專利名稱：離子型淀粉微球及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及淀粉微球，更具體說，本發(fā)明是關(guān)于用作藥物載體的離子型淀粉微球及其造方法。
目前所用的藥物載體主要是中性或包埋型淀粉微球。它們與藥物混合后制成片劑或針劑，靠其在體內(nèi)發(fā)生崩解，將藥物釋放。WO8903674號(hào)專利申請(qǐng)說明書，公開了一種制造淀粉微球的方法，該方法是將淀粉及鐵鹽制成堿性淀粉溶液，將其分散于油相中，在乳化劑的作用下與交聯(lián)劑三偏磷酸鈉懸浮聚合，經(jīng)處理后制成淀粉微球。該方法所制得的微球?yàn)榘裥?，每克最大包埋量?.4g，在包埋過程中，藥物成份受到較大影響，對(duì)于一些需要緩慢釋放的離子型藥物，它們不能定量被吸附。此外包埋的藥物不易長期存放。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種離子型淀粉微球及其制造方法這種微球的吸附量大，溶脹倍數(shù)小，它能定量控制藥物釋放。
本發(fā)明所制備的微球帶有大量的離子，因而可以吸附帶相反電荷的離子型藥物。當(dāng)含有藥物的微球口服或注射后，藥物的釋放是隨著微球的生物降解而進(jìn)行的，通過控制交聯(lián)度就能達(dá)到控制藥物釋放的目的。
本發(fā)明的離子型淀粉微球，由陽離子淀粉與三氯氧磷或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)而成，所述的陰離子淀粉與三氧氯磷之比為1∶1以上(重量比)，其最佳比例為1∶3～8。
本發(fā)明的離子型淀粉微球也可以由陰離子淀粉與三氯氧磷或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)而成，所述的陰離子淀粉與環(huán)氧氯丙烷之比為1∶0.7以上，(重量比)其最佳比例為1∶5～8。
本發(fā)明的離子型淀粉微球還可以由淀粉與環(huán)氧氯丙烷、三偏磷酸鈉先后交聯(lián)而成，所述淀粉、環(huán)氧氯丙烷、三偏磷酸鈉之比為1∶3～6∶0.1～1(重量比)。
本發(fā)明的離子型淀粉微球的制備方法通過下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)①將陽離子淀粉或陰離子淀粉或原淀粉溶于堿溶液中，淀粉濃度為5～40%，堿溶液濃度為5～20%;②將上述溶液加入到油相和表面活性劑的混合物中，水油之比為1∶2～10;所述表面活性劑HLB值小于7，其加入量為0.1～2%;③將上述物料攪拌分散;④在上述混合物中加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷或三氯氧磷，或者先加入環(huán)氧氯丙烷，然后再加入三偏磷酸鈉;淀粉與交聯(lián)劑之摩爾比為1∶0.3～8;⑤在5～70℃反應(yīng)10分鐘以上;⑥將上述混合物分離與洗滌。
上述的陽離子淀粉以采用叔胺型或季胺型的陽離子淀粉為宜。所述的陰離子淀粉以采用磺酸型、磷酸型、羧酸型陰離子淀粉中的一種為宜。所述的堿溶液以采用氫氧化鈉或氫氧化鉀為宜，所述的表面活性劑以采用Span 60為宜。
本發(fā)明所采用的油相成份主要是植物油與煤油或甲苯或汽油的混合物，其中以花生油與甲苯的混合物效果最佳。本發(fā)明采用親水親油值HLB小于7的表面活性劑，例如，Span類，脂肪酸單甘油酯、低聚合度聚乙二醇脂肪酸酯等。Span類可選用Span 40，Span 60、Span 65、Span 80。其中以HLB值4.7的Span 60效果為最佳。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
例1陽離子型淀粉微球稱量10g 20%的叔胺型淀粉，溶于0.5g 50%的氫氧化鈉水溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入0.1%的Span60、70ml甲苯、30ml花生油，加熱溶解后再加入配好的上述溶液，開動(dòng)攪拌器，攪拌速度2670轉(zhuǎn)/分，分散，穩(wěn)定后加入環(huán)氧氯丙烷10g，在40℃反應(yīng)12小時(shí)，仃止攪拌，靜置分層后，除油相，用乙醇，丙酮洗滌三次，最后于80℃烘干，所得微球平均粒徑14.1μm，含氮量2.7%，微球最大吸附量111.02mg/g靛紅，溶脹倍數(shù)為5.2。
例2陽離子型淀粉微球?qū)?g 40%的季胺型陽離子淀粉溶于1.0g5%的氫氧化鈉水溶液中，配成溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入0.2%的Span60、70ml甲苯、30ml花生油，加熱溶解后加入上述配好的溶液，開動(dòng)攪拌器，速度為2670轉(zhuǎn)/分，分散穩(wěn)定后加入環(huán)氧氯丙烷24g，在40℃反應(yīng)24小時(shí)。靜置分層后除去油相，用乙醇、丙酮洗滌三次，于80℃烘干，所得微球平均粒徑15.5μm，含氮量2.1%，微球最大吸附量96.8mg/g靛紅，溶脹倍數(shù)4.7。
