專利名稱：取代的萊并咪唑、其制備方法和其在藥物上的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的目的是提供新的化合物，這些化合物抑制外原或內原刺激的胃酸分泌，因此這些化合物可用于消化道潰瘍的預防和治療。
本發(fā)明還涉及到，用本發(fā)明的化合物抑制哺乳動物(包括人)的胃酸分泌。從更一般的意義上說，本發(fā)明的化合物可用于預防和治療哺乳動物(包括人)的胃腸炎性疾病和與胃酸有關的疾病，如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎和佐林格-埃利森綜合癥。而且，這些化合物可用于治療需要抗胃分泌作用的其他胃腸疾病，如用于胃瘤病人及急性上部胃腸出血病人。這些化合物還可用于集中護理中的病人，以及用于手術前和手術后防止酸吸入和應激反應潰瘍的形成。本發(fā)明的化合物還可用于治療或預防哺乳動物、包括人的炎性疾病，尤其是那些與溶菌酶有關的疾病。特別需要指出的疾病是風濕性關節(jié)炎和痛風。這些化合物還可用于治療與身體新陳代謝紊亂有關的疾病以及用于治療青光眼。本發(fā)明還涉及到含有本發(fā)明的化合物作為活性組分的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明涉及到制備這些新化合物的方法以及用這些活性化合物制備用于上述醫(yī)療用途的藥物組合物。
本發(fā)明具體的主要目的是提供具有高水平的生物藥效率的化合物。本發(fā)明的化合物還顯示出在中性和酸性PH下的優(yōu)良的穩(wěn)定性質以及對抑制胃酸分泌的高效能力。本發(fā)明的化合物不會阻滯碘攝入甲狀腺。在本發(fā)明人所從事工作的公司的幾次講座中早己揭示出，甲狀腺毒性取決于化合物是否親脂。發(fā)明人現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)親脂性并非關鍵參數(shù)。本發(fā)明要求保護的化合物，包括頗為親水的化合物，不產(chǎn)生任何甲狀腺毒性作用，并且與此同時具有高的抑制胃酸分泌效力、好的生物藥效率和穩(wěn)定性。
許多專利文獻公開了用來抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物。這些文獻中可以指出的有GB1500043、GB1525958、US4182766、US4255431、US4599347、BE898880、EP124495、EP208452、EP221041、EP279149、EP176308和德溫特文摘87-284449/42。US4359465公開了提出用作治療或預防特殊胃腸炎性疾病的苯并咪唑衍生物。
式Ⅰ化合物能有效地用作哺乳動物(包括人)的胃酸分泌抑制劑，而且不會阻滯碘攝入甲狀腺。還發(fā)現(xiàn)下列式Ⅰ化合物表現(xiàn)出高的生物藥效率。而且，本發(fā)明的化合物在中性和酸性PH下的溶液中表現(xiàn)出高的化學穩(wěn)定性。酸性PH下的高的化學穩(wěn)定性還使這些化合物用于非腸衣包覆的口服制劑。
本發(fā)明的化合物具有下列通式Ⅰ
其中R1和R2，它們不相同，各自是H、含1-4個碳原子的烷基或-C(O)-R6，R1或R2中的一個總是選自-C(O)-R6基團;其中R6是含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基;
R3是-CH2OCOOR7基團，其中R7是含1-6個碳原子的烷基或芐基;
R4和R5可以相同或不同，它們選自-CH3、-C2H5、
、
和-CH2CH2OCH3，或者R4和R5與連在吡啶環(huán)上的相鄰氧原子和吡啶環(huán)上的碳原子一起成環(huán)，其中由R4和R5構成的部分是-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-或-CH2-。
短語“烷基”或“烷氧基”應當理解為包括直鏈和支鏈結構。
實施例1-6描述的本發(fā)明的結構異構體可以單獨使用或以等量或不等量的混合物使用。
通式Ⅰ的本發(fā)明化合物在硫原子上有一個不對稱中心，也就是說以兩種光學異構體(對映體)形式存在;或者如果這些化合物還含有一個或多個不對稱碳原子，它們就具有兩個或多個非對映體形式，每個非對映體還存在兩種對映體形式。純的對映體、外消旋混合物(每個對映體各占50%)以及此二者的不等量混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內。還應當理解為所有可能的非對映體形式(純的對映體或外消旋混合物)也在本發(fā)明的范圍之內。
優(yōu)選的幾組通式Ⅰ的化合物是
1、其中R3是-CH2OCOOCH2CH3的化合物。
2、化合物，其中R1和R2選自H、甲基或-C(O)-R6，其中R6是含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基。
3、特別優(yōu)選的苯并咪唑結構是
4、特別優(yōu)選的是其中R4和R5是甲基的化合物。
5、特別優(yōu)選的本發(fā)明的具體化合物是列于下表的化合物。
R1R2R3R4R5CH3C(O)OCH3CH2OCOOCH2CH3CH3CH3C(O)OCH3CH3CH2OCOOCH2CH3CH3CH3CH3C(O)CH3CH2OCOOCH2CH3CH3CH3C(O)CH3CH3CH2OCOOCH2CH3CH3CH3
人們認為通式Ⅰ化合物在發(fā)揮其作用之前要代謝為其中R3是H的相應的化合物。
制備本發(fā)明的化合物可按照下面的方法制備a)使式Ⅱ化合物
