專利名稱：新型多肽化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型多肽化合物及其藥物合格鹽。
更詳細地說，本發(fā)明涉及具有殺菌作用(特別是殺真菌作用)的新型多肽化合物及其藥物合格鹽，它們的制備方法，含有它的藥物組合物，及治療或預防人類或動物的傳染病的方法。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供防止對人類和動物的許多致病微生物的具有高活性的多肽化合物及其藥物合格鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備該多肽化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明還有一個目的是提供含有上述多肽化合物作活性組分的一種藥物組合物，或其藥物合格鹽。
本發(fā)明再有一個目的是提供一種治療或預防由致病微生物引起的傳染病的方法，它包括給人類或動物的所述的多肽化合物藥物。
本發(fā)明的目的多肽化合物是新穎的，它可用下述通式〔Ⅰ〕表示
式中R1是氫或酰基，R2是羥基或酰氧基，R3是氫或羥基磺酰氧基，R4是氫或氨基甲?；?，附帶條件是(ⅰ)當R3為氫時，R2是酰氧基，和(ⅱ)當R2是羥基，R3是羥基磺酰氧基和R4是氨基甲酰基時，R1不是棕櫚?；?。
本發(fā)明的多肽化合物〔Ⅰ〕可以用下述原理圖說明的方法來制備。
方法1
式中R3和R4每個的定義同上，R1a是除棕櫚?；獾孽；?，R1b是帶有較高級烷氧基和保護性氨基的芳基(較低級)鏈烷?；琑1c是帶有較高級烷氧基和氨基的芳基(較低級)鏈烷?；琑1d是鹵代(較低級)鏈烷?；?，R1e是帶有較高級烷基的吡啶硫代(較低級)鏈烷酰基，R1f是酰基，R2a是酰氧基，及R5是?；?。
原料化合物〔Ⅱ〕或其鹽是新的并可用下述發(fā)酵方法制備。
方法A
有些原料化合物〔Ⅳ〕是新的，并可按上述方法1到4制備。
適用的目的化合物〔Ⅰ〕的藥物合格鹽是普通無毒一或二鹽，包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽等)，氨鹽，有機堿鹽(如三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N-二芐基亞乙基二胺鹽等)，有機酸加合鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等)，無機酸加合鹽(如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽，磷酸鹽等)，帶氨基酸的鹽(如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等)，等等。
在本說明書上面的及隨后的敘述中，各種定義的適宜例子詳細解釋如下術語“較低級”是指1-6碳原子，除非另外說明。
術語“較高級”是指7-20碳原子，除非另外說明。
合適的“?；笔侵艴；?，芳族?；s環(huán)?；贾艴；?，及由羧酸、碳酸、氨基甲酸、磺酸等衍生的雜環(huán)-脂族?；?。
這樣解釋的“酰基”的合適例子是較低級鏈烷?；?如甲酰基，乙?；；□；?，異丁?；祯；?，己酰基，新戊酰基等)，它們可有一個或多個(最好1-3)合適的取代基，例如鹵素(如氟，氯，溴，碘)取代基;芳基(如苯基，萘基，蒽基等)，可有一個或多個(1-3為佳)象羥基，較高級烷氧基(在下面解釋)，上述芳基等類似的合適取代基;下面解釋的較低級烷氧基;氨基;保護性氨基，最好是酰氨基，例如烷氧基碳酰氨基(如甲氧基碳酰氨，乙氧基碳酰氨，丙氧基碳酰氨，丁氧基碳酰氨，叔丁氧基碳酰氨，戊氧基碳酰氨，己氧基碳酰氨等);或類似基團;二(較低級)烷基氨基(如二甲基氨基，N-甲基乙基氨基，二乙氨基，N-丙基丁基氨基，二戊基氨基，二己基氨基等);較低級烷氧基亞氨基(如甲氧基亞氨，乙氧基亞氨，丙氧基亞氨，丁氧基亞氨，叔丁氧基亞氨，戊氧基亞氨，己氧基亞氨等);芳基(較低級)烷氧基亞氨，例如苯基(較低級)烷氧基亞氨(如芐氧基亞氨，苯乙氧基亞氨，二苯甲氧基亞氨等)，它可以有1個或多個(優(yōu)選1-3個)象較高級烷氧基(在下面解釋)或類似的合適的取代基;雜環(huán)硫代基，最好為吡啶硫代基，它們可以有1個或多個(優(yōu)選1-3個)象較高級烷基(如庚基，辛基，2-乙基己基，壬基，癸基，3，7-二甲基辛基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，3-甲基-10-乙基十二烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基等)或類似的合適取代基;雜環(huán)基(如噻吩基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，四唑基，噻唑基，噻二唑基等)，它們可有一個或多個(優(yōu)選1-3個)象氨基、上述的保護性氨基，上述的較高級烷基、或類似的合適的取代基;或類似的基團;
較高級鏈烷酰基(如庚酰，辛酰，壬酰，癸酰基、十一碳酰，月桂酰，十三(烷)酰，肉豆蔻酰，十五(烷)酰，棕櫚酰、10，12-二甲基十四烷酰、十七(烷)酰硬脂酰，十九碳(烷)酰，二十碳(烷)酰等);
較低級鏈烯酰(如丙烯酰，甲基丙烯酰，巴豆酰，3-戊烯酰，5-己烯酰等)，它們可以有一個或更多個(優(yōu)選1-3個)合適的取代基，如有一個或更多個(最好1-3個)象較高級烷氧基(在下面解釋)或類似的合適取代基的上面所述的芳基;
較高級鏈烯酰(如4-庚烯酰，3-辛烯酰，3，6-癸二烯酰，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二(烷)三烯酰，4，10-十七(烷)二烯酰等);
較低級烷氧基碳酰(如甲氧基碳酰，乙氧基碳酰，丙氧基碳酰，丁氧基碳酰，特丁氧基碳酰，戊氧基碳酰，己氧基碳酰等);
較高級烷氧基碳酰(如庚氧基碳酰，辛氧基碳酰，2-乙基己氧基碳酰，壬氧基碳酰，癸氧基碳酰，3，7-二甲基辛氧基碳酰，十一烷氧基碳酰，十二烷氧基碳酰，十三烷氧基碳酰，十四烷氧基碳酰，十五烷氧基碳酰，3-甲基-10-乙基十二烷氧基碳酰，十六烷氧基碳酰，十七烷氧基碳酰，十八烷氧基碳酰，十九烷氧基碳酰，二十烷氧基碳酰等);
芳氧基碳酰(如苯氧基碳酰，萘氧基碳酰等);
芳基乙醛酰(如苯基乙醛酰，萘基乙醛酰等);
芳基(較低級)烷氧基碳酰，它可有一個或多個合適的取代基，例如帶有氮或較低級烷氧基的苯基(較低級)烷氧基碳酰(如芐氧基碳酰，苯乙氧基碳酰，P-硝基芐氧基碳酰，P-甲氧基芐氧基碳酰等);
較低級烷基磺酰基(如甲磺酰，乙磺酰，丙磺酰，異丙基磺酰，戊基磺酰，丁磺酰等);
芳磺酰基(如苯磺酰，萘磺酰等)，它可有一個或多個(優(yōu)選1-3個)適合的取代基，例如下面解釋的較低級烷基，下面解釋的較高級烷氧基，或類似的基;
芳基(較低級)烷磺酰基，例如苯基(較低級)烷磺酰基(如芐磺酰，苯乙磺酰，二苯甲磺酰等)，或類似的基;
芳?；?如苯甲酰，萘甲酰，蒽碳酰等)，它們可有一個或多個(優(yōu)選1-5個)如上面所述的鹵素的合適的取代基;較低級烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基，特丁基，戊基，己基等);上述的較高級烷基;較低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，特丁氧基，戊氧基，己氧基等)，它們可有一個或多個(優(yōu)選1-10)象上述較低級烷氧基，上述鹵素，上述芳基，或類似的合適取代基;較高級烷氧基(如庚氧基，辛氧基，2-乙基己氧基，壬氧基，癸氧基，3，7-二甲基辛氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基，3-甲基-10-乙基十二烷氧基，十六烷氧基，十七烷氧基，十八烷氧基，十九烷氧基，二十烷氧基等)，它們可有一個或多個(優(yōu)選1-17)象上面所述的鹵素那樣的合適取代基;較高級鏈烯氧基(如3-庚烯氧基，7-辛烯氧基，2，6-辛二烯氧基，5-壬烯氧基，1-癸烯氧基，3，7-二甲基-6-辛烯氧基，3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧基，8-十一烯氧基，3，6，8-十二碳三烯氧基，5-十三烯氧基，7-十四烯氧基，1，8-十五碳二烯氧基，15-十六烯氧基，11-十七烯氧基，7-十八碳烯氧基，10-十九碳烯氧基，18-二十碳烯氧基等);羧基;可有一個或多個(最好1-3個)象上述較高級烷氧基那樣的合適取代基的所述芳基;可有一個或多個(最好1-3個)象上述較低級烷氧基，或上述較高級烷氧基或類似的合適取代基的芳氧基(如苯氧基，萘氧基，蒽氧基等);或類似的基。
在所述“?；敝校瑑?yōu)選的是較低級鏈烷酰;鹵代(較低級)鏈烷?；?
芳基(較低級)鏈烷?；?，它可有一個或多個(最好1-3個)羥基，較低級烷氧基，較高級烷氧基，芳基，氨基，保護性氨基，二(較低級)烷基氨基，較低級烷氧基亞氨基，或有一個或多個(最好1-3個)較高級烷氧基的芳基(較低級)烷氧基亞氨基;
雜環(huán)硫代(較低級)鏈烷?；鼈兛捎幸粋€或多個(最好1-3個)較高級烷基;
雜環(huán)(較低級)鏈烷?；鼈兛捎幸粋€或多個(最好1-3個)較低級烷氧基亞氨基，較高級烷基，氨基或保護性氨基;
芳基(較低級)烷氧基亞氨基(較低級)鏈烷?；?，它可有一個或多個(最好1-3個)較高級烷氧基;
較高級鏈烷?；?
芳基(較低級)鏈烯酰基，它可有一個或多個(最好1-3個)較高級烷氧基;
較高級鏈烯酰基;較低級烷氧基碳?；?較高級烷氧基碳酰;芳氧基碳酰;
芳磺酰基，它可有一個或多個(最好1-3個)較低級烷基或較高級烷氧基;
芳?；?，它可有一個或多個(最好1-5個)鹵素，較低級烷基，較高級烷基，羧基，可有一個或多個(最好1-10個)鹵素的較低級烷氧基，較低級烷氧基(較低級)烷氧基，芳基(較低級)烷氧基，可有一個或多個(最好1-17個)鹵素的較高級烷氧基，較高級鏈烯氧基，可有一個或多個(最好1-3個)較高級烷氧基的芳基，或有一個或多個(最好1-3個)較低級烷氧基或較高級烷氧基的芳氧基;
其中，較優(yōu)選的是較低級鏈烷酰;鹵代(較低級)鏈烷酰;
苯基(較低級)鏈烷?；蜉粱?較低級)鏈烷酰，其中每一個可有1-3個羥基，較低級烷氧基，較高級烷氧基，苯基，氨基，較低級烷氧基碳酰氨基，二(較低級)烷基氨基，較低級烷氧基亞氨，或有1-3個較高級烷氧基的苯基(較低級)烷氧基亞氨;
吡啶硫代(較低級)鏈烷酰，它可有1-3個較高級烷基;
咪唑(較低級)鏈烷酰或噻唑(較低級)鏈烷酰，其中每一個可有1-3個較低級烷氧基亞氨，較高級烷基，氨基或較低級烷氧基碳酰氨基;
苯基(較低級)烷氧基亞氨(較低級)鏈烷酰，它可有1-3個較高級烷氧基;
較高級鏈烷酰;
苯基(較低級)鏈烯酰，它可有1-3個較高級烷氧基;
較高級鏈烯酰，較低級烷氧基碳酰，較高級烷氧基碳酰;苯氧基碳酰;
苯磺?；蜉粱酋?，其中每一個可有1-3個較低級烷基或較高級烷氧基;
苯甲酰基，萘甲酰基或蒽碳?；?，其中每一個可有1-5個鹵素，較低級烷基，較高級烷基，羧基，可有6-10個鹵素的較低級烷氧基，較低級烷氧基(較低級)烷氧基，苯基(較低級)烷氧基，可有12-17鹵素的較高級烷氧基，較高級鏈烯氧基，可有1-3個較高級烷氧基的苯基，可有1-3個較低級烷氧基或較高級烷氧基的苯氧基;
更優(yōu)選的是(C1-C4)鏈烷酰，鹵代(C1-C4)鏈烷酰;
苯基(C1-C4)鏈烷酰，它可有1-3個羥基，(C1-C4)烷氧基，(C7-C16)烷氧基，苯基，氨基，(C1-C4)烷氧基碳酰氨基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷氧基亞氨，或可有(C7-C16)烷氧基的苯基(C1-C4)烷氧基亞氨基;
萘基(C1-C4)鏈烷酰，它可有1-3個(C1-C4)烷氧基碳酰氨基;
1-(C7-C16)烷基吡啶硫代(C1-C4)鏈烷酰;
咪唑基(C1-C4)鏈烷酰，它可有1-3個(C7-C16)烷基或(C1-C4)烷氧基碳酰氨基;
噻唑(C1-C4)鏈烷酰，它可帶有1-3個(C1-C4)烷氧基亞氨基或氨基;
苯基(C1-C4)烷氧基亞氨(C1-C4)鏈烷酰，它可帶有1-3個(C7-C16)烷氧基;
(C7-C17)烷基;
苯基(C1-C4)鏈烯酰，它可帶有1-3個(C7-C16)烷氧基;
(C7-C18)鏈烯酰;(C3-C6)烷氧基碳酰;(C7-C16)烷氧基碳酰;苯氧基碳酰;
苯磺酰，它可帶有(C1-C4)烷基或(C7-C16)烷氧基;
萘磺酰，它可帶有(C7-C16)烷氧基;
苯甲?；蓭в?-5個鹵素，(C3-C6)烷基，(C7-C16)烷基，羧基，可含有6-10個鹵素的(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，苯基(C3-C6)烷氧基，可含12-17個鹵素的(C7-C16)烷氧基，含1-3個(C7-C16)烷氧基的苯基，含1-3個(C3-C6)烷氧基或(C7-C16)烷氧基的苯氧基;
萘甲?；蓭в?-3個(C3-C6)烷氧基，(C7-C16)烷氧基或(C7-C16)鏈烯氧基;
蒽基碳酰;
最優(yōu)選的是乙?；?，2-溴代乙酰，2-(4-聯(lián)苯基)乙酰，2-(4-辛氧基苯基)乙酰，3-(4-辛氧基苯基)丙酰，2-氨基-2-(4-辛氧基苯基)乙酰，2-(叔丁氧基碳酰氨基)-2-(4-辛氧基苯基)乙酰，2-氨基-3-(4-辛氧基苯基)丙酰，2-(叔丁氧基碳酰氨基)-3-(4-辛氧基苯基)丙酰，2-二甲氨基-3-(4-辛氧基苯基)丙酰，2-(叔丁氧基碳酰氨基)-2-(2-萘基)乙酰，2-甲氧基-2-(4-辛氧基苯基)乙酰，2-甲氧基亞氨-2-(4-辛氧基苯基)乙酰，2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)-2-(4-羥苯基)乙酰，2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)-2-苯基乙酰，2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酰，2-(1-辛基-4-吡啶)硫代乙酰，2-甲氧基亞氨-2-(2-氨基噻唑-4-)乙酰，2-(特丁氧基碳酰氨基)-3-(1-辛基-4-咪唑基)丙酰，3-(4-辛氧基苯基)丙烯酰，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯酰，特丁氧基碳酰，辛氧基碳酰，苯氧基碳酰，P-甲苯磺?；?，4-辛氧基苯磺酰，6-辛氧基-2-萘磺酰，4-(特丁基)苯甲酰，4-辛基苯甲酰，2，3，5，6-四氟-4-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟代戊氧基)苯甲酰，4-(2-丁氧基乙氧基)苯甲酰，4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰，4-辛氧基苯甲酰，2-羧基-4-辛氧基苯甲酰，3-甲氧基-4-辛氧基苯甲酰，4-(2，2，3，3，4，4，5，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟代辛氧基)-2，3，5，6-四氟代苯甲酰，4-(4-辛氧基苯基)苯甲酰，4-(4-辛氧基苯氧基)苯甲酰，6-丁氧基-2-萘甲酰，6-己氧基-2-萘甲酰，6-辛氧基-2-萘甲酰，6-(2-乙基己氧基)-2-萘甲酰，6-癸氧基-2-萘甲酰，6-(3，7-二甲基辛氧基)-2-萘甲酰，6-十二烷氧基-2-萘甲酰，6-(3，7-二甲基-6-辛烯氧基)-2-萘甲酰，6-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧基)-2-萘甲酰，2-蒽甲酰，4-(4-庚氧基苯基)-苯甲酰和4-(4-己氧基苯氧基)苯甲酰。
合適的“不包括棕櫚酰在內(nèi)的?；北徽J為是對前面除棕櫚酰外的“酰基”所舉的例子。
在“具有較高級烷氧基和保護性氨基的芳基(較低級)鏈烷酰基”和“具有較高級烷氧基和氨基的芳基(較低級)鏈烷酰基”中，合適的“芳基(較低級)鏈烷酰基”鏈節(jié)被認為是對前面的“?；钡呐e例說明，并且，取代基“較高級烷氧基”和“保護性氨基”的合適例子被認為是對前面“?；钡呐e例說明。
合適的“鹵代(較低級)鏈烷?！北徽J為是對前面“?；钡呐e例說明。
在“具有較高級烷基的吡啶硫代(較低級)鏈烷?！敝?，合適的“吡啶硫代(較低級)鏈烷?！北徽J為是對前面“?；钡呐e例說明，“較高級烷基”取代基的合適例子是對前面的“?；钡呐e例說明。
合適的“酰氧基”包括羥基磺酰氧，膦酰氧等等。
在如此定義的目的化合物〔Ⅰ〕中，下述化合物〔Ⅰh〕是特別優(yōu)選的。
式中R1是氫或?；?，其條件是R1不是棕櫚酰。
在方法2中，酰化反應中合適的“?；瘎笔桥c被引入的?；鄬乃峄衔锘蛟擊然姆磻苌锘蛩柠}，所說的?；瘎┑倪m宜的例子用下式表示
式中R1a的定義如上述，或它的羧基的反應衍生物或其鹽。
化合物〔Ⅴ〕中，下面的化合物是新的。
或它的在羧基上的反應衍生物或它的鹽。
或它的羧基的反應衍生物或其鹽。
式中R6是較低級烷氧基，較高級烷氧基或較高級鏈烯氧基，R7是-COOH或-SO3H，R8是1-4鹵素R9是帶有一個或多個鹵素的較低級烷氧基，帶有一個或多個鹵素的較高級烷氧基。
化合物〔Ⅴ-1〕和〔Ⅴ-2〕可用下述方法制備。
方法B
方法C
式中R6，R7，R8和R9每種的定義同上，R10是較低級烷基，較高級烷基或較高級鏈烯基，R11是帶有一個或多個鹵素的較低級烷基，或有一個或多個鹵素的較高級烷基，和X和Y是離去基團。
在上述定義中，合適的“較低級烷氧基”，“較高級烷氧基”，“較高級鏈烯氧基”，“鹵素”，“較低級烷基”和“較高級烷基”被認為是前面所舉的例子。
合適的“較高級鏈烯基”包括3-庚烯，7-辛烯，2，6-辛二烯，5-壬烯，1-癸烯，3，7-二甲基-6-辛烯，3，7-二甲基-2，6-辛二烯，8-十一碳烯，3，6，8-十二碳三烯，5-十三碳烯，7-十四碳烯，1，8-十五碳二烯，15-十六碳烯，11-十七碳烯，7-十八碳烯，10-十九碳烯，18-二十碳烯等等，其中優(yōu)選的是(C7-C16)鏈烯基。
對于R9，有一個或多個(較好的是1-10，更好的是6-10)鹵素的“較低級烷氧基”，和有一個或多個(1-17較好，12-17更好)鹵素的“較高級烷氧基”。
對于R11，有一個或多個(1-10較好，6-10更好)鹵素的“較低級烷基”，和有一個或多個(1-17較好，12-17更好)鹵素的“較高級烷基”。
對于R6，優(yōu)選的“較低級烷氧基”是(C4-C6)烷氧基。
合適的“離去基團”包括上述的鹵素，較低級鏈烷酰氧基(如乙酰氧等)，磺酰氧(如甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等)等等。
關于合適的鹽和化合物〔Ⅴ-1〕及〔Ⅴ-2〕羧基的反應衍生物，可被認為是對下面化合物〔Ⅴ〕所舉的例子。
方法B和C中的反應可按后面本說明書公開的制備方法或類似的方法進行。
化合物〔Ⅴ〕中，除了化合物〔Ⅴ-1〕和〔Ⅴ-2〕外，還有一些新的化合物，它們(例如)可用在后面制備中所公開的方法制備。
方法4中合適的“吡啶硫酮”包括1，2-二氫吡啶-2-硫酮，1，4-二氫吡啶-4-硫酮等，所述“吡啶硫酮”可含有上面所述的“較高級烷基”。
下面詳細說明制備本發(fā)明的目的化合物〔Ⅰ〕或其鹽的方法。
方法1目的化合物〔Ⅰa〕或其鹽可用化合物〔Ⅱ〕或其鹽的N-?；シ磻频?。
該反應按諸如水解法，還原法，與酶反應等常規(guī)法進行。
水解法最好在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。合適的堿包括無機堿和有機堿，如堿金屬(如鈉、鉀等)，堿土金屬(如鎂、鈣等)，它們的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮雜二環(huán)〔4，3，0〕壬烯-5，1，4-二氮雜二環(huán)〔2，2，2〕辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕一十一碳烯-7或類似物。
合適的酸包括有機酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)和無機酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫等)。使用路易斯酸例如三鹵代乙酸(如三氯代乙酸，三氟代乙酸等)或類似的酸的消去反應最好在陽離子捕獲劑(如苯甲醚、酚等)存在下進行。
