專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關系到治療細菌感染的口服藥物制劑，以及配制這類制劑的方法。
以水分散顆?；蚱瑒┑男问?它們可被吞咽或分散于水中后吞下)提供口服制劑是盡人皆知的。
一種已知片劑制造方法是先制備一種中間成粒劑、它含有粒內(nèi)崩解劑及一種活性物質(zhì)，例如抗生素。然后該粒再與粒外崩解劑(以及其它添加劑、包括潤滑劑)混合并壓制成片劑，此種方法，片劑和粒劑，例如已于EP0281200A，CA1199871以及JP3240023A中描述過。
人們希望此類固態(tài)制劑能很快分散浸入水中，例如通過很快使片劑崩解來達此目的。
現(xiàn)在披露的新的制劑能達到上述提及的所希望特性。
因此本發(fā)明提供一種含壓緊顆粒結構的片狀制劑，該顆粒至少含一種壓緊藥品，與粒內(nèi)崩解劑任意結合，該顆粒再與粒外崩解劑壓制在一起形成片劑，并也可任意與粒外潤滑劑壓在一起，如果存在潤滑劑，那么潤滑劑的量少于總片重的0.5%。
在本發(fā)明的片劑中，顆粒可因壓制片劑而呈破碎狀態(tài)，結果沒有分開的邊緣，或可再分或破碎成更小的顆粒。本發(fā)明也包括這類含破碎顆粒的結構。優(yōu)選顆粒尺寸為100μm-2mm，適合的最大尺寸約1mm±0.25mm。
藥品優(yōu)選能口服吸收的，特別是β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑的任意結合物。優(yōu)選的抗生素是羥氨芐青霉素，以水合物，例如三水合物形式存在。羥氨芐青霉素可單獨使用，或者任意與其它β-內(nèi)酰胺抗生素和/或β-內(nèi)酰胺酰(lactamase)抑制劑(例如棒酸或其鹽，特別是鉀鹽)相結合，例如羥氨芐青霉素與之比例范圍為12∶1-1∶1，比如4∶1或2∶1。優(yōu)選片中抗生素比例為片總重量的60-98%，對于三水合羥氨芐青霉素來說，按三水合物的重量來計算。優(yōu)選顆粒中抗生素的微粒尺寸為1μm-300μm范圍，尤其是10μm-200μm?？股仡w粒一般適合的尺寸分布是＞200μ的占5%或較少，200-100μ占5-15%，100-50μ占7.5-15%＜5μ的占70%或更多。
適宜的粒內(nèi)崩解劑是淀粉，例如玉米淀粉和稻米淀粉，交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮(CLPVP)，淀粉乙醇酸鈉，croscarmel-lose鈉和甲醛-酪蛋白或其結合物。優(yōu)選的粒內(nèi)崩解劑是CLPVP，例如市售的商品名為Polyplasdone XL和Polyplasdone XL-10的崩解劑。
顆?？梢匀锌股兀羰铅?內(nèi)酰胺抗生素可任意與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑以及粒內(nèi)崩解劑結合。此外，特別是當顆粒含棒酸或其鹽時，該顆粒也可含稀釋劑例如硅膠(例如Syloid商標)。同抗生素一起使用的適宜的粒內(nèi)崩解劑是CLPVP和淀粉乙醇酸鈉。在顆粒中粒內(nèi)崩解劑的一般比例是占粒重的0.1-10%，優(yōu)選1.0-8.0wt%，例如1.25-3.5wt%。一般抗生素或抗生素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結合物在顆粒中的比例為占顆粒重量的99.9-90wt%，優(yōu)選99-92wt%、例如99-95wt%，再如98.75-96.5wt%。當顆粒含稀釋劑，可含高達顆粒重的30%，而與棒酸或其鹽在顆粒中以1∶1的重量比存在為好。當顆粒含有稀釋劑時，顆粒將相應含較低比例的抗生素或抗生素+β-內(nèi)酰胺酶抑制結合物，例如含顆粒的70-99.9wt%。
抗生素和粒內(nèi)崩解劑在粒中的緊密接觸，有助于在與水接觸時加速顆粒的崩解和分散，釋放出上面優(yōu)選尺寸范圍的抗生素微粒，并提供極細的分散懸浮液。由于其吸水性，包括棒酸及其鹽的顆粒制備隨之出現(xiàn)一些問題，而本發(fā)明的顆粒則有助于制造。