與烷基氯甲基碳酸酯或芐基氯甲基碳酸酯反應。在式Ⅱ中，R1、R2、R4和R5如通式Ⅰ所定義，以及Z或者是金屬陽離子如Na+、K+、Li+或Ag+，或者是季銨鹽離子如四丁基銨。
b)使式Ⅱ化合物，其中R1、R2、R4和R5如通式Ⅰ所定義以及Z是羥甲基，與式Ⅲ化合物反應，
其中R7如前述定義，并且X是Cl或咪唑或對硝基苯氧基或功能等價基團。該反應在合適的堿如三乙胺存在下進行。
根據(jù)a)和b)的反應應當在保護氣體存在和無水情況下進行。合適的溶劑是烴如甲苯或苯、或鹵代烴如二氯甲烷或氯仿、或丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺。反應可在室溫和反應混合物沸騰溫度之間的溫度下進行。
c)氧化式Ⅳ化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如通式Ⅰ所定義。
可使用氧化劑進行該氧化反應。這些氧化劑的例子有硝酸、過氧化氫、(可任意地在釩化合物存在下)、過酸、過酸酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-鹵代琥珀酰亞胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁基酯、二氮雜雙環(huán)-[2，2，2]-辛烷溴配合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸高鈰銨、溴、氯和磺酰氯。該氧化反應通常在溶劑如鹵代烴、醇、醚和酮中進行。
該氧化反應也可使用氧化酶在酶催化下進行，或使用合適的微生物以微生物方法進行。得到的結構異構體可通過結晶或色譜法進行分離。
得到的外消旋物可根據(jù)已知的方法分離，如從旋光的溶劑中重結晶。在外消旋非對映的混合物情況下，這些混合物可通過色譜法或分級結晶分離成非對映的純對映體。
方法a)-c)中使用的起始原料在一些情況下是未知的。這些未知的起始原料可根據(jù)本質上已知的方法而得到。
烷基氯甲基碳酸酯和芐基氯甲基碳酸酯可通過在吡啶存在下，用氯甲酸氯甲酯處理適當?shù)拇级玫健?br> 式Ⅱ的中間物，其中Z是羥甲基，可通過在N-1位置帶H的相應苯并咪唑化合物與甲醛反應而得到。
式Ⅲ的起始原料可由已知的方法得到，例如通過用光氣或1，1'-羰基二咪唑或氯甲酸對硝基苯酯處理醇HOR7得到。
為了臨床應用，將本發(fā)明的化合物配成口服，直腸或其他給藥方式的藥物制劑。在藥物制劑中，本發(fā)明的化合物通常與藥學上可接受的載體結合在一起。載體的形態(tài)可以是固體、半固體或液體稀釋劑、或膠囊。這些藥物制劑是本發(fā)明的又一目的。通常，活性化合物的量占制劑的0.1-95%wt，對于口服給藥活性化合物的量則占制劑的1-50%wt。
在制備含本發(fā)明化合物的藥物制劑中，當其以口服劑量單位形式存在時，所選擇的化合物可與固體、粉末狀載體如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其他合適的載體，與穩(wěn)定化物質如堿性化合物(例如鈉、鉀、鈣、鎂等的碳酸鹽、氫氧化物和氧化物)，以及與潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酰酯鈉和聚乙二醇蠟相混合。接著將該混合物加工成粒劑或壓成片劑。粒劑和片劑可用腸衣包覆;只要藥劑形式存在于胃中，腸衣就保護活性化合物免受酸催化降解。腸衣可在藥學上可接受的腸衣材料如蜂蠟、紫膠片或陰離子膜形成的聚合物(例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基-甲基纖維素、部分甲酯化的甲基丙烯酸聚合物等)中選擇，若為優(yōu)選還可與合適的成形劑結合使用。為了區(qū)分帶有不同的活性化合物的或存在的活性化合物的不同含量的片劑或粒劑，在包衣中加入各種染料。
軟明膠膠囊可用膠囊劑制備，該膠囊劑含有由本發(fā)明的活性化合物、植物油、油脂或其他合適的軟明膠囊賦形劑組成的混合物。軟明膠囊也可按上面描述的方法用腸衣包覆。硬明膠囊可包含活性化合物的粒劑或腸衣包覆的粒劑。硬明膠囊還可含有與固體粉末狀載體如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠結合在一起的活性化合物。硬明膠囊可按上述的方法用腸衣包覆。
用于直腸給藥的劑量單位可以制成栓劑的形式，該栓劑含有與中性脂肪堿相混合的活性物質;或者它們可以制成明膠直腸膠囊的形式，這些膠囊含有與植物油、石蠟油或其他合適的明膠直腸膠囊賦形劑相混合的活性物質;或者它們可以制成現(xiàn)成的微灌腸劑形式;或者將它們制成干燥微灌腸劑制劑的形式，該制劑在給藥之前要在合適的溶劑中重新配制。
用于口服給藥的液體制劑可以制成糖漿或懸浮液的形式，例如制成含0.2%-20%wt活性成份的溶液或懸浮液，其余部分由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的混合物構成。如果需要，該液體制劑可含有著色劑、香味劑、糖精和羧甲基纖維素或其他增稠劑。用于口服給藥的液體制劑還可以制成干燥粉末的形式，該粉末在使用前用合適的溶劑重新配制。
活性物質的一般日劑量取決于各種因素，例如取決于每個病人的個體需要、給藥途徑和疾病。通常，每日的口服劑量在5-500mg活性物質范圍內。
本發(fā)明通過下列實施例說明。
實施例1制備作為異構體混合物的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