反應通常在諸如水、醇(如甲醇，乙醇等)，二氯甲烷，四氫呋喃，它們的混合物，或?qū)Ψ磻獰o反作用的任何其它溶劑中進行。液態(tài)堿或酸也能用作溶劑。反應溫度不是關鍵性的，但反應通常在冷卻到溫熱的條件下進行。
應用于消去反應的還原方法包括化學還原和催化還原。
適用于化學還原的還原劑是金屬(如錫，鋅，鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻，乙酸鉻等)和有機或無機酸(如甲酸，乙酸，丙酸、三氟乙酸，P-甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等)的組合。
適用于催化還原的催化劑是普通催化劑，例如，鉑催化劑(如鉑片，海綿鉑，鉑黑，膠態(tài)鉑，氧化鉑，鉑絲等)，鈀催化劑(如海綿鈀，鈀黑，氧化鈀，載在碳上的鈀，膠態(tài)鈀，載在硫酸鋇上的鈀，載在碳酸鋇上的鈀等)，鎳催化劑(如還原鎳，氧化鎳，阮內(nèi)鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷，阮內(nèi)鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵，阮內(nèi)鐵等)，銅催化劑(如還原銅，阮內(nèi)銅，Ullman銅等)等等。
還原反應通常在對該反應無相反影響的普通溶劑中進行，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。另外，如果用于化學還原的上面所述的酸呈液態(tài)，則它們也可以用作溶劑。而且，用于催化還原的適用的溶劑是上面提及的溶劑及其它普通溶劑，如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃等，或它們的混合物。
該還原反應的反應溫度不是關鍵性的，反應通常在冷卻到溫熱的條件下進行。
與酶的反應是通過化合物〔Ⅱ〕或其鹽與適用于N-?；シ磻拿傅姆磻獊硗瓿傻?。
所述酶的合適例子包括由游動放線菌科的某些微生物產(chǎn)生的酶，例如游動放線菌屬Utahensis IFO-13244，游動放線菌屬Utahensis ATCC12301，游動放線菌屬missourienses NRRL12053，等等。
該消去反應通常在溶劑中進行，例如在磷酸鹽緩沖液，三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液，或?qū)υ摲磻獰o相反影響的任何其它溶劑中進行。
反應溫度不是關鍵性的，反應能在室溫或溫熱條件下進行。
方法2目的化合物〔Ⅰb〕或其鹽可由化合物〔Ⅰa〕或其鹽進行?；磻频谩?br> 該方法的?；磻捎没衔铩并馻〕或其鹽與前面所說的酰化劑反應來進行，例如化合物〔Ⅴ〕或其羧基的反應衍生物或它們的鹽。
合適的化合物〔Ⅴ〕的羧基的反應衍生物包括酰基鹵、酸酐，活性酰胺，活性酯等等。反應衍生物的適宜例子是?；?酰基疊氮;下述酸的混合酸酐，例如取代磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸，鹵化磷酸等)，二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸(如甲烷磺酸等)，脂族羧酸(如乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，新戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三氯乙酸等);或芳族羧酸(如苯甲酸等);對稱的酸酐;與咪唑，4-取代的咪唑，二甲基吡唑，三唑，四唑或1-羥基-1H-苯并三唑的活性酰胺;或活性酯(如氰基甲酯，甲氧基甲酯，二甲亞氨基甲酯〔(CH3)2
＝CH-〕，乙烯酯，炔丙酯，P-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯代苯酯，五氯代苯酯，甲磺酰苯酯，苯基偶氮苯酯，苯基硫代酯，P-硝基苯硫代酯，P-甲苯基硫代酯，羧甲基硫代酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯，8-喹啉硫代酯等)，或與N-羥基化合物的酯，(如N，N′-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑等)，等等。可按使用的化合物〔Ⅴ〕的種類從中選擇反應衍生物。
合適的化合物〔Ⅴ〕的鹽及它的反應衍生物被認為是對化合物〔Ⅰ〕舉例說明的那些。
該反應通常在普通溶劑中進行，例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或?qū)υ摲磻獰o相反影響的任何其它溶劑。這些普通溶劑也可以它們與水的混合物來使用。
該反應中，當化合物〔Ⅴ〕以游離酸或其鹽的形式使用時，該反應最好在普通縮合劑存在下進行，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉乙基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺，N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺，N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑);五亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亞磷酸酯;乙基多磷酸酯;異丙基多磷酸酯;磷酰氯(氯化磷酰);三氯化磷;亞硫酰氯;草酰氯;低級烷基鹵代甲酸酯(如氯代甲酸乙酯，氯代甲酸異丙酯等);三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(m-磺基苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(P-氯代苯基磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯，光氣，三氯甲基氯甲酸酯，磷酰氯，甲烷磺酰氯等反應制得的所謂Vilsmeier試劑;等等。
該反應也可在無機或有機堿，例如堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，三(較低級)烷基胺，吡啶，二(較低級)烷基氨基吡啶(如4-二甲氨基吡啶等)，N-(較低級)烷基嗎啉，N，N-二(較低級)烷基芐基胺等等存在下進行。
反應溫度并不是關鍵性的，反應通常在冷卻到溫熱的條件下進行。
方法3目的化合物〔Ⅰd〕或其鹽可通過化合物〔Ⅰc〕或其鹽的氨保護基消去反應來制備。
化合物〔Ⅰc〕和〔Ⅰd〕的合適鹽被認為是化合物〔Ⅰ〕所舉的例子。
該消去反應可按上面方法1所述的常規(guī)法進行。
方法4目的化合物〔Ⅰf〕或其鹽可用化合物〔Ⅰe〕或其鹽與化合物〔Ⅲ〕或其鹽反應制得。
化合物〔Ⅰf〕的合適鹽被認為是化合物〔Ⅰ〕所舉的那些化合物。
化合物〔Ⅲ〕的合適鹽可認為是化合物〔Ⅰ〕所舉的酸加合鹽。
該反應可在溶劑中進行，例如水，磷酸鹽緩沖液，丙酮，氯仿，乙腈，硝基苯，二氯甲烷，氯化乙烯，甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，二乙醚，四氫呋喃，二甲基亞砜，或?qū)Ψ磻獰o相反影響的任何其它溶劑，最好在具有強極性溶劑中進行。這些溶劑中，親水性溶劑可與水以混合溶劑使用。當化合物〔Ⅲ〕為液態(tài)時，它也可以作溶劑用。
該反應最好在堿存在下進行，例如，無機堿(如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽)，有機堿(如三烷基胺)，等等。
反應溫度并不是關鍵性的，該反應通常在冷卻，室溫，溫熱或加熱條件下進行。
該反應最好在堿金屬鹵化物(如碘化鈉，碘化鉀等)，堿金屬硫氰酸鹽(如硫氰酸鈉，硫氰酸鉀等)等存在下進行。
方法5目的化合物〔Ⅰg〕或其鹽可由化合物〔Ⅳ〕或其鹽的酰化反應制得。
化合物〔Ⅰg〕和〔Ⅳ〕的合適鹽可認為是化合物〔Ⅰ〕舉例的那些化合物。
在該方法5中合適的“?；瘎笔桥c被引入的酰基相對應的酸化合物，例如，磷酸和它的衍生物(如磷酰氯，二苯基偶磷氯化物等)，硫酸及其衍生物〔如三氧化硫吡啶，三氧化硫三(較低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，氯磺酸等〕，等等。
該反應可按常規(guī)法進行。
本發(fā)明的原料化合物〔Ⅱ〕或其鹽的制備方法詳細解釋于下。
方法A化合物〔Ⅱ〕或其鹽可用發(fā)酵方法制備。
發(fā)酵方法詳細解釋如下。
可在營養(yǎng)基中發(fā)酵培養(yǎng)屬于Coleophoma屬(例如Coleophoma sp.F-11899的生產(chǎn)化合物〔Ⅱ〕或其鹽的菌株，制得本發(fā)明的化合物〔Ⅱ〕或其鹽。
(ⅰ)微生物用于制備化合物〔Ⅱ〕或其鹽的微生物的特點解釋于下。
菌株F-11899原先是從日本Iwaki-shi，F(xiàn)ukushima-Ken收集的土壤樣品中分離出來的。該生物體在各種培養(yǎng)基中生長非常有限，并形成黑灰色到棕灰色菌落。通過接種分離物，在固定于Miura′s LCA平皿或玉米粉瓊脂平皿上的蒸汽滅菌葉片上生成增節(jié)變態(tài)類(分生孢子體)，而在瓊脂介質(zhì)中既不形成teleomorph也不形成增節(jié)變態(tài)類。它的形態(tài)學的，培養(yǎng)和生理特性如下。
在各種瓊脂基中的培養(yǎng)特性總結在表1中。在土豆右旋糖瓊脂上的培養(yǎng)物生長非常迅速，在25℃兩周后直徑達到3.5-4.0厘米。該菌落表面是平的，氈狀的，有些褶折并呈棕灰色，菌落中心呈淺灰到棕灰色，并復蓋氣生菌絲，其背面呈黑灰色。在麥芽浸出培養(yǎng)基上菌落生長很有限，在同樣條件下得到2.5-3.0厘米直徑。該表面是平的，薄的到氈狀，呈橄欖棕色，菌落中心呈黃灰色，復蓋有氣生菌絲，背面呈棕灰色。
以固定在Miura′s LCA平皿上的滅菌葉片上的培養(yǎng)物為基準測定形態(tài)學特性。單獨在葉片上形成分生孢子體，它們是分生孢子器的、表面的、分離的、盤狀到安瓿形、在基質(zhì)上平扁的單室的、薄壁的，黑色，直徑90-160(-200)微米和高40-70微米?？卓诔３Ｊ菃蝹€的、園形的，中心乳頭狀的，直徑10-30微米和高10-20微米。在分生孢子器內(nèi)壁的較低層形成分生孢子梗。它們是透明的、簡單的或有少量分支的，有隔膜的并且光滑的。產(chǎn)生分生孢子的細胞是成腸細胞、杯水屬、定型的、安瓿形到倒梨形、透明的、光滑的、5-8×4-6微米，帶有蜀黍紅疹頸圈。該蜀黍紅疹頸圈呈鐘狀到園柱狀，為14-18×3-5微米。分子孢子是透明的、園柱形的、薄壁的、無隔膜的、光滑的，為14-16(-18)×2-3微米。
植物生長的菌絲是有隔膜的、棕色的、光滑的和支鏈的。菌絲的細胞呈園柱形，厚2-7微米。沒有厚垣孢子。
菌株F-11899生長的溫度范圍為0-31℃，在土豆右旋糖瓊脂上的最佳溫度為23-27℃。
上述特性表明，菌株F-11899屬于腔孢綱2)，3)，4)，因此命名該菌株為“腔孢綱菌株F-11899”。
表1 菌株F-11899培養(yǎng)特性介質(zhì) 培養(yǎng)特性麥芽浸出瓊脂 G非常有限，2.5-3.0厘米(Blakeslee S園形，平的，薄片到毛氈狀，橄欖棕色1915) (4F5)，在中心生成氣生菌絲(黃灰色4B2)R棕灰色(4F2)土豆右旋糖瓊脂 G非常迅速，3.5-4.0厘米(Difco 0013) S園形，平的，毛氈狀，有點褶折，棕灰色(4F2)，在中心生成氣生菌絲(淺灰色(4B1)到棕灰色(4F2))R黑灰色(4F1)察氏(Czapeck′s) G非常有限，1.0-1.5厘米溶液瓊脂(Raper S不規(guī)則，薄，狹小，沉水的，略微透明和Thom 1949) 到白色R略微透明到白色發(fā)癬菌屬右旋糖瓊脂 G有限，2.0-2.5厘米(Difco 0109) S園形，平的，薄的，白色分脈的、菌落中心呈淺棕色(6D5)R淺黃色(4A3)
燕麥粉瓊脂 G相當迅速，4.0-4.5厘米(Difco 0552) S園形，平的，氈狀到棉花狀，黑灰色(4F1)到棕灰色(4F2)R棕灰色(4D2)Emerson Yp Ss G有限的，2.0-2.5厘米瓊脂(Difco S園形到不規(guī)則形，平的、氈狀、黑灰(40739) F1)到棕灰色(4F2)R中等灰色(4E1)到黑灰色(4F1)玉米粉瓊脂 G相當有限，2.5-3.0厘米(Difco 0386) S園形，平的，薄到氈狀，黑灰色(2F1)到橄欖色(2F3)R黑灰色(2F1)到橄欖色(2F3)MY20瓊脂 G有限，1.5-2.0厘米S園形到不規(guī)則形，薄的，分脈的，黃白色(4A2)R淺黃色(4A3)到橙白色(5A2)縮寫符號G生長，測定菌落直徑大小S菌落表面R背面這些特征是在25℃培養(yǎng)14天后觀察到的。顏色說明以Methuen Handbook of Colour5)一書為基準。
1)Miura，K.and.M.Y.KudoAn agoc-medium for aquatic Hyphomycetes.，Trans.Ycolo.Soc.Japan，11116-118，1970.
2)Arx，J.A.vonThe Genera of Fungi-Sporulating in Pure Culture(3rd ed.)，315 p.，J.Cramer，Vaduz，1974.
3)Sutton.B.C.The Coelomycetes-Fungi Imperfecti with Pycnidia，Acervuli and Stromata.，696 p.，Commonwealth Mycological Institute，Kew，1980.
4)Hawksworth，D.L.，B.C.Sutton and G.C.AinsworthDictionary of the Fungi(7th ed.)，445 p.，Commonwealth Mycological Institute，Kew.，1983.
5)Kornerup，A.and Wanscher，J.H.Methuen Handbook of Colour(3rd ed.)，252 p.，Methuen，London，1983.
這樣命名的腔孢綱菌株F-11899培養(yǎng)基于1989年10月26日存放在工業(yè)科學技術發(fā)酵研究院(1-3，Higashi 1 Chome，Tsukuba-shi，IBARAKI305JAPAN)，編號為FERM BP-2635。
后來，我們進一步研究了菌株F-11899的類別，發(fā)現(xiàn)菌株F-11899與Coleophoma empetri(Rostrup)Petrak 19292)，3)，4)類似，屬于腔孢綱目，但在某些分子孢子器性能方面不同在基質(zhì)中呈球形或扁平形，沉水的，不是乳頭狀的。
考慮到這些性能，我們更詳細地對該菌株進行分類，并重新命名為Coleophoma sp.F-11899。
在這方面，我們已經(jīng)采取步驟修改了名稱，于1990年9月21日，將保存在工業(yè)科學技術發(fā)酵研究院的“腔孢綱菌株F-11899改名為Coleophoma sp.F-11899。
(ⅱ)化合物〔Ⅱ〕或其鹽的生產(chǎn)當屬于Coleophoma屬的生產(chǎn)化合物〔Ⅱ〕或其鹽的菌株，在有氧條件下，在含有可同化的碳和氮的營養(yǎng)液中生長時(例如搖動培養(yǎng)液，浸在培養(yǎng)液中等)生成本發(fā)明的化合物〔Ⅱ〕或其鹽。
在營養(yǎng)素培養(yǎng)基中優(yōu)選的碳來源于碳水化合物，例如葡萄糖，蔗糖，淀粉，果糖或甘油，或類似物。
優(yōu)選的氮來源于酵母浸出液，胨，谷粉，棉子粉，大豆粉，玉米粉，干酵母，小麥芽等，以及無機和有機氮化合物，例如銨鹽(硝酸銨，硫酸銨，磷酸胺等)，脲或氨基酸，或其它類似物。
碳和氮的原料結合起來使用較為有利，不需要使用它們的純物質(zhì)形式，因為不純物它含有微量生長素和可接受量的礦物營養(yǎng)素，也適于使用。
需要時，可向培養(yǎng)基中加入礦物鹽，例如碳酸鈉或鈣，磷酸鈉或鉀，氯化鈉或鉀，碘化鈉或鉀，鎂鹽，銅鹽，鋅鹽或鈷鹽，或類似的鹽。
如果必要的話，特別是當培養(yǎng)基介質(zhì)嚴重發(fā)泡時，可加入消泡劑，如液體石蠟，脂肪油，植物油，礦物油或(聚)硅氧烷，或類似物。
通常，用于大量的浸在有氧培養(yǎng)基條件下生產(chǎn)其它生物活性物質(zhì)的優(yōu)選的方法，優(yōu)先用于大量生產(chǎn)化合物〔Ⅱ〕或其鹽。
為了生產(chǎn)少量物質(zhì)，可在瓶中搖動或使用表面培養(yǎng)基。
另外，在生產(chǎn)化合物〔Ⅱ〕或其鹽的方法中，當在大罐中進行生長時，為了避免生長滯后，在生產(chǎn)罐中接種時最好使用生物體的植物生長形式。因此，首先要求通過用生物體的孢子或網(wǎng)狀菌絲體接種非常少量的培養(yǎng)基，并培養(yǎng)接種后的培養(yǎng)基，然后把培養(yǎng)的植物接種物轉移到大罐中，生產(chǎn)生物體的植物接種物。產(chǎn)生植物接種物的培養(yǎng)基與生產(chǎn)化合物〔Ⅱ〕或其鹽使用的培養(yǎng)基相同或不同。
培養(yǎng)基混合物的攪拌和充氣可用各種方法進行。可用螺旋漿或類似的機械攪拌裝置進行攪拌，旋轉或搖動發(fā)酵罐，用各種泵裝置，或使無菌的空氣通過培養(yǎng)基進行攪拌。用無菌的空氣通過發(fā)酵混合物進行充氣。
發(fā)酵通常在溫度約10℃和40℃之間，最好在20℃-30℃，進行大約50-150小時，這可根據(jù)發(fā)酵條件及程度而改變。
發(fā)酵反應完畢后，為了回收化合物〔Ⅱ〕或其鹽，使肉湯培養(yǎng)基用通常用于回收和純化物生物活性物質(zhì)的各種方法進行回收，例如，用合適的溶劑或某些溶劑的混合物進行萃取，從合適的溶劑或某些溶劑的混合物中層析或重結晶，或類似方法。
一般說來，按照本發(fā)明，化合物〔Ⅱ〕或其鹽兩者在培養(yǎng)的菌絲體中和肉湯培養(yǎng)基中。因此，要使用合適的有機溶劑，如丙酮或乙酸乙酯，或這些溶劑的混合物等進行萃取，從整個肉湯中除去化合物〔Ⅱ〕或其鹽。
用常規(guī)法處理萃取液，獲得化合物〔Ⅱ〕或其鹽，例如，用蒸發(fā)或蒸餾使萃取液濃縮到較小的量，所得殘留物含有活性材料，即用普通純化方法提純化合物〔Ⅱ〕或其鹽，例如，從適宜的溶劑或某些溶劑的混合物中層析或重結晶。
當目的化合物作為化合物〔Ⅱ〕的鹽被分離出來時，可按常規(guī)法轉變成游離的化合物〔Ⅱ〕或化合物〔Ⅱ〕的另一種鹽。
本發(fā)明的多肽化合物Ⅰ的生物性質(zhì)為了說明本發(fā)明的多肽化合物〔Ⅰ〕的用途，有代表性的化合物的某些生物數(shù)據(jù)解釋如下。
試驗1 抗微生物活性(1)在96個使用酵母氮基右旋糖培養(yǎng)基的井形多孔培養(yǎng)盤中，用微肉湯稀釋法測定后面公開的實施例2的化合物(下文稱為FR131535物質(zhì))的抗微生物活性。
向帶有2倍連續(xù)稀釋液的50微升樣品溶液中，加入50微升在鹽水中的微生物懸浮液，得到最終濃度為每毫升1×105菌落形成單元。該假絲酵母屬培養(yǎng)基在37℃培養(yǎng)22小時。培養(yǎng)之后用測定濁度的方法測定每個井中微生物的生長情況。結果以IC50值表示，其中濃度濁度是井中沒有樣品時的值的一半。結果列在表2。
表2微生物 IC50假絲酵母屬 albicans FP578 0.31假絲酵母屬 tropicalis YC118 0.47試驗2 FR131535物質(zhì)的急性毒性靜脈注射到ICR鼠(雌的，4周大)中，測定FR 131535物質(zhì)的急性毒性，劑量為500毫克/公斤時未觀察到中毒癥狀。
試驗3 抗菌活性(2)用如下所述的兩倍瓊脂平皿稀釋法，在體外測定后面公開的實施例12化合物(下文稱為FR139687物質(zhì))的抗微生物活性。
取一菌環(huán)量的、在含2%葡萄糖(105有生命的細胞/毫升)的發(fā)癬菌屬肉湯中過夜培養(yǎng)的每種試驗微生物，劃線接種于含有不同濃度FR139687物質(zhì)的酵母氮基右旋糖培養(yǎng)基(YNBDA)上，在30℃培養(yǎng)24小時后，最小抑制濃度(MIC)用微克/毫升表示。
從這些試驗結果可見本發(fā)明的多肽化合物〔Ⅰ〕具有抗微生物活性(特別是抗真菌活性)。