在該片劑中顆粒的適當含量為片總重的70%或更多，例如80%或以上，90%或以上，95%或以上，以便藥品在片中占高比例。
粒外崩解劑可以是常規(guī)的崩解劑，例如淀粉，比如玉米淀粉，稻米淀粉、CLPVP，淀粉乙醇酸鈉，croscarmellose鈉，微晶或微粒纖維素、低取代羥丙基纖維素(即以2-羥丙基基團部份取代的纖維素，例如25%以下取代、優(yōu)選7-16%取代)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、可溶脹離子交換樹脂，甲醛-酪蛋白或藻酸鹽。優(yōu)選的粒外崩解劑是CLPVP，淀粉乙醇酸鈉，微粒纖維素及croscarmellose鈉以及其結合物。粒外崩解劑結合的實施為微晶或微粒纖維素與淀粉乙醇酸鈉，croscarmellose鈉或CLPVP相結合，含80-90%重量的纖維素。
粒外崩解劑在總片重中所占比例可在很寬范圍內(nèi)改變，例如0.1-25%重。假如使用CLPVP或淀粉乙醇酸鈉作粒外崩解劑，以片總重的0.1-5.0wt%較好，0.1-3.0wt%較適宜，優(yōu)選0.1-1.5wt%。假如使用纖維素或含纖維素的結合物，例如上述含80-90%重量的纖維素，粒外崩解劑可含片總重量的1-25wt%，一般1-20wt%。
適宜的潤滑劑是本技術領域常規(guī)潤滑劑，例如長鏈脂肪酸，如硬脂酸或其鹽，特別是Ⅱ族金屬鹽例如鎂或鈣。
優(yōu)選潤滑劑是硬脂酸鎂。優(yōu)選潤滑劑比例盡可能低些。比如0.35%重量或更低如0.275%或更少，0.25%或更少，甚至優(yōu)選完全無潤滑劑者。
顆粒也可含粒內(nèi)潤滑劑，可選擇相同材料作粒外潤滑劑例如硬脂酸鎂。然而本發(fā)明片劑的優(yōu)點是顆粒和片劑不需要含任何潤滑劑。這可以促進潤濕性，并因此促進片劑崩解。而且降低潤滑劑比例，可使給定的抗生素劑量的片劑重量減輕。假如是可分散制劑，則可避免含較高潤滑劑比例的情況下出現(xiàn)的“污漬”狀態(tài)。
片劑也可包含常規(guī)的賦形劑，一般可含總片劑重量的約10%。這些可包含香味劑、比如薄荷醇、薄荷、香草或水果香料。一般香料劑含約總重的0.5-5%。還可含甜味劑，如aspartame，每單位劑量可含15mg左右。賦形劑也可以包括染色劑、防腐劑、懸浮助劑以及填充劑、例如二氧化硅、微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖、山梨醇、碳酸鈣或碳酸鎂。優(yōu)選這些賦形劑與粒外崩解劑和潤滑劑(假如存在)混合在一起。存在于片中的這些材料應當是具低游離濕度，優(yōu)選予干燥過的。在某些情況下，特別是當藥品是抗生素，及包括棒酸或其鹽時，需要加入硅膠之類的干燥稀釋劑作為賦形劑。所加比例約為抗生素重量的1-5%，在粒中與抗生素和粒內(nèi)崩解劑混合。賦形劑的粒度不關緊要但不能聚集成團。
該片劑中也可含已知的起泡偶合劑、例如固態(tài)酸和堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、它們與水接觸產(chǎn)生二氧化碳，有助于片劑崩解。
片劑可以以常規(guī)方式涂覆一層膜，比如使它好看好吃便于生產(chǎn)等目的，適宜的涂層包括羥丙基纖維素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物，樹脂等等。此外涂層可以是腸溶涂層，例如在酸性胃液中不溶但溶于堿性消化液的腸溶涂層。這樣的涂層可使抗生素通過胃進入十二指腸，在這里被吸收。適宜的腸溶涂層包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
因此本發(fā)明優(yōu)選的成份組合物包括下表所列成份