向0.45g(1.1mmol)5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑和0.25g(1.8mmol)無水碳酸鉀在45ml無水乙腈的懸浮液中，加入溶于5ml乙腈中的0.21(1.5mmol)氯甲基乙基碳酸酯。反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后真空下除去溶劑，剩余物用二氯甲烷和水稀釋。有機溶劑用無水硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯洗脫得到0.94g黃色油狀物，該黃色油狀物慢慢結晶。用乙醇重結晶得到0.25g(44%)標題化合物，為異構體混合物。
產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例2制備6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H苯異咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
從乙醇中結晶實施例1所得到的異構體混合物便得到標題化合物。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例3制備作為異構體混合物的5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯和6-乙酰基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
向磁力攪拌的無水碳酸鉀(0.48g，3.47mmol)在80ml無水乙腈中的懸浮液滴加溶在10ml乙腈中的0.80g(2.14mmol)5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑和0.39g(2.8mmol)氯甲基乙基碳酸酯。室溫下持續(xù)攪拌20小時。真空下除去溶劑，剩余物用二氯甲烷稀釋，以水洗滌二氯甲烷溶液，并用無水硫酸鈉干燥。真空下除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜分離，以乙酸乙酯洗脫得到0.63g幾乎是白色的晶狀固體。產(chǎn)物用乙酸乙酯重結晶得到0.50g(49%)標題化合物，為異構體混合物。
產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例4制備5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
通過色譜法在硅膠柱上以二氯甲烷-乙腈(比例6∶4)作為洗脫液，將標題化合物從實施例3所得到的異構體混合物中分離出來。標題化合物用乙醇結晶。
NMR 數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例5制備6-乙?；?5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
通過色譜法在硅膠柱上以二氯甲烷-乙腈(比例6∶4)作為洗脫液，將標題化合物從實施例3所得到的異構體混合物中分離出來。標題化合物用乙醇結晶。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例6制備作為異構體混合物的5-乙酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯和6-乙酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
向0.28g(0.72mmol)5-乙酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H苯并咪唑和0.16g(1.2mmol)無水碳酸鉀在20ml無水乙腈的懸浮液中加入溶于2ml無水乙腈中的0.16g(1.2mmol)氯甲基乙基碳酸酯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。揮發(fā)掉溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠柱上進行色譜分離，以乙酸乙酯作為洗脫液。在乙醇中結晶得到標題化合物(0.13g，37%)，為異構體混合物。
產(chǎn)物NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
表1實施例 溶劑 NMR數(shù)據(jù)δppm1 CDCl31.20-1.30(m，3H)，2.70(s，1.8H)，(300MHz) 2.75(s，1.2H)，3.85-3.95(m，9H)，4.15-4.25(m，2H)，4.85-5.05(m，2H)，6.40-6.55(m，2H)，6.75(d，1H)，7.45(s，0.6H)，7.65(s，0.4H)，8.10(d，1H)，8.20(s，0.4H)，8.40(s，0.6H)。
2 CDCl31.30(t，3H)，2.70(s，3H)，3.90(s，3H)(300MHz) 3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.25(q，2H)，4.95(d，1H)，5.05(d，1H)，6.50
(m，2H)，6.75(d，1H)，7.65(s，1H)，8.10(d，1H)，8.20(s，1H)3 CDCl31.30(t，3H)，2.60-2.70(m，6H)，(300MHz) 3.85-3.90(m，6H)，4.25(q，2H)，4.