本發(fā)明的藥物組合物能以藥物制品的形式使用，例如，以固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)形式使用，它含有該多肽化合物〔Ⅰ〕或它的藥物合格鹽，作為與有機或無機載體或賦形劑的混合物中的活性組分，這些載體或賦形劑適合于直腸，肺(鼻吸入或口引入)，鼻、目、外部的(局部的)、口或不經(jīng)腸道(包括皮下、靜脈注射和肌肉注射)的服法或吸入法。該活性組分可與常用的無毒的、對片劑、丸劑、錠劑、囊、栓劑、乳脂、軟膏、煙霧劑、噴入的粉末、溶液、乳液，懸浮液及適于應用的任何其它形式的藥物可接受的載體相結合。另外，如需要可使用輔助劑，穩(wěn)定劑，增稠劑和著色劑及香料。包含在藥物組合物中的多肽化合物〔Ⅰ〕或它的藥物合格鹽，根據(jù)疾病的病變或情況，其用量足以產(chǎn)生所需要的抗微生物效果。
為了將組合物用于人體，最好用靜脈注射，肌肉注射，肺服，或口服，或吹入。該多肽化合物〔Ⅰ〕的有效劑量隨要治療的各個不同病人的年齡及具體情況而變化，在靜脈注射時，日劑量為每公斤人體體重為0.01-20毫克多肽化合物〔Ⅰ〕，在肌肉給藥的情況下，日劑量為每公斤人體體重為0.1-20毫克多肽化合物〔Ⅰ〕，在口服時，日劑量為每公斤人體體重為0.5-50毫克多肽化合物〔Ⅰ〕，這樣的劑量可治療或預防傳染病。
為了更詳細地說明本發(fā)明之目的，給出下列制備例及實施例。
制備1在50毫升甲醇中，在-5℃加入亞硫酰氯(8.73ml)，該混合物攪拌10分鐘，然后，在冰冷卻下，向其中加入D-2-(P-羥苯基)氨基乙酸(5克)，該混合物在室溫下攪拌12小時。減壓蒸發(fā)該反應混合物，得到D-2-(P-羥苯基)甘氨酸甲酯氫氯化物6.3克。
IR(Nujol)3380，1720，1580，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.70(3H，s)，5.11(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.91(2H，s)，9.93(1H，s)制備2向D-2-(P-羥苯基)甘氨酸甲酯氫氯化物(6.3克)和三乙胺(8.71毫升)的四氫呋喃(100毫升)溶液中，加入二特丁基碳酸氫酯(6.82克)。該混合物在室溫攪拌2小時。將該反應混合物加入到二乙醚(1升)中，并過濾出不溶物，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-羥苯基)甘氨酸甲酯(6.83克)。
IR(Nujol)3420，3350，1720，1660cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.38(9H，s)，3.59(3H，s)，5.05(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，9.48(1H，s)制備3向N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-羥苯基)甘氨酸甲酯(6.8克)和碳酸氫鉀(1.84克)的N，N-二甲基甲酰胺(34毫升)懸浮液中，加入辛基溴(4.176毫升)。該混合物在60℃攪拌6小時。將反應混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中。分離有機層并在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-辛氧基苯基)甘氨酸甲酯(6.96克)。
IR(Nujol)1710，1490，1240，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.859(3H，t，J＝6.2Hz)，1.17-1.33(10H，m)，1.38(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，3.59(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.3Hz)，5.11(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)制備4向4N氫氧化鈉水溶液(8.77毫升)中加入N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-辛氧基苯基)甘氨酸甲酯(6.9克)，在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中，再加入1N鹽酸，調(diào)節(jié)混合物的PH為3。分離有機層并在硫酸鎂上干燥，濾出硫酸鎂，在減壓下蒸發(fā)該濾液，得到N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-辛氧基苯基)甘氨酸(3.9克)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.860(3H，t，J＝6.8Hz)，1.17-1.33(10H，m)，1.38(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，5.10(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)制備5向N-(特-丁氧基羰基)-D-2-(P-辛氧基苯基)甘氨酸(1克)在乙腈(10毫升)和吡啶(0.213毫升)在乙腈(10毫升)的溶液中，加入N，N′-二琥珀酰亞胺碳酸酯(0.675克)。該混合物在室溫攪拌12小時。將該反應混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中，分離有機層并在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，在減壓下蒸發(fā)濾液，得到N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-辛氧基苯基)甘氨酸琥珀酰亞胺酯(0.92克)。
IR(Nujol)3350，1810，1730，1680cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.862(3H，t，J＝6.7Hz)，1.17-1.33(10H，m)，1.40(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.77(4H，s)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，5.54(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)
制備6按制備2類似的方法得到N-(特丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯。
IR(Nujol)3430，3360，1730，1670，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(9H，s)，2.90(2H，m)，3.59(3H，s)，4.05(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，9.22(1H，s)制備7按制備3類似的方法制得O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯。
IR(Nujol)3350，1735，1685，1250，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.859(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20-1.30(10H，m)，1.68(2H，quintet，J＝7.3Hz)，2.82(2H，m)，3.60(3H，s)，3.91(2H，t，J＝7.3Hz)，4.08(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)制備8按制備4相似的方法制備O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-L-酪氨酸。
IR(Nujol)3400-2900(br)，1700，1240，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.859(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.30(10H，m)，1.32(9H，s)，1.68(2H，quintet，J＝7.0Hz)，2.67-2.95(1H，m)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，4.01(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)制備9按制備5相似的方法制備O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-L-酪氨酸琥珀酰亞胺酯。
IR(Nujol)3350，1780，1720，1690cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.860(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20-1.30(10H，m)，1.32(9H，s)，1.68(2H，quintet，J＝7.0Hz)，2.82(4H，s)，2.80-3.20(1H，m)，3.92(2H，t，J＝7.0Hz)，4.44(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)制備10(1)將由蔗糖4%，棉子粉2%，干酵母1%，胨1%，KH2PO40.2%，CaCO30.2%和吐溫80(由NAKARAI化學有限公司制)0.1%組成的晶種培養(yǎng)基(160毫升)倒入二個各為500毫升的Erlenmeyer瓶中，在121℃消毒30分鐘。將菌環(huán)量的Coleophoma sp.F-11899傾斜培養(yǎng)物接種到每個培養(yǎng)基中，在25℃搖動下培養(yǎng)4天。
將由Pine Dex ＃3(由Matsutani化學有限公司制)3%，蔗糖1%，麥芽1%，棉子粉0.5%，KH2PO42%，Na2HPO4·12H2O 1.5%，ZnSO4·7H2O 0.001%和Adekanol(脫泡劑，由Asahi Denka.Co.，Ltd.制)0.05%組成的生產(chǎn)培養(yǎng)基(20升)倒入30立升發(fā)酵桶中，在121℃消毒30分鐘。
將得到的晶種肉湯培養(yǎng)基(320毫升)接種到生產(chǎn)培養(yǎng)基上，在25℃培養(yǎng)4天，以200轉/分攪拌，并以20升/分的速度吹氣。向這樣得到的肉湯培養(yǎng)基(20升)中加入等體積的丙酮。必要時在室溫下攪拌一會兒之后，過濾出肉湯。在真空中濃縮該濾液以除去丙酮。用兩份等體積的乙酸乙酯洗滌水濾液(10升)，并用正丁醇(10升)萃取兩次。合并的正丁醇層在真空中濃縮，殘余物施涂在硅膠60(由E.Merck制)柱(300毫升)上，并用由二氯甲烷-甲醇組成的分段有機溶劑洗脫。在混合溶劑比為3∶1-1∶1范圍內(nèi)洗脫抗假絲酵母屬活性的餾份。該活性餾份合并在真空中濃縮至干。殘余物溶解在50%甲醇水溶液(15ml)中，并施涂在ODS YMC GEL(由Yamamura Chemical Lab.制)柱(250毫升)上。該柱用50%甲醇水溶液洗滌，并用80%甲醇水溶液洗脫。流出物濃縮并在離心分配色譜(CPC)上進一步提純，使用正丁醇∶甲醇∶水(4∶1∶5)溶劑體系，上面的靜止相和下面的流動相，以遞減方式純化。含有目的化合物(主組分)的富集的餾份在真空中濃縮并施涂在硅膠60柱(35毫升)上。該柱用正丁醇∶乙酸∶水(6∶1∶1)進行洗提。將這些活性組分合并在真空中濃縮至干，并溶解在少量的50%甲醇水溶液中。使該溶液通過ODS YMC GEL柱(3.5毫升)，該柱用50%甲醇水溶液洗滌，用甲醇洗脫，該洗脫物濃縮至干，溶解在少量水中，用0.01N NaOH調(diào)節(jié)PH為7.0。將該溶液凍干，得到的白色粉末為所述化合物的鈉鹽(其后稱為FR901379物質(zhì))(11毫克)。
得到的FR901379物質(zhì)的物理化學性能如下。
外觀白色粉末性質(zhì)中性物質(zhì)熔點215-221℃(dec.)旋光率〔α〕23D-20.3(C0.5，H2O)分子式C51H81N8O21SNa元素分析計算值對C51H81N8SO21NaC51.17，H6.77，N9.36，S2.68(%)測量值C49.61，H，7.58，N7.65，S2.14(%)分子量HRFAB-MS1219.5078(計算值C51H81N8SO21+2Na-H1219.5032)溶解性可溶甲醇，水微溶乙酸乙酯，丙酮不溶氯仿，正己烷顏色反應正的碘蒸氣反應，硫酸鈰反應，氯化亞鐵反應，茚滿三酮反應負的德拉根道夫(Dragendoff)反應，Ehrlich反應薄層色譜(TLC)固定相 展開溶劑 Rf值硅膠＊正丁醇∶乙酸∶水 0.36(3∶1∶1)乙酸乙酯∶異丙醇∶水 0.31(5∶3∶1)＊硅膠60由E.Merck制造紫外吸收光譜λ甲醇最大(E1%1cm)207(169)，276(13.5)，225(sh)，283(sh)nmλ甲醇+0.01N-NaOH最大(E1%1cm)209(232)，244(59.5)，284(13.5)，294(sh)nm紅外吸收光譜
νKBr最大3350，2920，2840，1660，1625，1530，1510，1435，1270，1240，1070，1045，800，755，710cm-11H核磁共振光譜(CD3OD，400MHz)δ7.30(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，dd，J＝8 and 2Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，5.23(1H，d，J＝3Hz)，5.06(1H，d，J＝4Hz)，4.93(1H，d，J＝3Hz)，4.59-4.51(3H，m)，4.47-4.35(5H，m)，4.29(1H，dd，J＝6 and 2Hz)，4.17(1H，m)，4.07(1H，m)，3.95-3.89(2H，m)，3.76(1H，broad d，J＝11Hz)，3.36(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝16 and 4Hz)，2.50(1H，m)，2.47(1H，dd，J＝16 and 9Hz)，2.38(1H，m)，2.21(2H，m)，2.03-1.93(3H，m)，1.57(2H，m)，1.45-1.20(24H，m)，1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.08(3H，d，J＝6Hz)，0.90(3H，t，J＝7Hz)從上面的物理和化學性質(zhì)分析及進一步研究確定化學結構的結果，F(xiàn)R901379的化學結果鑒定并確定如下式。
實施例1通過與酶反應消去FR901379物質(zhì)的N-?；?。下面詳細說明該消去方法。
(1)游動放線菌屬utahensis的發(fā)酵培養(yǎng)用于消去FR901379物質(zhì)的N-酰基的酶是由某種游動放線菌科微生物產(chǎn)生的，最好是由游動放線菌屬utahensis IFO-13244微生物產(chǎn)生的。
游動放線菌屬utahensis IFO-13244的儲存培養(yǎng)基制備并保存在試管中的瓊脂培養(yǎng)基斜面上。將一菌環(huán)量斜面培養(yǎng)物被接種到晶種培養(yǎng)基上，該晶種培養(yǎng)基由淀粉1%，蔗糖1%，葡萄糖1%，棉子粉1%，胨0.5%，大豆粉0.5%和CaCO30.1%組成。該接種的植物培養(yǎng)基在225毫升廣口Erlenmeyer瓶中在30℃在旋轉震蕩器上孵化72小時。
該孵化的植物培養(yǎng)基直接用來接種到由蔗糖2%，花生粉1%，K2HPO40.12%，KH2PO40.05%和MgSO4·7H2O 0.025%組成的生產(chǎn)培養(yǎng)基上。使該接種的生產(chǎn)培養(yǎng)基在30升發(fā)酵桶中在30℃發(fā)酵大約80小時。用普通攪拌器以250轉/分攪拌該發(fā)酵培養(yǎng)基，并以20升/分的速度沖氣。過濾并用水洗滌一次，從發(fā)酵肉湯中收集植物菌絲體。洗滌過的菌絲體作為酶的來源，直接用于消去FR901379物質(zhì)的N-酰基。
(2)消去條件將FR901379物質(zhì)溶解在0.25M磷酸鹽緩沖液(PH6.5)中，濃度為0.9毫克/毫升。向36升該溶液中加入2公斤濕的洗滌過的菌絲體游動放線菌屬utahensis IFO-13244。消去反應在37℃進行23小時。FR901379物質(zhì)的減少和脫酰基的FR901379物質(zhì)(下面稱為FR133303物質(zhì))的增加用裝有反相柱的HPLC測定。在反應混合物中，由30克FR901379物質(zhì)生成22.2克FR133303物質(zhì)。
(3)FR133303物質(zhì)的分離上述反應混合物用過濾工具過濾，除去菌絲體塊狀物，這樣得到的濾液通過一活性炭柱(2升)。該柱用6升水洗滌，并用12升50%丙酮水溶液洗提。洗出液在真空中蒸發(fā)除去丙酮，然后通過一YMC GEL ODS-AM 120-S50柱(4升)(Yamamura Chemical Labs)。該柱用水洗滌，并用含50mM NaH2PO4的2%乙腈水溶液洗提。洗出液用分析HPLC檢測，使用Lichrospher 100RP-18(Cica-MERCK)柱，含0.5%NH4H2PO4的3%乙腈水溶液溶劑體系，在流動速率為1毫升/分，用紫外檢測器在210nm測定FR133303物質(zhì)。合并含F(xiàn)R133303物質(zhì)的餾分，并使它通過一活性炭柱(400毫升)。用水洗滌該柱，并用50%丙酮水溶液洗提。流出液在真空中濃縮，除去丙酮，并凍干，得到16.4克FR133303物質(zhì)白色粉末。
FR133303物質(zhì)的物理化學性質(zhì)如下外觀白色粉末熔點150-160℃(dec.)旋光率[α]24D-31.17°(C1.0，H2O)分子式C35H51N8SO20Na元素分析計算值對C35H51N8SO20NaC 43.84，H 5.36，N 11.69，S 3.34(%)測量值C 41.14，H 5.74，N 10.88，S 3.10(%)溶解性可溶水微溶甲醇不溶正己烷顏色反應正的碘蒸氣反應，硫酸鈰反應，茚滿三酮反應負的Molish反應
紅外吸收光譜3350，2920，1660，1625，1515，1440，1270，1080，1045，800，755，715cm-11H核磁共振光譜(D2O，400MHz)δ7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.12(1H，dd，J＝2Hz and 8Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，5.40(1H，d，J＝3Hz)，5.04(1H，d，J＝3.5Hz)，4.94(1H，d，J＝6Hz)，4.73-4.55(3H，m)，4.51-4.38(4H，m)，4.31-4.23(3H，m)，4.11-4.06(2H，m)，3.94-3.89(2H，m)，3.41(1H，m)，2.60-2.34(5H，m)，2.14(1H，m)，2.03(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.01(3H，d，J＝6.5Hz)
13C核磁共振光譜(D2O，100MHz)δ178.3(s)，175.9(s)，174.3(s)，174.2(s)，174.0(s)，171.8(s)，171.3(s)，150.9(s)，141.5(s)，134.4(s)，128.2(d)，124.5(d)，120.3(d)，78.1(d)，77.0(d)，76.9(d)，76.6(d)，72.9(d)，72.8(d)，71.2(d)，69.3(d)，69.2(d)，63.7(d)，60.1(d)，58.3(t)，58.0(d)，56.9(d)，55.3(d)，54.7(t)，41.8(t)，39.7(d)，39.5(t)，33.5(t)，21.4(q)，13.3(q)FR133303物質(zhì)的化學結構確定如下式