本發(fā)明也提供片劑制造的方法，在該片劑中其顆粒由至少一種藥品，如β-內(nèi)酰胺抗生素(單獨)或與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑相結合，與粒內(nèi)崩解劑緊壓在一起，再與粒外崩解劑并任意與粒外潤滑劑及任意與任何賦形劑相混合，假如含潤滑劑則它的含量要小于整個混合物重量的0.5%，最后將該混合物壓制成片。
適宜的和優(yōu)選的抗生素，粒內(nèi)和粒外崩解劑、潤滑劑、賦形劑、顆粒和粒度以及其相對比例如上所述。
本發(fā)明的方法所需的顆粒可以按下述方法制得將粉末形式的藥品與干燥的粒內(nèi)崩解劑混合，并于壓力下將混合物壓緊。就此制備方法而論，使用粒內(nèi)崩解劑CLPVP，淀粉乙醇酸鈉、酪蛋白-甲醛、croscarmellose鈉或其結合物這一構思，相信是具有新穎性的，它是本發(fā)明的另一方面。
在該方法中，需要將抗生素碾磨和過篩使其具所需粒度范圍。也需要將粒內(nèi)崩解劑碾磨和過篩到適當?shù)牧６?，例如對于CLPVP而言約30μ，但粒度并不至關重要。
壓緊混合物成?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的干壓法，例如壓、滾、擠等等，為壓制加工適宜的壓力是30-200KN，例如35-65KN優(yōu)選40-50KN。上述顆粒制劑特別適于由滾筒壓制成型。壓緊以后，還需要碾磨和過篩壓緊的混合物，以便達到適宜的顆粒尺寸分布。壓制成片可采用常規(guī)方法進行，例如用常規(guī)的壓片機。作為另一個任意步驟，可如上所述將該片劑涂以涂層。
當上述顆粒含藥品為β-內(nèi)酰胺抗生素(例如羥氨芐青霉素)與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑(例如clavulanic酸或其鹽，特別是其鉀鹽)相結合時，認為這些顆粒具新穎性，這是本發(fā)明的又一個方面。這些顆粒的適宜和優(yōu)選性質(zhì)如上所述。
除了片劑外，上述顆粒還可適用于制備其它藥物制劑，例如它們還可作為含適當單位劑量的香粉形式，作為可自由流動的粒劑施用。它們也可以與賦形劑(例如甜味劑、增稠劑、防腐劑)和緩沖劑(例如苯甲酸鈉，乙酸鈉和檸檬酸鈉)一起溶解在水中，形成糖漿制劑;例如供小孩服用。
顆粒能形成一種松散的壓制品，能在與水接觸時很快分散使得它們特別適宜用于膠囊劑。因此，本發(fā)明的另一方面是提供含這種顆粒的膠囊制劑。此種膠囊制劑可任意包括粒外潤滑劑，如果其存在，其適宜含量為顆粒重量的0.5%以下，包含在一種藥物的膠囊中。
優(yōu)選的藥品為能口服吸收的，特別是任意與β-內(nèi)酰胺酶(lac-tamase)抑制劑結合的β-內(nèi)酰胺抗生素。對膠囊制劑來說適宜的優(yōu)選抗生素，β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑、粒內(nèi)崩解劑、粒外潤滑劑、顆粒、粒度以及其相對比例正如上面所述，此外，優(yōu)選潤滑劑比例是粒重的0.1-0.5%，特別是0.32-0.35%。
藥物膠囊可以是完全常規(guī)的膠囊例如明膠制成的，能在胃中溶解釋放出內(nèi)容物。
上述藥物制劑優(yōu)選含有單位抗生素劑量者，例如含375、500、750或1000mg羥氨芐青霉素(每片或每個膠囊)。該藥片也可在咽下以前分散于水中，或者也可以咀嚼或整個吞下去。
本發(fā)明進一步提供上述藥物制劑，作為活性治療物質(zhì)使用。
本發(fā)明進一步提供上述藥物制劑，其中藥品是β-內(nèi)酰胺抗生素任意與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑相結合，用于治療細菌感染。
本發(fā)明進一步提供如上所述的藥物制劑的使用方法，其中在藥物制造中藥品是β-內(nèi)酰胺抗生素任意與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑結合，用于治療細菌感染。