85-5.05(m，2H)，6.75(d，1H)，7.45(s，0.7H)，7.60(s，0.3H)，8.05(s，0.3H)，8.10(d，1H)，8.20(s，0.7H)4 CDCl31.30(t，3H)，2.60(s，3H)，2.70(s，(300MHz) 3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，4.20(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)，6.
50(m，2H)，6.80(d，1H)，7.50(s，1H)，8.15(d，1H)，8.20(s，1H)5 CDCl31.30(t，3H)，2.60(s，3H)，2.70(s，(300MHz) 3H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，4.25(q，2H)，4.90(d，1H)，5.05(d，1H)6.
55(m，2H)，6.80(d，1H)，7.60(s，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)6 CDCl31.30(m，3H)，1.45(m，3H)，3.90(s，(300MHz) 3H)，3.90(s，3H)，4.25(m，2H)，4.45(m，2H)，5.00(m，2H)，6.55(m，2H)，6.80(d，1H)，7.70(d，0.55H)，7.80(D，0.45H)，8.10(m，2H)，8.35(s，0.
45H)，8.50(d，0.55H)中間體的制備實施例Ⅰ1制備5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑將在H2O(0.6ml)中的5-甲酯基-6-甲基-2-巰基-1H-苯并咪唑(0.67g，0.003mol)和NaOH(0.12g，0.003mol)溶于CH3OH(15ml)中，加入在CH3OH(10ml)中的粗原料3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸化物(≈0.0036mol)和在水(0.72ml)中的NaOH(0.144g，0.0036mol)。將該混合物加熱至回流，并使回流持續(xù)1小時。蒸發(fā)掉CH3OH，粗料在硅膠柱上以色譜法純化，用CH2Cl2-CH3OH(98-2)作為洗脫液，得到純的標題化合物(1.03g，92%)。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例Ⅰ2制備5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑將5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(1.03g，0.00276mol)溶于CH2Cl2(30ml)中，加入在H2O(10ml)中的NaHCO3(0.46g，0.0055mol)，將該混合物冷卻至+2℃。攪拌下滴加溶于CH2Cl2(5ml)中的間氯過苯甲酸69.5%(0.62g，0.0025mol)。在2℃繼續(xù)攪拌15分鐘。分層后，用0.2MNaOH水溶液(3×15ml，0.009mol)萃取有機層。分離后，將水溶液合并，并在CH2Cl2(25ml)存在下用甲酸甲酯(0.56ml，0.009mol)中和。分離后的有機層用Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。剩余物用CH3CN(10ml)結晶便得到標題化合物(0.68g，70%)。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例Ⅰ3制備5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑將5-乙?；?6-甲基-2-巰基-1H-苯并咪唑(4.2g，20mmol)和在H2O(1ml)中的NaOH(0.8g，20mmol)溶于60ml乙醇，加入作為粗原料的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸化物(≈17mmol)，將該混合物加熱至沸騰。加入在H2O(1ml)中的NaOH(0.7g，17mmol)，將回流繼續(xù)6小時。蒸發(fā)掉溶劑，剩余物用二氯甲烷和水稀釋。有機相用Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，用乙腈結晶得到標題化合物(3.75g，62%)。