實施例2(1)將4-羥基苯甲酸(19.2克)在10%NaOH(120毫升)中的溶液在30分鐘內(nèi)滴加到480毫升二甲基亞砜中，在此期間，混合物的反應溫度控制在30-40℃。加完后，此溶液冷卻到17-20℃。將1-溴辛烷(28.95克)滴加到該溶液中(30分鐘)，在室溫下猛烈攪拌該反應混合物4小時。把該反應混合物傾入冰水(1200毫升)中，并用40毫升濃鹽酸酸化。劇烈攪拌1小時后，過濾除去生成的固體，并將其溶解在60毫升乙腈中。該溶液回流30分鐘，并在室溫靜止一夜，得到4-辛氧基苯甲酸(13.8克)結晶(熔點96℃，對C15H22O3的分析計算值C71.97，H8.86，測量值C71.30，H8.89)。
向4-辛氧基苯甲酸(13.8克)的在二乙醚(552毫升)的溶液中，加入2，4，5-三氯苯酚(10.87克)和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(11.37克)。該溶液在室溫氮氣氣氛下攪拌18小時。過濾除去沉淀，濾液在真空中濃縮。殘余物溶解在石油醚中并置于冰水中。過濾所得的結晶(15.2克)并將其溶解在溫熱的正己烷(150毫升)中。在室溫下靜置一夜后，過濾除去生成的結晶。濾液濃縮到油狀，用使用乙酸乙酯和正己烷混合物的硅膠色譜柱提純，得到2，4，5-三氯代苯基-4-辛氧基苯甲酸酯(7.58克)(熔點53℃，對C21H23O3Cl3的分析計算值Cl 24.75，測定值Cl 24.05)。
(2)向FR133303物質(zhì)(2.04克)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)的溶液中，加入2，4，5-三氯苯基-4-辛氧基苯甲酸酯(2.04克)和4-二甲基氨基吡啶(0.283克)。該溶液在室溫氮氣氣氛下攪拌15小時。向該溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.20克)，混合物攪拌24小時。把反應混合物倒入水(600毫升)中，并調(diào)節(jié)PH值為6.0。用等體積的乙酸乙酯洗滌混合物兩次，并濃縮到30毫升。將濃縮液涂在DEAE-Toyopearl柱(150毫升)(Cl型，由Tosoh制造)上。該柱用50%甲醇水溶液洗滌，并用含1M NaCl水溶液的50%甲醇水溶液洗提。用實施例1(3)所述的同樣的HPLC體系評價洗出的產(chǎn)物，只是乙腈在溶劑中的濃度為40%。收集含目的化合物的餾份，并在真空中蒸發(fā)除去甲醇。為了除去鹽，將該溶液吸附在YMC GEL ODS-AM120-S50柱(1升)上。該柱用水洗滌并用30%乙腈水溶液洗提。洗出液在真空中蒸發(fā)除去乙腈并凍干，得到目的化合物(下面稱為FR131535物質(zhì))1.4克白色粉末。
FR131535物質(zhì)的物理化學性質(zhì)如下外觀白色粉末熔點170-189℃(dec.)旋光率[α]20D-14.4°(C10，H2O)分子式C50H71N8SO22Na元素分析計算值對C50H71N8SO22Na·6H2OC 46.22，H 6.44，N 8.62，S 2.46，Na 1.77(%)測量值C 46.80，H 6.13，N 8.78，S 1.96，Na 1.81(%)溶解性可溶甲醇，水微溶丙酮不溶正己烷顏色反應正的碘蒸氣反應，硫酸鈰反應薄層色譜(TLC)固定相 展開溶劑 Rf值硅膠＊正丁醇∶乙酸∶水 0.21(6∶1∶1)＊硅膠60(由E.Merck制)紅外吸收光譜νKBrmax3330，2900，2850，1620，1500，1430，1270，1250，1170，1110，1080，1040，960，940，880，840，800，750，710cm-11H核磁共振光譜(CD3OD，200MHz)δ7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.03(1H，dd，J＝2Hz and 8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，5.33(1H，d，J＝3Hz)，5.08(1H，d，J＝4Hz)，4.99(1H，d，J＝3Hz)，4.80-3.20(17H，m)，2.83(1H，m)，2.65-2.30(4H，m)，2.22-1.90(2H，m)，1.79(2H，m)，1.56-2.25(10H，m)，1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.06(3H，d，J＝6.5Hz)0.90(3H，t，J＝6.5Hz)
FR131535物質(zhì)的化學結構確定如下
下面說明實施例3-11的化合物的結構。
實施例3將4-二甲氨基吡啶(0.165克)加入到FR133303物質(zhì)(1克)和N-(特丁氧基羰基)-D-2-(P-辛氧基苯基)甘氨酸琥珀酰亞胺酯(0.596克)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)的溶液中。該混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物加到水(30毫升)中然后調(diào)節(jié)PH6。用乙酸乙酯洗滌該水溶液，并在DEAE-Toyopearl(Cl-)(60毫升)上進行離子交換色譜分析，用在1M氯化鈉水溶液中的50%甲醇液洗提。將包含目的化合物的餾份合并，在減壓下蒸發(fā)除去甲醇。用1N鹽酸調(diào)節(jié)水溶液的PH值為4.5，使它在Diaion HP-20(商標，由Mitsubishi Chemical Industries制)(130毫升)上進行柱色譜分析，并用80%甲醇水溶液洗提。含目的化合物的餾份合并，并減壓蒸發(fā)除去甲醇，將殘余物凍干，得到被?；哪康幕衔?下面稱為FR138260物質(zhì))(0.77克)。
IR(Nujol)3300，1660，1500，1240，1045，800，720cm-1NMR(CD3OD，δ)0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17-1.33(13H，m)，1.43(9H，s)，1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(3H，m)，2.50(3H，m)，2.75(1H，dd，J＝16Hz and 4Hz)，3.35(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，3.9-4.2(5H，m)，4.3-4.5(5H，m)，4.5-4.7(3H，m)，4.97(1H，d，J＝3Hz)，5.05(1H，d，J＝4Hz)，5.11(1H，s)，5.30(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，s)FAB-MSe/z＝1343(M+Na)實施例4將實施例3得到的FR138260物質(zhì)(0.25克)加入到三氟代乙酸(1.25毫升)中并攪拌10分鐘。將反應混合物加入水(30毫升)中，用碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)到PH4.5。使此水溶液進行Diaion HP-20(100毫升)柱色譜分析，用80%甲醇水溶液洗提。合并含目的化合物的餾份，減壓蒸發(fā)除去甲醇。殘余物凍干便得到目的化合物(下面稱為FR138727物質(zhì)(15毫克)。
NMR(CD3OD，δ)0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17-1.33(13H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(3H，m)，2.50(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝16Hz and 4Hz)，3.40(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.2Hz)，3.9-4.2(5H，m)，4.3-4.5(5H，m)，4.5-4.7(3H，m)，4.97(1H，d，J＝3Hz)，5.06(1H，s)，5.20(1H，d，J＝3Hz)，5.40(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，s)FAB-MSe/z＝1259(M+K)實施例5按實施例3的相似方法，將FR133303物質(zhì)與O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-L-酪氨酸琥珀酰亞胺酯反應制得FR138364物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1660，1620，1240，1050cm-1NMR(CD3OD，δ)0.904(3H，t，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20-1.30(10H，m)，1.35(9H，s)，1.74(2H，quintet，J＝6.5Hz)，1.9-2.1(3H，m)，2.45(3H，m)，2.76(1H，dd，J＝16Hz and 4Hz)，3.0-3.1(2H，m)，3.37(1H，m)，3.77(1H，d，J＝11Hz)，3.92(2H，t，J＝6.8Hz)，3.9-4.2(7H，m)，4.3-4.5(5H，m)，4.5-4.6(3H，m)，4.94(1H，d，J＝3Hz)，5.05(1H，d，J＝3.8Hz)，5.31(1H，d，J＝3Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)FAB-MSe/z＝1357(M+Na)實施例6用碳酸氫鈉飽和水溶液將FR133303物質(zhì)(0.5克)在水(5毫升)和四氫呋喃(5毫升)中的溶液調(diào)節(jié)到PH為7，并在室溫下加入N，N-二特丁基碳酸酯(0.114克)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，用碳酸氫鈉飽和水溶液保持PH值為7。將該反應混合物加入水中，調(diào)節(jié)到PH6。該水溶液用乙酸乙酯洗滌，使它在DEAE-Toyopearl(Cl-)(30毫升)上進行離子交換色譜分析，用50%甲醇的1M氯化鈉水溶液洗提。合并含目的化合物的餾份，減壓蒸發(fā)除去甲醇。用1N鹽酸將該水溶液的PH值調(diào)節(jié)到4.5，使它在Diaion HP-20(100毫升)上進行柱色譜分析，用80%甲醇水溶液洗提。合并含目的化合物的餾份，減壓蒸發(fā)除去甲醇，凍干殘余物，得到所要的?；幕衔?下面稱為FR138261物質(zhì)(0.145克)。
IR(Nujol)3300，1660，1620，1240，1050cm-1NMR(CD3OD，δ)1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40(9H，s)，1.9-2.1(3H，m)，2.44(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝16Hz and 4Hz)，3.37(1H，m)，3.75(1H，d，J＝11Hz)，3.89-4(2H，m)，4.10(1H，m)，4.15(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝6Hz and 2Hz)，4.36-4.45(5H，m)，4.5-4.6(3H，m)，4.97(1H，d，J＝3Hz)，5.06(1H，dd，J＝8.2Hz and 4Hz)，5.33(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.30(1H，d，J＝2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)FAB-MSe/z＝1081(M+Na)實施例7按實施例6的相似方法，將FR133303物質(zhì)與乙酰氯反應制得FR138363物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620，1250，1040cm-1NMR(CD3OD，δ)1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(3H，d，J＝6Hz)，1.78-2.05(3H，m)，1.96(3H，s)，2.21-2.54(3H，m)，2.95(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，3.58-4.42(11H，m)，4.50-5.05(5H，m)，5.23(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)FAB-MS1023(M+Na)
實施例8按實施例6的相似方法，將FR133303物質(zhì)與2-溴乙酰氯反應制得FR138728物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1660，1620，1500，1220，1040cm-1NMR(CD3OD，δ)1.06(3H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，1.9-2.1(3H，m)，2.50(3H，m)，2.80(1H，dd，J＝16Hz and 4Hz)，3.37(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.09(1H，m)，4.16(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝6Hz and 2Hz)，4.36-4.45(5H，m)，4.5-4.7(3H，m)，4.97(1H，d，J＝3Hz)，5.04(1H，dd，J＝8.6Hz and 4Hz)，5.25(1H，d，J＝3.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2.1Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz)FAB-MSe/z＝1103(M+Na)實施例9按實施例6的相似方法，將FR133303物質(zhì)與苯甲酰氯反應制得FR138538物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1640，1240cm-1NMR(CD3OD，δ)1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，d，J＝6Hz)，1.89-2.12(3H，m)，2.31-2.53(3H，m)，2.75(1H，dd，J＝12Hz and 4Hz)，3.38(1H，m)，3.76(1H，d，J＝11Hz)，3.87-3.98(1H，m)，4.02-4.18(2H，m)，4.22-4.32(4H，m)，4.37-4.40(3H，m)，4.49-4.62(3H，m)，4.98(1H，m)，5.02(1H，m)，5.37(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.11-7.50(6H，m)FAB-MSe/z＝1101(M+Na)實施例10按實施例6的相似方法，將FR133303物質(zhì)與2-(2-氨基噻唑-4)-2-甲氧基亞氨乙酸反應制得FR138539物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1650，1620，1520，1260，1040cm-1NMR(CD3OD，δ)1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝5.9Hz)，1.89-2.21(3H，m)，2.29-2.61(3H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.32-3.42(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.91-4.01(2H，m)，3.95(3H，s)，4.13(1H，m)，4.16(1H，m)，4.24-4.27(1H，m)，4.32-4.43(5H，m)，4.46-4.62(3H，m)，4.97-4.99(1H，m)，5.08(1H，m)，5.41(1H，m)，6.79(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.1Hz and 2Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.51(1H，d，J＝7Hz)FAB-MSe/z＝1143(M+)實施例11按實施例6的相似方法，將FR133303物質(zhì)與甲苯磺酰氯反應制得FR138365物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1650，1620，1260，1060cm-1NMR(CD3OD，δ)0.75(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，1.61-1.79(1H，m)，1.91-2.05(3H，m)，2.30-2.59(3H，m)，3.36(1H，m)，3.68(1H，d，J＝11Hz)，3.81-4.07(4H，m)，4.22(1H，m)，4.32-4.40(5H，m)，4.42-4.60(3H，m)，4.7(1H，m)，5.0(1H，m)，5.42(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)FAB-MSe/z＝1135(M+Na)制備11將辛基溴(0.918毫升)加入到6-羥基-2-萘甲酸(1克)的在10%氫氧化鈉水溶液(4.25毫升)和二甲基亞砜(17毫升)的混合物的溶液中。在60℃攪拌此混合物6小時。
把反應混合物加入到水和乙酸乙酯的混合物中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)到PH3。分離出有機層，并在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，減壓下蒸發(fā)濾液，得到6-辛氧基-2-萘甲酸(0.91克)。
IR(Nujol)1670，1620，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.6(10H，m)，1.78(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.3 and 8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，s)制備12將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺氯化氫(0.703克)加入到6-辛氧基-2-萘甲酸(0.85克)和1-羥基-1H-苯并三唑(0.382克)的乙酸乙酯(26毫升)溶液中，該混合物在室溫攪拌2小時。
將反應混合物加入水中，分離的有機層用水和氯化鈉水溶液洗滌。然后在硫酸鎂上干燥該有機層。濾去硫酸鎂，減壓蒸發(fā)濾液，得到1-(6-辛氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物(0.74克)。
IR(Nujol)1770，1740，1620，1190，1020，740cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.6(10H，m)，1.89(2H，m)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.80(1H，s)下面是實施例12的化合物的結構。
實施例12將4-二甲基氨基吡啶(0.0828克)加入到FR133303物質(zhì)(0.5克)和1-(6-辛氧基-2-萘甲酰基)-1H-苯并三唑-3-氧化物(0.271克)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)溶液中。該混合物在室溫攪拌12小時。