本發(fā)明進一步提供治療哺乳動物細菌感染的方法、包括給哺乳動物施用有效量的如上所述的藥物制劑，其中藥品是β-內(nèi)酰胺抗生素任意與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相結合。
現(xiàn)僅以實施例的方式對本發(fā)明加以說明。
例1成粒將羥氨芐青霉素三水合物磨細，用0.04或0.027英吋(1.0-0.7mm)篩孔過篩，在混合器中與干燥的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(分子量約1百萬，密度為1.22mg/cm3，Polyplasdone XL-Trade Mark)混合15分鐘，混合物含3.4%重量的CLPVP。
使用滾筒壓制器，控制壓力在50KN，將該混合物壓在一起，壓制的片狀物用碾磨器使之成粒，或者通過裝有1mm篩眼的篩將之成粒獲得適宜的尺寸分布。
例2制片按如下組成制片
(1)以相應游離酸表達為制備這些片劑，將干燥的淀粉乙醇酸鈉，硬脂酸鎂和微晶纖維素過篩，然后與實施例1中的顆?；旌?。然后加入天冬酰苯丙氨酸甲酯，將混合物混合至均勻(5分鐘)。最后用常規(guī)壓片機將混合物壓制成片。
例3成粒用例1的方法制粒，含97wt%的三水合羥氨芐青霉素及3wt%的polyplasdone XL控制壓力為40-50KN。
例4制片按如下組成制片成份 wt.mg wt.mg wt.mg wt.mg wt.%羥氨芐青霉素 375 500 750 1000 83.001CLPVP 17.5 23.33 35 46.65 3.782薄荷 3 4 6 7.99 0.65干香料天冬酰苯丙氨 7.5 10 15 19.99 1.62酸甲酯硬脂酸鎂 1 1.34 2 2.67 0.21(1)相當于三水合羥氨芐青霉素的95wt%。
(2)3%為粒內(nèi)崩解劑，而0.78%粒外崩解劑。
為制片，將干燥的香料、aspartame、硬脂酸鎂和相當混合物總重0.78wt%的CLPVP(polyplasdone XL)按上表所示重量百分比與例3的顆?；旌?分鐘。用常規(guī)壓片機將該混合物壓成片。
本例的含750mg羥氨芐青霉素(三水合物)的一般片劑具下述特性重量 925mg±5%硬度 ＞16KP水中分散時間 ＜1分鐘易碎性 ＜1%表象 卵形17×10×7mm片例5成粒采用與例1相同的方法制粒，將97.12wt%三水合羥氨芐青霉素與2.88wt%淀粉乙醇酸鈉(即Primogel，作為粒內(nèi)崩解劑)壓在一起。
例6制片按如下組成制片
(1)相當于游離酸為制片，用1mm篩將例5的顆粒過篩，然后與適當量的硬脂酸鎂(潤滑劑)和微晶纖維素混合(混合15分鐘)。然后將混合物壓制成具如下特性的片
重量 950mg硬度 12-16KP水中分散時間 10-15秒(37℃)20-25秒(20℃)該片可以以如上所述的未涂覆狀態(tài)分散于水中然后吞服，或可涂膜后吞服。
例7膠囊制劑例3的顆?？梢酝伎傊?.34%的硬脂酸鎂潤滑劑在較輕壓力下壓制成松散的壓制品。該松散的壓制品被封于明膠膠囊中，含如下的混合物成份 重量mg重量％三水合羥芐青霉素 573.91196.8CLPVP:17 2.9硬脂酸鎂2 0.34(1)相當于500mg羥氨芐青霉素游離酸。
例8香粉劑
按例1的方式制粒，即碾磨和過篩成粒成份，接著用滾筒壓制(50KN)成粒。該顆?？芍瞥蛇m于加工帶粒外賦形劑的香粉表型的混合物。
本例的顆?？砂催m當羥氨芐青霉素/棒酸鹽重量比以香粉態(tài)施用，也適于制成糖漿制劑。例如所列重量可以配成60ml的156.25mg/5ml的糖漿，或者兩倍所列重量配成60ml漿液制得312.5mg/5ml糖漿。這些糖漿不含外加的糖。
例9成粒
(1)相當于500mg羥氨芐青霉素游離酸(2)相當于125mg游離棒酸采用與例8相同的方式將該混合物制粒。這些顆粒適于以香粉施用，混入香料和蔗糖，對于上面所列每劑香粉的顆粒量來說，按下表所列比例摻入之檸檬干香料 136.0mg草霉干香料 44.0mg桃干香料 34.0mg蔗糖 直到3500mg含有其它重量羥氨芐青霉素的香粉，例如含250或125mg，也可按所列重量比來制約，并可用蔗糖補充到1750mg總重量。