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例Ⅰ4制備5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑將5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3.75g，10mmol)溶于CH2Cl2(70ml)，加入在H2O(25ml)中的NaHCO3(1.76g，21mmol)，將該混合物冷卻至≈+3℃。攪拌下滴加溶于CH2Cl2(20ml)中的間氯過苯甲酸69.5%(2.43g，9.8mmol)。繼續(xù)攪拌10分鐘。分相，有機相用Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。剩余物用CH3CN結晶便得到標題化合物(2.25g，60%)。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例Ⅰ5制備5-乙?；?2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑將5-乙酯基-2-巰基-1H-苯并咪唑(2.0g，9mmol)和在H2O(1ml)中的NaOH(0.36g，9mmol)溶于乙醇(30ml)，加入作為粗原料的3，4-二甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸化物(≈6.6mmol)，將該混合物加熱至沸騰，加入在H2O(1ml)中的NaOH(0.26g，6.6mmol)，并繼續(xù)回流6小時。蒸發(fā)掉溶劑，剩余物用二氯甲烷和水稀釋。有機相用Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑。用CH3CN結晶得到所需要的產(chǎn)物(1.75g，71%)。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
實施例Ⅰ6制備5-乙酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑將5-乙酯基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(純度95.2%)(1.4g，0.0036mol)溶于CH2Cl2(30ml)，加入在水(10ml)中的NaHCO3(0.6g，0.0072mol)，將該混合物冷卻至+2℃。攪拌下滴加溶于CH2Cl2(5ml)中的間氯過苯甲酸69.5%(0.87g，0.0035mol)。在2℃繼續(xù)攪拌10分鐘。分相，有機相用Na2SO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。剩余物用CH3CN(15ml)結晶便得到標題化合物(0.76g，54%)。
NMR數(shù)據(jù)在下面給出。
表2實施例 溶劑 NMR數(shù)據(jù)δppm11 CDCl32.70(s，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，(300MHz) 3H，)，4.00(s，3H)，4.40(s，2H)，6.90
(d，1H)，7.35(s，1H)，8.20(s，1H)，8.
25(d，1H).
12 CDCl32.70(s，3H)，3.85(s，3H)，3.90(s，(300MHz) 3H)，3.95(s，3H)，4.70(d，1H)，4.90(d，1H)，6.8(d，1H)，7.30(b，1H)，8.
20(d，1H)，8.35(b，1H).
13 CDCl32.60(s，3H)，2.65(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)，3.90(s，3H)，4.35(s，2H)，6.
85(d，1H)，7.25(s，0.6H)，7.40(s，0.
4H)，7.85(s，0.4H)，8.05(s，0.6H)，8.30(m，1H)14 CDCl32.60(s，6H)，3.85(s，3H)，3.85(300MHz) (s，3H)，4.70(d，1H)，4.90(d，1H)，6.
80(d，1H)，7.30(b，1H)，8.15(d，1H)，8.20(b，1H)15 CDCl31.40(m，3H)，3.90(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)4.40(m，4H)，6.90(dd，1H)，7.45(d，0.4H)，7.60(d，0.6H)7.90(m，1H)，8.20(s，0.6H)，8.25(m，1H)，8.25(s，0.4H)16 CDCl31.45(t，3H)，3.85(s，3H)，3.90(300MHz) (s，3H)，4.40(q，2H)，4.65(d，1H)，4.
40(d，1H)，6.80(d，1H)，7.50，7.80(b，1H)，8.05(d，1H)，8.20(d，1H)8.