把反應混合物加入水中，調(diào)節(jié)PH6。用乙酸乙酯洗滌該水溶液，在DEAE-Toyopearl(Cl-)(30毫升)上進行離子交換色譜分析，用在1M氯化鈉溶液中的50%甲醇洗提。合并含目的化合物的餾份，減壓蒸發(fā)除去甲醇。用1N鹽酸調(diào)節(jié)此水溶液的PH到4.5，并在Diaion HP-20(65毫升)進行柱色譜分析，用80%甲醇水溶液洗提。合并含目的化合物的餾份，減壓蒸發(fā)除去甲醇。凍干殘余物，得到所要的?；幕衔?下面稱為FR139687物質(zhì))(0.214克)。
IR(Nujol)3300，1620，1500cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-2.0(5H，m)，2.2-2.5(3H，m)，2.4-2.6(1H，m)，3.18(1H，m)，3.6-3.9(1H，m)，4.0-4.6(15H，m)，4.84(1H，d，J＝3Hz)，4.90(1H，d，J＝3Hz)，5.11(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，s)，7.8-8.0(3H，m)，8.44(1H，s)FAB-MS e/z＝1264(M+Na)按制備5的相似方法制得下述化合物(制備13-16)。
制備13N-(特丁氧基羰基)-L-2-(2-萘基)甘氨酸琥珀酰亞胺酯IR(Nujol)3350，1800，1770，1730，1680，1500，1200cm-1制備14琥珀酰亞胺基-2-(4-聯(lián)苯基)乙酸酯IR(Nujol)1800，1770，1720，1200cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.82(4H，s)，4.17(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67(2H，d，J＝8.1Hz)制備15琥珀酰亞胺基4-特丁基苯甲酸酯IR(Nujol)1760，1730，1200，1070，990cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(9H，s)，2.89(4H，s)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)
制備16琥珀酰亞胺基4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸酯IR(Nujol)1730，1600，1240，1170，1070cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.75(4H，m)，2.65(2H，m)，4.14(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.35(5H，m)，8.03(2H，d，J＝8.9Hz)制備17將三溴磷(1.01毫升)加入到純的3，7-二甲基辛醇(5毫升)中?；旌衔镌?0℃攪拌4小時。將反應混合物加入水和正己烷的混合物中。分離有機相，并在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，減壓蒸發(fā)濾液，得到3，7-二甲基辛基溴(4.40克)。
IR(Neat)2900，1450cm-1NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，1.1-1.3(6H，m)，1.5-1.9(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)按制備11的相似方法制得下述化合物(制18-23)制備184-〔4-(辛氧基)苯氧基〕苯甲酸IR(Nujol)1680，1600，1240，840cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝6.7Hz)，1.1-1.6(10H，m)，1.71(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，6.9-7.1(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，12.8(1H，br s)
制備196-(丁氧基)-2-萘甲酸IR(Nujol)1660，1610，1205cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.96(3H，t，J＝7.29Hz)，1.48(2H，qt，J＝7.29Hz and 7Hz)，1.78(2H，tt，J＝7Hz and 6.45Hz)，4.12(2H，t，J＝6.45Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，s)制備206-癸氧基-2-萘甲酸IR(Nujol)1670，1620，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.6(14H，m)，1.78(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，8.5(1H，s)制備216-己氧基-2-萘甲酸IR(Nujol)1660，1620，1290，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.6(6H，m)，1.78(2H，quint，J＝6.5Hz)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝6.0Hz)，8.52(1H，s)
制備226-十二烷氧基-2-萘甲酸IR(Nujol)1670，1620，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20-1.60(18H，m)，1.78(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，s)，12.90(1H，s)制備236-(3，7-二甲基辛氧基)-2-萘甲酸IR(Nujol)1660，1610，1290，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.1Hz)，1.1-1.4(6H，m)，1.4-1.9(4H，m)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，s)按制備12的相似方法制備下述化合物(制備24-31)制備241-〔4-(4-辛氧基)苯氧基〕苯甲酰-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1770，1730，1600，1500，1230，980cm-1制備251-(6-丁氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物
IR(Nujol)1760，1610，1260，1180，1020cm-1制備261-(6-癸氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1780，1620，1190，1000cm-1制備271-(6-己氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1780，1610，1190cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.6(6H，m)，1.79(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，t，J＝8Hz)，7.54(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，s)制備281-(6-十二烷氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1770，1620，1190，1030，730cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.3(18H，m)，1.78(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，t，J＝8Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.51(1H，s)制備291-〔6-(3，7-二甲基辛氧基)-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1780，1620，1190cm-1制備301-〔(2E，6E)-3，7-11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯?！?1H-苯并三唑-3-氧化物IR(純的)2900，1780，1620，1420，1070cm-1制備31按制備17相似的方法制備3，7-二甲基-6-辛烯溴IR(Neat)2900，1440，1380cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，1.0-1.5(2H，m)，1.57(3H，s)，1.65(3H，s)，1.7-2.1(5H，m)，3.4-3.7(2H，m)，5.08(1H，m)制備32室溫下，將4-羥基吡啶(5克)加入到氫化鈉(2.04克)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)懸浮液中，再加入辛基溴(9.08毫升)。該混合物在50℃攪拌2小時。將混合物加入鹽水(100毫升)，四氫呋喃(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合物中。分離有機相，并在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，減壓蒸發(fā)濾液，得到1-辛基-4-吡啶酮(14.7克)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6Hz)，1.1-1.4(10H，m)，1.4-1.8(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7Hz)，6.05(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)制備33室溫下，將五硫化磷(8.65克)加入到1-辛基-4-吡啶酮(10.9克)的吡啶(100毫升)溶液中?；旌衔镌?0℃攪拌3小時。將此反應混合物加入到水(200毫升)和二氯甲烷(200毫升)的混合物中。分離出有機層，并在硫酸鎂上干燥。濾出硫酸鎂，減壓蒸發(fā)濾液，得到1-辛基-1，4-二氫吡啶-4-硫酮(5.27克)。
IR(Neat)2910，2850，1620，1460，1110cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6Hz)，1.1-1.4(10H，m)，1.5-1.9(2H，m)，3.95(2H，t，J＝7Hz)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.60(2H，d，J＝7Hz)按制備1的相似的方法制備下述化合物(制備34-36)制備342-(4-羥基苯)-2-甲氧基乙酸甲酯IR(Nujol)3350，1740，1610，1600，1220，1100cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.23(3H，s)，3.60(3H，s)，4.73(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)EI-MS(e/z)＝196(M+)制備35D-酪氨酸甲酯氫氯化物
IR(Nujol)3300，1740，1220cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.02(2H，m)，3.67(3H，s)，4.16(1H，t，J＝6.7Hz)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.58(2H，s)，9.47(1H，s)制備36甲基(4-羥苯基)乙醛酸IR(Nujol)3380，1730，1700，1600，1580，1220cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.91(3H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，10.9(1H，s)制備37按制備2的相似方法制備N-(特丁氧基羰基)-D-酪氨酸甲酯IR(Nujol)3360，1700，1680，1290，1270，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(9H，s)，2.73(2H，m)，3.59(3H，s)，4.05(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，9.23(1H，s)制備38在冰冷卻條件，將碳酸氫鈉(0.363克)加入到L-酪氨酸甲酯氫氯化物(1克)的水(1.5毫升)溶液中，并攪拌10分鐘，然后，于-5℃向其中加入乙腈(7毫升)，37%甲醛水溶液(0.637毫升)和氰基硼氫化鈉(0.182克)。此混合物在-5℃攪拌2小時。濾出生成的不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，用硫酸鎂干燥。濾出硫酸鎂，減壓蒸發(fā)濾液，得到N，N-二甲基-L-酪氨酸甲酯(0.21克)。
IR(Nujol)1730，1260，1010cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.24(6H，s)，2.72(2H，m)，3.34(1H，m)，3.53(3H，s)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，9.18(1H，s)按制備3相似的方法制備下述化合物(制備39-44)。
制備39甲基2-(4-辛氧基苯基)乙酸酯IR(Neat)2910，2850，1730，1240cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.3Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.9(2H，m)，3.58(2H，s)，3.59(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)制備40乙基3-(4-辛氧基苯基)丙酸酯IR(Neat)2920，2850，1730，1240cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(2H，t，J＝6.4Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)制備41甲基2-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基乙酸酯
IR(Neat)2910，2850，1740，1600，1240，1100cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，3.26(3H，s)，3.62(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，4.83(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)EI-MS(e/z)＝308(M+)制備42O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-D-酪氨酸甲酯IR(Nujol)3350，1730，1680，1510，1240，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.3(10H，m)，1.68(2H，m)，2.82(2H，m)，3.60(3H，s)，3.91(2H，t，J＝7.3Hz)，4.08(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)制備43O4-辛基-N，N-二甲基-L-酪氨酸甲酯IR(Neat)2930，2860，1730，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(10H，m)，1.68(2H，m)，2.80(2H，m)，3.33(6H，s)，3.37(1H，m)，3.53(3H，s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)制備44甲基(4-辛氧基苯基)乙醛酸
IR(Neat)2930，2850，1730，1670，1600，1260，1210，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.3Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.9(2H，m)，3.93(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.92(2H，d，J＝8.9Hz)按制備4相似的方法制備下述化合物(制備45-51)制備454-(2-丁氧基乙氧基)苯甲酸IR(Nujol)1670，1610，1260cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.2-1.6(4H，m)，3.45(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(2H，t，J＝4.4Hz)，4.16(2H，t，J＝4.4Hz)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，12.63(1H，s)制備462-(4-辛氧基苯基)乙酸IR(Nujol)1680，1240，820，780cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.1-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，3.47(2H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)制備473-(4-辛氧基苯基)丙酸
IR(Nujol)1680，1500，1200cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.3Hz)，1.1-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(2H，t，J＝6.4Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，12.10(1H，br s)制備482-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基乙酸IR(Nujol)1760，1720，1600，1500，1240，1180，1100，830cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.5(10H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.26(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，4.67(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)制備49O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-D-酪氨酸IR(Nujol)3400-2900，1700，1500，1240，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.859(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.30(10H，m)，1.32(9H，s)，1.68(2H，m)，2.67-2.95(1H，m)，3.90(2H，t，J＝7Hz)，4.01(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)制備50O4-辛基-N，N-二甲基-L-酪氨酸