(1)相當于500mg羥氨芐青霉素游離酸。
(2)相當于125mg游離棒酸使用與例8相同的方式制粒。將香料、polyplasdone XL、著色劑和硬脂酸鎂過篩后與顆?；旌?，然后加入天冬酰苯丙氨酸甲酯，爾后在常規(guī)壓片機上將該混合物壓制成片。該片含625.0mg的羥氨芐青霉素和棒酸鹽的結合物，且所用量可以減半制成含312.5mg的片。
(1)相當于250mg羥氨芐青霉素游離酸。
(2)相當于125mg游離棒酸。
使用與實施例10相同的方法用該混合物制片。
例12香粉或糖漿制劑成份 重量mg. 重量%羥氨芐青霉素:棒酸鉀粒12255.6 63.34:1 W:W+3wt% CLPVP
CLPVP 13.5 0.38檸檬干香料 408.0 11.46草霉干香料 132.0 3.71桃干香料 102.0 2.86二氧化硅USNF(Syloid AL-1) 450.0 12.64天冬酰苯丙氨酸甲酯 45.0 1.26黃原膠 150.0 4.21總重 3561.6 100.0(1)羥氨芐青霉素Clav表示游離酸使用實施例8的方法制粒。此種制劑可以以香粉施用，或可制成糖漿，例如濃度為3561.6mg/60ml或7123.2mg/60ml(分別等于156.25和312.5mg羥氨芐青霉素棒酸鹽/5ml)為將糖漿調(diào)節(jié)到適當粘度和pH，可使用aerosil 200(一種高度分散的硅膠)，琥珀酸和/或methocel E-15(干)。
例13香粉制劑成份 重量mg. 重量%顆粒(羥氨芐青霉素:Kclav4:1或7:1+3%PVP) 500 250 125 875 7-25檸檬干香粉 136 68 34 136)草莓干香粉 44 22 11 44) 3-6.1桃干香粉 34 17 8.5 34)二氧化硅U.S.N.F 150 75 37.5 150 2.1-4.3(Syloid AL-1)蔗糖 到 3500 1750 1750 3500 到100
(1)重量和羥氨芐青霉素/Kclav均表示游離酸。
使用實施例8的方法制粒，然后再與其它賦形劑混合。
例14片劑羥氨芐:Clav14:1 4:1 2:1 7:1成份 重量mg. 重量%顆粒2751.9 376.0 452.1 1201.3 70.90干香料36.0 3.0 3.0 8.0 0.48-0.63干Poliplasdone XL 100.0 50.0 66.5 110.1 8.1-10.7天冬酰苯丙氨酸甲酯 15.0 7.5 7.5 15.0 1.1-1.6著色劑 4-5 2-2.5 2-2.5 4-5 0.3-0.55硬脂酸鎂 2.5 1.25 1.25 3.4 0.19-0.26二氧化硅(Syloid AL-1)到 950 475 628 1350 到 100(1)羥氨芐Clav表示羥氨芐青霉素的重量與棒酸鹽游離酸的重量比。
(2)顆粒＝羥氨芐Clav+3% CLPVP(3)薄荷或中國柑桔。
使用例9的方法制粒。
使用實施例9的方法制粒，除天冬酰苯丙氨酸甲酯外將其它的賦形劑過篩和混合，然后與顆?；旌?，再加入天冬酰苯丙氨酸甲酯，最后用常規(guī)區(qū)片機將混合物壓制成片。該片含625mg的羥氨芐青霉素棒酸鹽相混合?？膳渲瞥刹煌钚詮姸鹊钠瑒?、例如含1000，375或312.5mg羥氨芐青霉素棒酸鹽結合物。
按實施例14相同的方法制片。
例1-15的成份的相對比例和重量，均可圍繞表中所列數(shù)字作某些改變，但較為適宜的是按表所列增減10%范圍，希望±5%以內(nèi)，尤其是±2.5%以內(nèi)。
權利要求
1.制備含有壓緊的顆粒結構的片劑的方法，該方法包括將至少含一種壓緊的藥品任意與粒內(nèi)崩解劑結合成片形的顆粒與粒外崩解劑及任意與粒外潤滑劑相混合，如果含有潤滑劑，則潤滑劑的量少于總片重的0.5%，再將混合物壓緊成片。
2.權利要求1的方法，其中藥品是β-內(nèi)酰胺抗生素，任意與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑相結合。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中抗生素是羥氨芐青霉素，任意與棒酸及其鹽相結合，其重量比為羥氨芐青霉素∶棒酸等于12∶1至1∶1的范圍。