例3陰離子型淀粉微球?qū)?0g 20%的磺酸型陰離子淀粉溶于7.5g 15%的氫氧化鈉水溶液中制成溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入2%的Span 60、70ml甲苯、30ml花生油，加熱溶解后加入上述配好溶液，控制攪拌速度2000轉(zhuǎn)/分，分散穩(wěn)定后加入1.5g三氯氧磷，在5℃下反應(yīng)0.2小時(shí)，靜置分層除去油相，用乙醇、丙酮洗三次，80℃烘干。所得微球平均粒徑23.2μm，含磷量5.1%，微球最大吸附量820mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)7.8。
例4陰離子型淀粉微球?qū)?g 15%的磷酸型陰離子淀粉溶于4.0g 10%的氫氧化鈉水溶液中制成溶液備用。在裝有攪拌器的三口瓶中加入1.5%的Span 60、70ml甲苯、30ml花生油加熱溶解后，加入配好的溶液，控制攪拌速度3500轉(zhuǎn)/分。分散穩(wěn)定后，加入0.48g三氯氧磷、在10℃下反應(yīng)0.5小時(shí)，靜置分層，除去油相，用乙醇、丙酮洗三次，在80℃下烘干。所得微球產(chǎn)品平均粒徑19.1μm，含磷量4.9%微球最大吸附量715.2mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)9.6。
例5陰離子型淀粉微球?qū)?0g 20%的羧酸型陰離子淀粉溶于5g 15%的氫氧化鈉水溶液中，配成備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入2%的Span 40、70ml甲苯，30ml花生油，加熱溶解后，將上述配好的溶液加入。待穩(wěn)定后，加入10g環(huán)氧氯丙烷，60℃下反應(yīng)4小時(shí)，攪拌速度3000轉(zhuǎn)/分，靜置分層后，除去油相，用乙醇丙酮洗三次，在80℃下烘干，所得微球平均粒徑18.4μm，微球最大吸附量為580mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)為4.0。
例6陰離子型淀粉微球?qū)?0g 20%的磺酸型陰離子淀粉溶于7.5g 15%的氫氧化鈉水溶液中制成溶液備用。在裝有電磁攪拌的三口瓶中加入1.0% Span 65、70ml甲苯，30ml花生油，加熱溶解后，加入上述配好溶液，控制攪拌速度2500轉(zhuǎn)/分，分散穩(wěn)定后加入15g環(huán)氧氫丙烷，在5℃下反應(yīng)1小時(shí)，靜置分層除去油相，用乙醇、丙酮洗滌三次，80℃烘干。所得微球平均粒徑23.2μm，微球最大吸附量90.5mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)4.5。
例7陰離子型淀粉微球稱量8g 40%磷酸型陰離子淀粉溶于1.0g5%的氫氧化鈉水溶液中，配成溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入0.5%的Span 60、70ml甲苯、30ml花生油，加熱溶解后，加入配好的溶液，控制攪拌速度3000轉(zhuǎn)/分，分散穩(wěn)定后加入環(huán)氧氯丙烷20g，在20℃反應(yīng)24小時(shí)。將其靜置分層后除去油相，用乙醇、丙酮洗滌三次，于80℃烘干，所得微球平均粒徑17.2μm，微球最大吸附量86.5mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)4.9。
例8二次交聯(lián)的陰離子型淀粉微球?qū)?g 15%的淀粉溶于8g20%的氫氧化鈉水溶液中配成溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入1.5%的Span 60、70ml甲苯，30ml花生油，加熱溶解后加入上述配好溶液，待穩(wěn)定后加入2.7g的環(huán)氧氯丙烷，在40℃下反應(yīng)6小時(shí)，攪拌速度為3000轉(zhuǎn)/分，靜置分層，除去油相，用乙醇丙酮洗三次，80℃烘干。0.6g三偏磷酸鈉溶于水中，將所得微球在此溶液中溶脹12小時(shí)，然后過濾除去溶液，用溶有氫氧化鈉的乙醇溶液脫水，最后于120℃下烘干，所得微球平均粒徑16.7μm，含磷量1.1%，微球最大吸附量54.3mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)2.1。
例9二次交聯(lián)的陰離子型淀粉微球?qū)?.5g 5%的淀粉溶于6g 20%的NaOH溶液中配成溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入0.33%的Span 60，甲苯70ml和30ml花生油，加熱溶解后加入配好的溶液控制攪拌速度3000轉(zhuǎn)/分，分散穩(wěn)定后加入4.5g環(huán)氧氯丙烷在70℃下反應(yīng)6小時(shí)，靜置分層除去油相，用乙醇、丙酮洗滌三次在80℃下烘干。
0.75g的三偏磷酸鈉溶于水中，將所得微球在此溶液中溶脹12小時(shí)，然后過濾除去溶液，用溶有NaOH的乙醇溶液脫水，最后在120℃下烘干，所得微球平均粒徑15.7%，含磷量1.7%，微球最大吸附量為89.0mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)1.9。