IR(Neat)2940，2860，2600，1620，1240cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(10H，m)，1.68(2H，m)，2.67(6H，s)，2.8-3.6(3H，m)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)制備51O4-(辛氧基苯基)乙醛酸IR(Neat)1730，1670，1600，1260，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.65-1.85(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.9Hz)制備52按制備3和4那樣的類似方法，由N-(t-丁氧基羰基)-L-組氨酸甲酯制備Nτ-辛基-N-(t-丁氧基羰基)-L-組氨酸NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝6.3Hz)，1.23(10H，m)，1.35(9H，s)，2.83(2H，m)，3.90(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.2(1H，m)，6.36(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，s)按制備11類似的方法制備下述化合物(制備53-60)制備534-辛氧基苯二甲酸
IR(Neat)2930，2860，2500，1700，1600，1260cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.5-1.8(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，7.03(1H，d，J＝2.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.4Hz and 2.6Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)制備543-甲氧基-4-辛氧基苯甲酸IR(Nujol)2600，1680，1600，1270，1230cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，3.80(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝1.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.5Hz and 1.9Hz)制備554-(4-辛氧基苯基)苯甲酸IR(Nujol)1670，1600，830，770cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)制備566-(2-乙基己氧基)-2-萘甲酸
IR(Nujol)1660，1610，1280，1200cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.6(8H，m)，1.7-1.9(1H，m)，4.01(2H，d，J＝5.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.9 and 2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，8.51(1H，s)，12.9(1H，s)制備576-(3，7-二甲基-6-辛烯氧基)萘甲酸IR(Nujol)1660，1610，1290，1200cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.95(3H，d，J＝6.1Hz)，1.1-1.5(2H，m)，1.57(3H，s)，1.64(3H，s)，1.6-2.1(5H，m)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，5.10(1H，t，J＝7.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.3Hz)，7.42(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，s)，12.89(1H，s)制備586-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧基)萘甲酸IR(Nujol)1660，1620，1210cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.57(3H，s)，1.60(3H，s)，1.76(3H，s)，2.07(4H，m)，4.70(2H，d，J＝6.5Hz)，5.07(1H，m)，5.51(1H，t，J＝6.5Hz)， 4(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，7.41(1H，d， 4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H， ＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，8.5 (1H，s 8(1H，s)
制備59(2E)-3-(4-辛氧基苯基)丙烯酸IR(Nujol)1660，1600，1240cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝16Hz)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，12.20(1H，br s)制備606-辛氧基-2-萘磺酸鈉IR(Nujol)1230，1180，860，820cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6Hz)，1.1-1.6(10H，m)，4.06(2H，t，J＝5Hz)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.21(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，s)制備61在冰冷卻下，將6-辛氧基-2-萘磺酸鈉(1克)加入到亞硫酰氯(0.692毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(0.022毫升)溶液，在95℃攪拌1.5小時。減壓蒸發(fā)該反應混合物，得到6-辛氧基-2-萘磺酰氯(1克)。
IR(Nujol)1610，1260，1160cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝6.2Hz)，1.2-1.7(10H，m)，1.8-2.0(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.5Hz)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.0Hz and 2.2Hz)，7.84-7.97(3H，m)，8.49(1H，s)按制備12的相似方法制備下述化合物(制備62-71)。
制備621-(4-辛基苯甲?；?-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(純的)2930，2850，1780，1610，1240，990cm-1制備631-〔4-(4-辛氧基苯基)苯甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1770，1600，980cm-1制備641-〔6-(2-乙基己氧基)-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1770，1620，1270，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.3-1.7(8H，m)，1.7-2.0(1H，m)，4.03(2H，d，J＝5.7Hz)，7.22(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.9Hz，2.2Hz)，7.4-7.7(3H，m)，7.87(1H，d，J＝9.5Hz)，7.92(1H，d，J＝9.5Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.80(1H，s)
制備651-〔6-(3，7-二甲基-6-辛烯氧)-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物IR(純的)2900，1770，1620，1180cm-1制備661-〔6-｛(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧｝-2-萘甲酰〕-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1770，1620，1270，1180cm-1制備671-(2-蒽基羰基)-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1780，1200，720，740cm-1制備681-〔2-(4-辛氧基苯基)乙酰〕-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1730，1460，1420，1250，1130cm-1制備691-〔3-(4-辛氧基苯基)丙?！?1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1730，1420，1340，1240，950cm-1制備701-〔(E)-3-(4-辛氧基苯基)丙烯酰〕-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(Nujol)1770，1600，1260，1080cm-1
制備711-(O4-辛基-N，N-二甲基-L-酪氨酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物IR(純的)2930，2850，1800，1610cm-1制備72在55-60℃，將4-辛氧基苯甲醛(25克)的四氫呋喃(25毫升)溶液滴加入氫化鋰鋁(4.05克)的四氫呋喃(475毫升)懸浮液中，在回流下攪拌該反應混合物1小時，在冰冷卻下，向其中加入氟化鈉(35.84克)和水(11.52毫升)。該混合物攪拌30分鐘并過濾。在真空中蒸發(fā)濾液，得到4-辛氧基苯甲醇(25.1克)晶體。
IR(Nujol)3200，1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.26-1.38(10H，m)，1.62-1.72(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.03(1H，t，J＝5.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)制備73在冰冷卻下，將二乙基偶氮二碳酸酯(18.4克)滴加入4-辛氧基苯甲醇(25克)，N-羥基苯二甲酰亞胺(17.15克)和三苯基膦(27.74克)的四氫呋喃(250毫升)懸浮液中。該反應混合物在室溫攪拌2小時，在真空中蒸發(fā)。用硅膠柱色譜提純殘余物，得到N-(4-辛氧基芐氧基)苯二甲酰亞胺(33.45克)晶體。
IR(Nujol)1780，1725，1605，1580，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，m)，1.26(10H，m)，1.70(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.5Hz)，5.08(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(4H，s)制備74室溫下，將肼水合物(0.53毫升)加到N-(4-辛氧基苯甲酰氧)苯二甲酰亞胺(4.13克)的四氫呋喃(16毫升)溶液中。該混合物在相同溫度下攪拌1小時后，過濾出沉淀。室溫下，向濾液中加入水(6毫升)和4-羥基苯基乙醛酸(1.5克)。用碳酸氫鈉水溶液，使該混合物在PH4～4.5保持2小時，加入乙酸乙酯，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到PH2。用鹽水洗滌分離出來的有機層，并用硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)有機溶劑，得到2-(4-羥苯基)-2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸(3.4克)。
IR(Nujol)3400，1715，1605，1590，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，m)，1.25(10H，m)，1.69(2H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，5.07(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)按制備74相似的方法制備下述化合物(制備75和76)。
制備752-苯基-2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸
IR(Nujol)1720，1610，1585，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.26(10H，m)，1.69(2H，m)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，5.13(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.49(7H，m)制備762-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸IR(Nujol)1700，1670，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.2Hz)，1.26(10H，m)，1.70(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.5Hz)，5.13(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，s)制備774-辛氧基苯基乙醛酸(0.935克)在水(9毫升)和四氫呋喃(18毫升)混合物中的溶液，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到PH3.5-4，在室溫下向其中加入甲氧基胺氫氯化物(0.337克)。該混合物用1N鹽酸保持PH3.5-4，在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入乙酸乙酯。分離有機層，并用硫酸鎂干燥。濾出硫酸鎂，減壓蒸發(fā)濾液，得到2-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基亞氨乙酸(0.57克)。
IR(Nujol)1700，1600，1250，1030cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.3Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，3.89(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45(2H，d，J＝8.9Hz)，14.05(1H，s)
制備78室溫下，將62%氫化鈉(0.39克)加入到2，3，4，5，6-五氟代苯甲酸(1克)和2，2，3，3，4，4，5，5-八氟代戊醇(1.18克)的在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物中。該混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后加入水和乙酸乙酯混合物。用水和鹽水洗滌分離的有機相，并在硫酸鎂上干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜提純，得到4-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸(923.0毫克)。
IR(Nujol)1700，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.96(2H，t，J＝14.2Hz)，7.10(1H，tt，J＝5.6Hz and 50.2Hz)制備794-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟代辛氧基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸IR(Nujol)3400，1640，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.95(2H，t，J＝14.0Hz)按制備5相似的方法制備下述化合物(制備80-90)。
制備80琥珀酰亞胺2-(4-羥苯基)-2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸酯IR(Nujol)1800，1770，1700，1600cm-1
制備81琥珀酰亞胺2-苯基-2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)-乙酸酯IR(Nujol)1780，1730，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，m)，1.26(10H，m)，1.69(2H，m)，2.90(4H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，5.30(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.56(7H，m)制備82琥珀酰亞胺2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸酯IR(Nujol)1760，1725，1600，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.26(10H，m)，1.70(2H，m)，2.85(4H，s)，3.96(2H，m)，5.28(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s)制備83琥珀酰亞胺4-(2，2，3，3，4，4，5，5，-八氟代戊氧基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸酯IR(Nujol)3500，1770，1740，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90(4H，s)，5.23(2H，t，J＝13.8Hz)，7.11(1H，tt，J＝50.2Hz and 5.6Hz)制備84琥珀酰亞胺4-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟代辛氧基)-2，3，5，6-四氟苯甲酸酯