4.根據(jù)權利要求1、2或3的方法，其中粒內(nèi)崩解劑選自玉米淀粉、稻米淀粉、交聯(lián)N-乙烯基-2-吡咯烷酮(CLPVP)，淀粉乙醇酸鈉、croscarmellose鈉，甲醛-酪蛋白或其結合物。
5.根據(jù)上述權利要求任意一項的方法，其中粒內(nèi)崩解劑的比例占顆粒重量的0.1-10%。
6.根據(jù)權利要求1-6之一的方法，其中顆粒所含藥物為羥氨芐青霉素或羥氨芐青霉素+棒酸及其鹽的結合物，粒內(nèi)崩解劑為CLPVP或淀粉乙醇酸鈉，以及任意一種或多種稀釋劑，其配比為70-99wt%藥物，1-5wt%%崩解劑及直到30wt%的稀釋劑。
7.根據(jù)上述權利要求任一項的方法，其中顆粒占片重的70wt%或更多。
8.根據(jù)上述權利要求任一項的方法，其中粒外崩解劑選自玉米淀粉、稻米淀粉、CLPVP、淀粉乙醇酸鈉、croscarmellose鈉、微晶或微粒纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、可溶脹離子交換樹脂、甲醛-酪蛋白或藻酸鹽。
9.根據(jù)上述權利要求任一項的方法，其中在片劑中粒外崩解劑所占比例為片總重的0.1-25%之間。
10.根據(jù)上述權利要求任一項的方法，其中含0-0.35%wt%潤滑劑。
11.制備含有β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶(β-lacta-mase)抑制劑相結合的藥品的藥物粒劑的方法，該方法包括將β-內(nèi)酰胺抗生素、β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑和一種任意粒內(nèi)崩解劑以及任意稀釋劑相混合，并將混合物壓制成粒。
12.根據(jù)權利要求11的方法，其中藥品是羥氨芐青霉素與棒酸或其鹽的結合物，其重量比例為羥氨芐青霉素∶棒酸等于12∶1至1∶1的范圍。
13.根據(jù)權利要求11或12的方法，其中制劑還含有另外的一種粒內(nèi)崩解劑。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中崩解劑選自玉米淀粉、CLPVP、淀粉乙醇酸鈉、croscarmellose鈉、甲醛-酪蛋白或其結合物。
15.根據(jù)權利要求13或14的方法，其中粒內(nèi)崩解劑的比例占制劑的0.1-10wt%。
16.根據(jù)權利要求11的方法，其中顆粒含有羥氨芐青霉素加上棒酸或其鹽相結合的藥品、CLPVP或淀粉乙醇酸鈉粒內(nèi)崩解劑，以及任意一種或多種稀釋劑，其配比為70-99wt%藥品，1-5wt%崩解劑及直到30wt%的稀釋劑。
17.根據(jù)權利要求11的方法，其中使用滾筒壓制法進行壓制操作。
18.根據(jù)權利要求11-17任意一項的方法，其中還包括在藥物膠囊中將制劑制成膠囊一步。
19.含有壓緊的顆粒結構的藥物片劑制劑的使用方法，該顆粒含至少一種壓緊的藥品、任意與粒內(nèi)崩解劑結合;該顆粒與粒外崩解劑及任意粒外潤滑劑結合壓緊成片狀，若含有潤滑劑、潤滑劑的量低于總片重的0.5%，該制造的藥品用于治療細菌感染。
20.藥物制劑的使用方法，該制劑是含β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶(lactamase)抑制劑相結合的顆粒，該制造的藥品用于治療細菌感染。
全文摘要
含壓緊的藥品和粒內(nèi)崩解劑混合物的顆粒結構的片劑，該顆粒與料外崩解劑并任意與粒外潤滑劑及賦形劑一起壓制成片的。
文檔編號A61K47/34GK1067577SQ9210395
公開日1993年1月6日 申請日期1992年5月6日 優(yōu)先權日1991年5月8日
發(fā)明者L·C·馬丁, J·D·羅梅羅 申請人:比徹姆實驗室有限公司