12.使用權(quán)利要求11中所定義的混合物生產(chǎn)兩階段延長釋放的藥物有效劑量形式。
全文摘要
本發(fā)明提供劑量形式的固體藥物組合物，它含有一種活性成分或主要組分，優(yōu)選的是金剛二甲胺，它具有延長的兩階段的釋放特點(diǎn)。其特征在于，它包括酪蛋白的水溶性鹽和非水溶性鹽，優(yōu)選的是酪蛋白酸鈉和酪蛋白酸鈣，它在基質(zhì)中所占的比例范圍很寬，總含量為組合物的5wt％—98wt％。本發(fā)明還提供制備該組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1086708SQ9311621
公開日1994年5月18日 申請(qǐng)日期1993年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月4日
發(fā)明者E·奴羅伯格, E·塞爾勒, S·里瑟特 申請(qǐng)人:莫茨股份公司