25，8.55(b，1H)
迄今已知的實施本發(fā)明的最好方法是使用實施例3的化合物之混合物和實施例4的化合物。
表3下表給出通式Ⅰ所包括的實施例化合物實 R1R2R3R4R5產(chǎn)率鑒定備注施 % 數(shù)據(jù)例1 C(O)OCH3CH3CH2OCOOC2H5CH3CH344 NMR 異構體CH3C(O)OCH3混合物2 CH3C(O)OCH3CH2OCOOC2H5CH3CH3NMR 分離的異構體3 C(O)CH3CH3CH2OCOOC2H5CH3CH349 NMR 異構體CH2C(O)CH3混合物4 C(O)CH3CH3CH2OCOOC2H5CH3CH3NMR 分離的異構體5 CH3C(O)CH3CH2OCOOC2H5CH3CH3NMR 分離的異構體6 C(O)OCH2CH3H CH2OCOOC2H5CH3CH337 NMR 異構體H C(O)OCH2CH3混合物糖漿含1%(每體積重量)活性物質的糖漿由下列成份制備實施例4的化合物 1.0g糖，粉末狀 30.0g糖精 0.6g甘油 5.0g吐溫(聚氧乙烯山梨醇的脂肪酸酯) 1.0g香味劑 0.05g
乙醇96% 5.0g蒸餾水適量，至最終體積為 100ml根據(jù)實施例，制備了在乙醇和吐溫中的化合物之混合物溶液。將糖和糖精溶于60ml溫水中，冷卻后，向糖溶液中加入活性化合物溶液，再加入甘油和溶于乙醇中的香味劑溶液?；旌衔镉盟♂專磷罱K體積為100ml。
片劑含50mg活性化合物的片劑由下列成份制備Ⅰ 實施例3的化合物之混合物 500g乳糖 700g甲基纖維素 6g交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 50g硬脂酸鎂 15g碳酸鈉 6g蒸餾水 適量Ⅱ 羥基丙基甲基纖維素 36g聚乙二醇 19g著色二氧化鈦 4g純化水 313gⅠ 實施例3的化合物之混合物粉末與乳糖混合，并用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液成粒。擠壓濕潤物質，使其通過篩子，得到的顆粒在烘箱中干燥。干燥后，使顆粒與聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂相混合。在造片機中，使用7mm直徑的切口，將干燥混合物擠壓成片劑核(10000片)，每片含50mg活性物質。
Ⅱ 制備在純化水中的羥基丙基甲基纖維素和聚乙二醇的溶液。二氧化鈦分散在溶液中后，在Accela CotaR，Manesty涂層機中，將該溶液噴涂在Ⅰ的片核上。最后得到重量為125mg的片劑。
膠囊含30mg活性化合物的膠囊可由下列成份制備實施例4的化合物 300g乳糖 700g微晶纖維素 40g低取代的羥丙基纖維素 62g純化水 適量活性化合物之混合物與干燥的成份混合，并用磷酸氫二鈉溶液成粒。擠壓濕潤物質，使其通過擠出機，并在流化床干燥機上進行球化處理和干燥。
使用流化床涂層機，先以30g羥丙基甲基纖維素在600g水中的溶液對上面的500g藥丸進行涂層。干燥后，藥丸用下面給出的二次涂層溶液涂層。
涂層溶液鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯 70g鯨蠟醇 4g丙酮 600g乙醇 200g將最后的涂層藥丸裝入膠囊。
栓劑應用熔接方法由下列成份制備栓劑。每支栓劑含有40mg活性化合物。
實施例4的化合物之混合物 4gWitepsol H-15 180g在41℃溫度下，將活性化合物之混合物均勻地與Witepsol H-15相混合。該熔融物按體積注入預制好的栓劑管內，至凈重達1.84g。冷卻后加熱密封栓管。每支栓劑含40mg活性化合物。
生物效果生物藥效率評價生物藥效率是通過計算其中R3是氫的通式Ⅰ化合物(這里定義為化合物A)的血漿濃度曲線下的面積(AUC)之間的商數(shù)，血漿來自1)將本發(fā)明的相應化合物經(jīng)十二指腸(id)或口(po)給藥的鼠和狗和2)將化合物A通過靜脈內(iv)給藥的鼠和狗。要使用低的治療學上相應的劑量。數(shù)據(jù)在表4中給出。
胃酸分泌的抑制效力在口服給藥的雌鼠以及十二指腸和口服給藥的狗中測定抑制胃酸分泌的效力。
效力數(shù)據(jù)在表4中給出。
對碘攝入甲狀腺中的作用本發(fā)明的通式Ⅰ化合物對碘攝入甲狀腺中的作用是以通式Ⅰ的相應化合物(其中R3是氫，即通式Ⅰ的代謝化合物)對125I在甲狀腺中的累積作用來測定的。
生物試驗對神志清醒雌鼠胃酸分泌的抑制作用。
使用Sprague-Dawley種的雌鼠，雌鼠的胃(腔)內裝有插套瘺管，用來收集胃分泌物。試驗開始前，外科手術后允許有十四天的恢復期。