IR(Nujol)1735，1620，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.90(4H，s)，5.12(2H，t，J＝13.8Hz)制備85琥珀酰亞胺3-甲氧基-4-辛氧基苯甲酸酯IR(Nujol)1760，1730，1600，1280，1200，880cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.9(2H，m)，2.88(4H，s)，3.84(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.6 and 2.0Hz)制備86琥珀酰亞胺4-(2-丁氧基乙氧基)苯甲酸酯IR(Nujol)1730，1600，1250，1060cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.2-1.6(4H，m)，2.89(4H，s)，3.46(2H，t，J＝6.3Hz)，3.73(2H，t，J＝4.4Hz)，4.25(2H，t，J＝4.4Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，8.04(2H，d，J＝9.0Hz)制備87琥珀酰亞胺2-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基乙酸酯IR(Nujol)1810，1740，1610，1250，1210，1100cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.80(4H，s)，3.35(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，5.35(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)
制備88O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-D-酪氨酸琥珀酰亞胺酯IR(Nujol)3370，1780，1730，1700，1250，1200cm-1制備89琥珀酰亞胺2-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基亞氨乙酸酯IR(Nujol)1800，1780，1730，1600，1250，1180，1130cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.89(4H，s)，4.01(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.68(2H，d，J＝8.9Hz)制備90Nτ-辛基-N-(特丁氧基羰基)-L-組氨酸琥珀酰亞胺酯IR(純的)1810，1780，1730，1500，1360，1200，1160cm-1制備91按制備5相似的方法，從4-辛氧基苯二甲酸制備4-辛氧基苯二甲酸酐。
IR(Neat)2910，2850，1840，1760，1640，1610，1290，1260cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-1.9(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4Hz and 2.2Hz)，7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)
制備92按制備5相似的方法制備N-辛氧基羰氧基琥珀酰亞胺。
IR(純的)2960，2850，1780，1740，1260，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.7Hz)，1.2-1.4(10H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.84(4H，s)，4.32(2H，t，J＝6.7Hz)制備93在0℃，將氯磺酸加入到辛基苯醚(1.53克)的氯仿(6毫升)溶液中。混合物在室溫攪拌30分鐘，然后倒入水和四氟呋喃混合物中。
分離的有機相用氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中蒸發(fā)掉溶劑。使殘余物進行硅膠柱色譜分析，得到4-辛氧基苯磺酰氯(1.25克)。
IR(Nujol)1600，1580，1500，1380，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，1.20-1.50(10H，m)，1.80(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.96(2H，d，J＝9.0Hz)實施例13-53化合物的結構如下所示
下列分子式中，tBu是特丁基，p-TsOH是對-甲苯磺酸
實施例13按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與N-辛氧基羰氧基琥珀酰亞胺反應制得FR139835物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1137(M+Na)實施例14按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺4-特丁基苯甲酸酯反應制得FR139537物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(D2O，δ)1.05(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝5.9Hz)，1.33(9H，s)，2.0-2.3(3H，m)，2.4-2.6(3H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.8-4.9(12H，m)，5.07(2H，m)，5.40(1H，d，J＝3Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.2Hz and 2Hz)，7.27(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)實施例15按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺4-(2-丁氧基乙氧基)苯甲酸酯反應制得FR141145物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6，+D2O，δ)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，d，J＝6.7Hz)，1.04(3H，d，J＝5.7Hz)，1.2-1.6(4H，m)，1.7-2.0(3H，m)，2.1-2.65(4H，m)，3.16(1H，m)，3.7-4.5(20H，m)，4.78(1H，d，J＝3Hz)，4.86(1H，d，J＝3.8Hz)，5.02(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.9Hz)FAB-MS e/z＝1201(M+Na)實施例16按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸酯反應制備FR139538物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1233(M+Na)實施例17按實施例3的相似的方法，將FR133303物質(zhì)與4-辛氧基苯二甲酸酐反應制備140215物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1257(M+Na)實施例18按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺3-甲氧基-4-辛氧基苯甲酸酯反應制備FR140216物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1243(M+Na)實施例19按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺4-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟代戊氧基)-2，3，5，6-四氟代苯甲酸酯反應制備FR140702物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1630cm-1FAB-MS e/z1387(M+Na)
實施例20按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺4-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟代辛氧基)-2，3，5，6-四氟代苯甲酸酯反應制備FR143301物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1630cm-1FAB-MS e/z＝1534(M+)實施例21按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺2-(4-聯(lián)苯基)乙酸酯反應制備FR140495物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)1.0-1.1(6H，m)，1.9-2.2(3H，m)，2.3-2.6(3H，m)，2.7-2.85(1H，m)，3.35(1H，m)，3.58(2H，s)，3.65-4.7(13H，m)，4.93(1H，d，J＝3Hz)，5.04(1H，d，J＝3.8Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.3-7.6(10H，m)實施例22按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺2-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基乙酸酯反應制備FR139503物質(zhì)。
IR(Nujol)3330，1620cm-1FAB-MS e/z＝1257(M+Na)實施例23按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與O4-辛基-N-(特丁氧基羰基)-D-酪氨酸琥珀酰亞胺酯反應制得FR139500。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20-1.30(10H，m)，1.35(9H，s)，1.74(2H，m)，1.9-2.1(3H，m)，2.45(3H，m)，2.76(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.37(1H，m)，3.7-4.6(18H，m)，4.94(1H，d，J＝3Hz)，5.01(1H，d，J＝3.8Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)實施例24按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與N-(特丁氧基羰基)-L-2-(2-萘基)-甘氨酸琥珀酰亞胺酯反應制得FR139501物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1實施例25按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與Nτ-辛基-N-(特丁氧基羰基)-L-組氨酸琥珀酰亞胺酯反應制得FR139502物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1330(M+Na)實施例26按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺2-(4-辛氧基苯基)-2-甲氧基亞氨乙酸酯反應制得FR138959物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.91(3H，t，J＝6.6Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-1.6(10H，m)，1.65-1.9(2H，m)，1.9-2.2(3H，m)，2.3-2.65(3H，m)，1.75-1.9(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.95(3H，s)，3.7-4.75(16H，m)，5.03(1H，d，J＝3.0Hz)，5.11(1H，d，J＝3.7Hz)，5.46(1H，d，J＝2.7Hz)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.2Hz and 2Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)FAB-MS e/z＝1270(M+Na)實施例27按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺2-(4-羥苯基)-2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸酯反應制得140291物質(zhì)。
IR(Nujol)3250，1650，1620cm-1FAB-MS e/z＝1363(M+Na)實施例28按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺2-苯基-2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸酯反應制得FR141580物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1646cm-1FAB-MS e/z＝1346(M+Na)
實施例29按實施例3相似的方法，將FR133303物質(zhì)與琥珀酰亞胺2-(4-辛氧基芐氧基亞氨)乙酸酯反應制得FR141579物質(zhì)。
IR(Nujol)3250，1650cm-1FAB-MS e/z＝1270(M+Na)實施例30按實施例12的相似方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔(2E，6E)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR141146物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620，1040cm-1NMR(CD3OD，δ)1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19(3H，d，J＝5.9Hz)，1.60(3H，s)，1.62(3H，s)，1.66(3H，s)，1.9-2.2(11H，m)，2.05(3H，s)，2.3-2.6(3H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.35(1H，m)，3.7-5.0(14H，m)，5.08(4H，m)，5.27(1H，d，J＝2.8Hz)，5.77(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.3Hz and 1.9Hz)，7.32(1H，d，J＝1.9Hz)實施例31按實施例12的相似方法，將FR133303物質(zhì)與1-(4-辛基苯甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR 140731物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620，1040cm-1NMR(CD3OD，δ)0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝5.8Hz)，1.25-1.45(10H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.9-2.25(3H，m)，2.35-2.6(3H，m)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.81(1H，m)，3.32(1H，m)，3.7-4.8(14H，m)，4.98(1H，d，J＝3Hz)，5.09(1H，d，J＝3.9Hz)，5.31(1H，d，J＝3Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.2Hz)FAB-MS e/z＝1197(M+Na)實施例32按實施例12的相似方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔4-(4-辛氧基)苯氧基〕苯甲酰-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140217物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1305(M+Na)實施例33按實施例12的相似方法，將FR-133303物質(zhì)與1-〔4-(4-辛氧基苯基)苯甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR142472物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，1.3-1.6(10H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.9-2.3(3H，m)，2.3-2.7(3H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.39(1H，m)，3.7-4.7(16H，m)，4.99(1H，d，J＝3.0Hz)，5.10(1H，d，J＝3.7Hz)，5.35(1H，d，J＝2.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.3Hz and 1.9Hz)，7.33(1H，d，J＝1.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)FAB-MS e/z＝1289(M+Na)實施例34按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-(6-丁氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140496物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1207(M+Na)實施例35按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-(6-己氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140497物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz)，1.08(3H，d，J＝5.9Hz)，1.2-1.6(6H，m)，1.7-2.1(5H，m)，2.1-2.5(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.19(1H，m)，3.73(2H，m)，3.8-4.5(12H，m)，4.80(1H，d，J＝3Hz)，4.88(1H，d，J＝3.8Hz)，5.08(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.2Hz and 2Hz)，7.08(1H，d，J＝2Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.9Hz and2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.44(1H，s)FAB-MS e/z＝1236(M+Na)實施例36按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔6-(2-乙基己氧基)-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR143483物質(zhì)。