例10二次交聯(lián)的陰離子型淀粉微球?qū)?g 10%淀粉溶于3g 10%的NaOH溶液中配成溶液備用。在裝有電磁攪拌器的三口瓶中加入0.33%的Span 60、70ml甲苯和30ml花生油，加熱溶解后加入配好的溶液，控制攪拌速度3000轉(zhuǎn)/分，分散穩(wěn)定后加入0.9g環(huán)氧氯丙烷，50℃反應(yīng)6小時(shí)，靜置分層除去油相，用乙醇丙酮洗三次80℃烘干。
0.3g的三偏磷酸鈉溶于水中，將所得微球在此溶液中溶脹12小時(shí)，然后過濾除去溶液，用溶有氫氧化鈉的乙醇溶液脫水，最后在120℃下烘干，所得微球平均粒徑16.3μm，含磷量2.3%，微球最大吸附量為110.4mg/g次甲基蘭，溶脹倍數(shù)1.8。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1.能夠吸附帶相反電荷的離子型藥物，特別是對(duì)一些需要緩慢釋放的藥物可以定量吸附，也可以通過調(diào)節(jié)交聯(lián)度的大小來控制藥物釋放的速度。
2.吸附速度快，吸附量大，每克微球最大吸附量可達(dá)0.8g，吸附率達(dá)99%。
3.所得的離子淀粉微球可進(jìn)行二次交聯(lián)，使溶脹倍數(shù)變小，濕強(qiáng)度增大。
4.合成工藝簡單，反應(yīng)時(shí)間短，僅需4小時(shí)即可。
5.后處理工藝簡單。
權(quán)利要求
1.一種離子型淀粉微球，其特征是，由陽離子淀粉與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)而成，所述的陽離子淀粉與環(huán)氧氯丙烷之比為1∶1以上(重量比)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的離子型淀粉微球，其特征是，所述的陽離子淀粉與環(huán)氧氯丙烷之比為。1∶3～8。
3.一種離子型淀粉微球，其特征是，由陰離子淀粉與三氯氧磷或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)而成，所述的陰離子淀粉與三氯氧磷之比為1∶0.2～2(重量比);所述的陰離子淀粉與環(huán)氧氯丙烷之比為1∶0.7以上(重量比)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的離子型淀粉微球，其特征是，所述的陰離子淀粉與三氯氧磷之比為1∶0.5～1;所述陰離子淀粉與環(huán)氧氯丙烷之比為1∶5～8。
5.一種離子型淀粉微球，其特征是，由淀粉與環(huán)氧氯丙烷、三偏磷酸鈉先后交聯(lián)而成，所述淀粉、環(huán)氧氯丙烷、三偏磷酸鈉之比為1∶3～6∶0.1～1(重量比)。
6.一種離子型淀粉微球的制造方法，其特征是①將陽離子淀粉或陰離子淀粉或原淀粉溶于堿溶液中，淀粉濃度為5～40%，堿溶液濃度為5-20%;②將上述淀粉溶液加入到油相和表面活性劑的混合物中，水油之比為1∶2～10，所述表面活性劑的HLB值小于7，其加入量為0.1～2.0%;③將上述物料攪拌分散;④在上述混合物中加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷或三氯氧磷;或者先加入環(huán)氧氯丙烷，然后再加入三偏磷酸鈉;淀粉與交聯(lián)劑之摩爾比為1∶0.3～8;⑤在5～70℃下反應(yīng)10分鐘以上;⑥將上述混合物分離子與洗滌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的離子型淀粉微球的制造方法，其特征是，所述的陽離子淀粉為叔胺型陽離子淀粉或季胺型陽離子淀粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所的離子型淀粉微球的制造方法，其特征是;所述的陰離子淀粉為磺酸型、磷酸型或羧酸型陰離子淀粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的述的離子型淀粉的制造方法，其特征是，所述的堿為氫化鈉或氫氧化鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的離子型淀粉微球的制造方法，其特征是，所述的表面活性劑采用Span 60。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用作藥物載體的離子型淀粉微球及其制造方法。本發(fā)明采用5—40％陽離子淀粉或陰離子淀粉或原淀粉的堿溶液與環(huán)氧氯丙烷或三氯氧磷交聯(lián)而成。上述別的微球還可以再用三氯氧磷二次交聯(lián)懸浮而成。本發(fā)明的離子型微球能吸附帶電荷的藥物，對(duì)所吸附的藥物起到保護(hù)作用，同時(shí)通過調(diào)節(jié)交聯(lián)度達(dá)到控制藥物釋放量的目的。本發(fā)明對(duì)需要緩慢釋放的針劑或片劑藥物尤為適用。
文檔編號(hào)A61K47/36GK1070116SQ92110330
公開日1993年3月24日 申請(qǐng)日期1992年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月10日
發(fā)明者于九皋, 田汝川, 劉延奇 申請(qǐng)人:天津大學(xué)