分泌實驗前20小時內，禁止試驗動物吃食，但可以飲水。通過胃插管反復洗胃，皮下注射6ml林格(Ringer)葡萄糖。在2.5小時(1.2ml/h，皮下)內注入五肽促胃酸激素和卡巴可(分別為20和110umol/kgh)，以此刺激胃酸分泌;在此時間內，每30分鐘收集的胃分泌物算作一份。刺激開始前120分鐘，將試驗物質或賦形劑以5ml/kg的體積口服給藥。胃液試樣用0.1mol/l的NaOH滴定至PH7.0，胃酸量以滴定劑體積和濃度的數(shù)值計算。根據(jù)每組4-7只鼠的平均反應做進一步的計算。從鼠的胃酸產(chǎn)量絕對速率計算出抑制百分率。ED50-數(shù)值可從對數(shù)劑量-反應曲線上的圖解內推得到，或假定所有的劑量-反應曲線具有類似的傾斜率，而從單個劑量實驗估計。所得結果是基于藥劑/賦形劑給藥后第三個小時內的胃酸分泌量。
在雄鼠體內的生物藥效率。
使用Sprague-Dawley種的成年雄鼠。在實驗前的某一天，麻醉下將所有的鼠裝上左頸動脈插管。用于靜脈內實驗的鼠也在頸靜脈中裝上插管。(參考V Popovic和P Popovic，J Applphysiol 1960;15，727-728)。用于十二指腸內實驗的鼠，也要在其十二指腸的上部裝上插管，插管被外置在頸背上。手術后的鼠要單獨飼養(yǎng)，在服用試驗物質之前，禁止其吃食，但不禁水。在約一分鐘內將同樣的劑量(4umol/kg)以塊狀經(jīng)靜脈內和十二指腸給藥(2ml/kg)。
在給藥后多至4小時的時間里，從頸動脈每隔一段時間重復取出血樣(0.1-0.4g)。血樣要盡可能快地冷凍，一直冷凍到對試驗化合物進行分析。
對化合物A來說，其血液濃度對時間曲線下的面積，AUC，可通過線性梯形法則和無限外推來確定;所謂無限外推就是用后期的消除速率常數(shù)去除最后測定的血液濃度。本發(fā)明的通式Ⅰ化合物經(jīng)十二指腸給藥后，化合物A的系統(tǒng)生物藥效率(F%)可按下式計算
在神志清醒的狗中的胃酸分泌抑制和生物藥效率。
使用任意性別的Harrier狗。在狗身上安裝十二指腸瘺管用來將試驗化合物或賦形劑引入體內，再裝上胃插管或海登海因(Heidenhain)囊用來收集胃分泌物。分泌實驗前，這些狗要禁食18小時，但可以自由地飲水。通過4小時二鹽酸組胺的注入(12ml/h)刺激胃酸分泌，每次劑量產(chǎn)生個體最大分泌反應量的約80%;每連續(xù)30分鐘收集的胃液算作一份。開始注入組胺1小時后，將試驗物質或賦形劑經(jīng)口、十二指腸或靜脈內以0.5ml/(kg體重)的體積給藥。應該指出，在經(jīng)口給藥的情況下，將試驗化合物給藥于帶有海登海因囊的狗的分泌胃酸的主胃上。
通過滴定至PH7.0測定胃液試樣的酸度，并計算出胃酸產(chǎn)量。在收集胃液期間，將服用試驗物質或賦形劑后的胃酸產(chǎn)量用分數(shù)響應表示，而將用藥前部分的胃酸產(chǎn)量指定為1.0。由試驗化合物和賦形劑引起的分數(shù)響應計算抑制百分率。ED50數(shù)值可通過對數(shù)劑量-響應曲線上的圖解內推得到，或在假定所有試驗化合物的劑量-響應曲線具有相同傾斜率的情況下從單個劑量試驗估計得到。報道的所有結果都基于用藥后2小時的胃酸產(chǎn)量。
用藥后多至3小時內每隔一段時間取出血樣，這些血樣用于分析試驗化合物在血漿中的濃度。收集后30分鐘內，將血漿分開并冷凍，然后進行分析。對化合物A來說，用藥后時間從零至3小時的AUC(在血漿濃度-時間曲線下的面積)通過線性梯形法則計算。在將本發(fā)明的化合物經(jīng)口或十二指腸給藥后，化合物A的系統(tǒng)生物藥效率(F%)按上面鼠的例子中描述的方法計算。
對125I在甲狀腺中積累的作用在雄性Sprague-Dawley鼠中研究125I在甲狀腺中的積累作用，實驗前這些鼠要禁食24小時。按照Searle，CE等人的實驗方案(Biochem J 1950;4777-81)。
懸浮于0.5%甲基纖維素緩沖液(PH9)中的試驗物質，以5ml/(kg體重)的體積通過口服管飼法給藥。1小時后，125I(300KBq/kg，3ml/kg)通過腹膜內注射給藥。125I給藥4小時后，用CO2室息法將動物殺死并放血。將甲狀腺連同一段氣管解剖出來，放在一支小試管里，在γ射線計數(shù)器(LKB-Wallacmodel 1282 Compugamma)中進行放射性分析。抑制百分率根據(jù)公式100(1-T/P)計算，其中T和P分別是用試驗試劑或對照劑(甲基纖維素緩沖液)處理的動物甲狀腺的平均放射強度。用Mann-Whitney U-試驗(兩尾法)測定出在用試驗試劑和對照劑處理的動物之間的統(tǒng)計學意義之差。P＜0.05就認為是有意義的。
化學穩(wěn)定性在37℃的不同PH值的緩沖水溶液中，本發(fā)明化合物的化學穩(wěn)定性在低濃度下遵守動力學規(guī)律。表5中的結果示出在PH7下的半壽期(t1/2)，也就是在這段時間后初始化合物的一半量保持不變;以及PH2下的t10%，也就是在這段時間后初始化合物的10%已經(jīng)降解。