IR(Nujol)3250，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.3-1.7(8H，m)，1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.3(3H，m)，2.3-2.7(3H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.39(1H，m)，3.7-4.7(16H，m)，5.00(1H，d，J＝4.4Hz)，5.11(1H，d，J＝3.7Hz)，5.37(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.9Hz and 1.9Hz)，7.22(1H，d，J＝2Hz)，7.33(1H，d，J＝1.9Hz)，7.7-7.9(3H，m)，8.29(1H，s)FAB-MS e/z＝1263(M+Na)實施例37按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-(6-癸氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140728物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，1.2-1.6(14H，m)，1.7-2.1(5H，m)，2.1-2.5(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.19(1H，m)，3.45(1H，m)，3.73(2H，m)，3.9-4.5(12H，m)，4.79(1H，d，J＝3Hz)，4.87(1H，d，J＝3.8Hz)，5.07(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.1Hz and 2Hz)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.45(1H，s)FAB-MS e/z＝1291(M+Na)實施例38按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔6-3，7-二甲基辛氧基)-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR142172物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1610cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝5.9Hz)，0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.08(3H，d，J＝5.9Hz)，1.1-1.4(6H，m)，1.4-2.1(7H，m)，2.1-2.5(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.19(1H，m)，3.74(2H，m)，3.9-4.6(12H，m)，4.81(1H，d，J＝3Hz)，4.87(1H，d，J＝3.8Hz)，5.07(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.1Hz and 2Hz)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.45(1H，s)FAB-MS e/z＝1291(M+Na)實施例39按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔6-(3，7-二甲基-6-辛烯氧基)-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR143326物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620，1260，1040cm-1NMR(CD3OD，δ)1.00(3H，d，J＝6.2Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.2-1.6(2H，m)，1.61(3H，s)，1.67(3H，s)，1.63-2.3(8H，m)，2.3-2.7(3H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.39(1H，m)，3.7-4.8(16H，m)，5.00(1H，d，J＝5.1Hz)，5.08-5.2(2H，m)，5.37(1H，d，J＝2.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.9Hz)，7.21(1H，s)，7.33(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77-7.85(2H，m)，8.28(1H，s)實施例40按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔6-{(E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧基｝-2-萘甲?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR142390物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，1.57(3H，s)，1.61(3H，s)，1.76(3H，s)，1.8-2.5(9H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.19(1H，m)，3.45(1H，m)，3.73(2H，m)，3.9-4.6(11H，m)，4.70(2H，d，J＝6.5Hz)，4.80(1H，d，J＝3Hz)，4.87(1H，d，J＝3.8Hz)，5.07(2H，m)，5.51(1H，t，J＝6.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.07(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.8-8.0(3H，m)，8.45(1H，s)FAB-MS e/z＝1287(M+Na)實施例41按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-(6-十二烷氧基-2-萘甲酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140729物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1610cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.85(3H，t，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，1.2-1.6(18H，m)，1.7-2.1(5H，m)，2.1-2.5(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.19(1H，m)，3.45(1H，m)，3.73(2H，m)，3.9-4.5(12H，m)，4.79(1H，d，J＝3Hz)，4.87(1H，d，J＝3.8Hz)，5.07(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.1Hz and 2Hz)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.9Hz and 2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.44(1H，s)FAB-MS e/z＝1320(M+Na)
實施例42按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-(2-蒽基羰基)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140730物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1185(M+Na)實施例43按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔2-(4-辛氧基苯基)乙?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR143020物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.0-1.2(6H，m)，1.2-1.6(10H，m)，1.6-1.85(2H，m)，1.85-2.1(3H，m)，2.3-2.6(3H，m)，2.7-2.85(1H，m)，3.32(1H，m)，3.46(2H，s)，3.7-4.7(16H，m)，5.04(1H，d，J＝3.7Hz)，5.23(1H，d，J＝2.7Hz)，6.75-6.9(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，s)FAB-MS e/z＝1227(M+Na)實施例44按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔3-(4-辛氧基苯基)丙?！?1H-苯并三唑-3-氧化物制備FR143021物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1241(M+Na)
實施例45按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-〔(E)-3-(4-辛氧基苯基)丙烯?！?1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR141315物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.04(3H，d，J＝5.4Hz)，1.2-1.5(10H，m)，1.6-2.0(5H，m)，2.1-2.5(3H，m)，2.5-2.6(1H，m)，3.17(1H，m)，3.3-4.5(15H，m)，4.79(1H，d，J＝3Hz)，4.86(1H，d，J＝3.8Hz)，5.01(1H，d，J＝3Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)FAB-MS e/z＝1239(M+Na)實施例46按實施例12相似的方法，將FR133303物質(zhì)與1-(O4-辛基-N，N-二甲基-L-酪氨酰)-1H-苯并三唑-3-氧化物反應制得FR140105物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.91(3H，t，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)，1.33(10H，m)，1.74(2H，m)，1.98(3H，m)，2.40(6H，s)，2.3-2.6(3H，m)，2.8(2H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-4.7(16H，m)，5.06(1H，d，J＝3.8Hz)，5.33(1H，d，J＝3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz and 2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)實施例47按實施例6相似的方法，將FR133303物質(zhì)與4-辛氧基苯磺酰氯反應制備FR141564物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.87(3H，t，J＝6.7Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝5.7Hz)，1.1-1.5(10H，m)，1.6-2.1(5H，m)，2.45(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.19(1H，m)，3.7-4.5(16H，m)，4.80(1H，d，J＝3Hz)，4.88(1H，d，J＝4Hz)，5.08(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)FAB-MS e/z＝1249(M+Na)實施例48按實施例6相似的方法，將FR133303物質(zhì)與6-辛氧基-2-萘磺酰氯反應制備FR143170物質(zhì)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1NMR(CD3OD，δ)0.29(3H，d，J＝6.0Hz)，0.91(3H，t，J＝6.7Hz)，1.07(3H，d，J＝6.9Hz)，1.25-1.6(10H，m)，1.7-2.2(5H，m)，2.2-2.6(4H，m)，3.37(1H，m)，3.55-4.65(17H，m)，4.97(1H，m)，5.54(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.4Hzand 2Hz)，7.15-7.3(3H，m)，7.75-8.0(3H，m)，8.35(1H，s)FAB-MS e/z＝1299(M+Na)實施例49將對甲苯磺酸(0.132克)加入實施例5制得的FR 138364物質(zhì)(0.24克)在乙腈(5毫升)中的溶液中，并在室溫攪拌8小時。將此反應混合物加入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將水相的PH值調(diào)到4.5。使該水溶液進行Diaion HP-20柱色譜分析，用80%甲醇水溶液洗提。合并含目的化合物的餾份，并減壓蒸發(fā)除去甲醇。凍干該殘余物，得到FR138912物質(zhì)(0.15克)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1272(M+K)實施例50在冰冷卻條件下，將實施例8制得的FR138728物質(zhì)(0.15克)和1-辛基-1，4-二氫吡啶-4-硫酮(0.031克)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物攪拌1.5小時。該反應混合物用二乙醚(50毫升)研磨。過濾出沉淀，并在減壓下用五氧化磷干燥。粉末加入水(300毫升)中，并調(diào)節(jié)PH4.5。該水溶液在Diaion HP-20(50毫升)上進行柱色譜分析，用80%甲醇水溶液洗提。合并含目的化合物的餾份，減壓蒸發(fā)除去甲醇。凍干殘余物，得到FR138960物質(zhì)(0.15克)。
IR(Nujol)3300，1620cm-1FAB-MS e/z＝1222(Free M+Na)按實施例3相似的方法制得下述化合物(例51-53)。
實施例51FR138727物質(zhì)NMR(CD3OD，δ)0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17-1.33(13H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(3H，m)，2.50(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝16Hz and 4Hz)，3.40(1H，m)，3.7-3.8(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.2Hz)，3.9-4.2(5H，m)，4.3-4.5(5H，m)，4.5-4.7(3H，m)，4.97(1H，d，J＝3Hz)，5.06(1H，s)，5.20(1H，d，J＝3Hz)，5.40(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，s)實施例52FR138912物質(zhì)IR(Nujol)3300，1620cm-1實施例53FR138960物質(zhì)IR(Nujol)3300，1620cm-1按照與制備5的相似方法制備下列化合物(制備94和95)制備94琥珀酰亞胺4-(4-庚氧基苯基)苯甲酸酯
IR(Nujol)1760，1740，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.7(8H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.92(4H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)制備95琥珀酰亞胺4-(4-己氧基苯氧基)苯甲酸酯IR(Nujol)1760，1720，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.5(6H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.90(4H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，6.9-7.1(6H，m)，8.07(2H，d，J＝9Hz)下面說明實施例54和55的化合物結構
按照實施例3的相似方法制備下列化合物(實施例54和55)實施例54FR144274IR(Nujol)3300，1620cm-1計算值對于C55H73N8SO22Na6H2OC48.53，H6.29，N8.23 S2.35
測量值C48.36，H6.34，N8.15，S2.30FAB-MS e/z1275(M+Na)實施例55FR144271計算值對C54H71N8SO23Na 6H2OC47.57，H6.14，N8.22，S2.35測量值C47.58，H6.05，N8.18，S2.27FAB-MS e/z＝1277(M+Na)
權利要求
1.一種分子式[Ⅰ]多肽化合物或其鹽的制備方法
式中R1是氫或?；鵕2是羥基或酰氧基R3是氫或羥基磺酰氧，和R4是氫或氨基甲?；?，附加條件(ⅰ)當R3是氫時，R2是酰氧基，和(ⅱ)當R2是羥基，R3是羥基磺酰氧基和R4是氨基甲酰基時，R1不是棕櫚?；?，該方法包括ⅰ)使分子式[Ⅱ]的化合物或其鹽進行N-?；シ磻?，得到分子式[Ia]的化合物或其鹽；
ⅱ)使這樣制得的化合物[Ia]或其鹽進行酰化反應，得到分子式[Ib]的化合物或其鹽。
式中R1是除棕櫚酰外的?；?，或ⅲ)使分子式[Ic]的化合物或其鹽進行氨基保護基消去反應，得到分子式[Id]的化合物或其鹽，
式中R1b是含有較高級烷氧基和保護性氨基的芳基(較低級)鏈烷?；?，
式中R1c是含有較高級烷氧基和氨基的芳基(較低級)鏈烷酰基，或ⅳ)使分子式[Ie]的化合物或其鹽與可帶有較高級烷基的吡啶硫酮或其鹽反應，得到分子式[If]的化合物或其鹽，
式中R1d是鹵代(較低級)鏈烷?；?，
式中R1e是可帶有較高級烷基的吡啶硫代(較低級)鏈烷酰基，和ⅴ)使分子式[Ⅳ]的化合物或其鹽進行?；磻玫椒肿邮絒Ig]的化合物或其鹽，
式中R3和R4的定義同上，R5是?；?br> 式中R3和R4每一個的定義同上，R1f是?；蚏2a是酰氧基。
全文摘要
公開了下式新型多鈦化合物及其藥用鹽，制備方法，和藥物組合物。這類藥物具有殺菌、特別是殺真菌作用，可用于治療或預防人或動物的傳染病。
文檔編號A61P31/10GK1059729SQ9110484
公開日1992年3月25日 申請日期1991年6月18日 優(yōu)先權日1990年6月18日
發(fā)明者巖元俊朗, 藤江昭彥, 新田久美子, 鶴海泰久, 重松伸治, 笠原千義, 日野資弘, 奧原正國, 坂根和夫, 川端浩二, 大木秀德 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社