生物實驗和穩(wěn)定性試驗結果表4和表5總結了本發(fā)明化合物所得到的試驗數(shù)據(jù)。
表5穩(wěn)定性數(shù)據(jù)試驗化合物的 化學穩(wěn)定性實施例編號 在PH7 在PH2t1/2(h) t10%(h)1 87 9.52 50 6.53 51 7.54 82 135 60 76 63 1權利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中R1和R2，彼此不同，各自是H、含1-4個碳原子的烷基或-C(O)-R6；R1或R2中的一個總是選自-C(O)-R6基團，其中R6是含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基；R3是-CH2OCOOR7基團，其中R7是含1-6個碳原子的烷基或芐基；R4和R5可以相同也可不同，它們選自-CH3，-C2H5，
，
和CH2CH2OCH3，或R4和R5與連在吡啶環(huán)上的相鄰氧原子和吡啶環(huán)上的碳原子一起形成環(huán)，其中由R4和R5構成的部分是-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-或-CH2-。
2.根據(jù)權利要求1的通式Ⅰ化合物，即5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯的混合物。
3.根據(jù)權利要求1的通式Ⅰ化合物，即5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯和6-乙?；?5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯的混合物。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，即5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，即6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，即5-乙?；?6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，即6-乙?；?5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑-1-基甲基乙基碳酸酯。
8.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R3是基團CH2OCOOCH2CH3。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1和R2各自是H、甲基或-C(O)R6，其中R6是含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基。
10.含有權利要求1的化合物作為活性成份的藥物組合物。
11.權利要求1所定義的化合物用于治療。
12.權利要求1所定義的化合物用于抑制哺乳動物(包括人)的胃酸分泌。
13.權利要求1所定義的化合物用于治療哺乳動物(包括人)的胃腸炎性疾病。
14.一種抑制胃酸分泌的方法，該方法通過給哺乳動物(包括人)服用權利要求1定義的化合物。
15.一種通過服用權利要求1定義的化合物治療哺乳動物(包括人)的胃腸炎性疾病的方法。
16.權利要求1的化合物在生產(chǎn)抑制哺乳動物(包括人)胃酸分泌藥物中的用途。
17.權利要求1的化合物在生產(chǎn)治療哺乳動物(包括人)的胃腸炎性疾病藥物中的用途。
18.一種制備權利要求1的通式Ⅰ化合物的方法，該方法通過a)使式Ⅱ化合物
與烷基氯甲基碳酸酯或芐基氯甲基碳酸酯反應，在式Ⅱ中，R1、R2、R4和R5如通式Ⅰ所定義，Z或者是金屬陽離子如Na+、K+、Li+或Ag+，或者是季銨鹽離子如四丁基銨;或者b)使式Ⅱ化合物，其中R1、R2、R4和R5如通式Ⅰ中所定義并且Z是羥甲基，與式Ⅲ化合物反應，X-C(O)-O-R7其中R7如上述定義，X是Cl或咪唑或對硝基苯氧基或功能等價基，該反應在合適的堿如三乙胺存在下進行;或者c)氧化式Ⅳ化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如通式Ⅰ中所定義。
全文摘要
通式I的新化合物
文檔編號A61K31/44GK1058212SQ9110502
公開日1992年1月29日 申請日期1991年6月20日 優(yōu)先權日1990年6月20日
發(fā)明者A·E·布蘭斯特倫, P·L·林德貝里, G·E·松登 申請人:阿斯特拉公司