專利名稱：抗菌劑用組合物以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌劑用組合物以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法。
具有抗菌作用的吡咯并喹啉衍生物而言，已經(jīng)知道種種物質(zhì)，但仍然希望有顯示出更優(yōu)異的抗菌性的化合物。
本發(fā)明的主要目的是提供具有優(yōu)異的抗菌活性的抗菌劑用組合物，以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法。
也就是說，根據(jù)本發(fā)明，提供以下通式[Ⅰ]表示的，由于2位不對(duì)稱碳原子引起旋光性的吡咯并喹啉衍生物，或者其鹽和藥理上所允許的制劑用載體組成的抗菌劑組合物。 以上記通式(Ⅰ)表示，由于2位不對(duì)稱碳原子引起旋光性的本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抗菌作用，所以作為抗菌劑是很有用的。另外，化合物(Ⅰ)，還具有其毒性極低，持續(xù)時(shí)間長，而且經(jīng)口服時(shí)，有吸收性很好的特性。尤其是化合物(Ⅰ)在水中的溶解性高，因此，適合于以注射液的形式使用。進(jìn)而，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)還具有對(duì)中樞神經(jīng)作用很弱的優(yōu)點(diǎn)。
旋光性化合物(Ⅰ)，可以分成如下的二種。
(1)(+)-旋光體在后述的實(shí)施例1中所記載的，(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫化吲哚(化合物(a)、[α]20D＝10.38°(C＝1.06氯仿))中的吲哚環(huán)的2位不對(duì)稱原子和吡咯并喹啉環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子，表示相同的立體構(gòu)型。
(2)(-)-旋光體在后面的實(shí)施例1中記載的，(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫化吲哚(化合物(a)、[α]20D＝-71.84°(C＝1.04、氯仿))中的吲哚環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子和吡咯并喹啉環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子表示相同的立體構(gòu)型。
以下述通式(Ⅱ)表示的旋光性化合物中包含上述記載的中間體。 通式(Ⅱ)的旋光性化合物，可用于合成化合物(Ⅰ)的中間體。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供以下記通式(Ⅲ)所示的吡咯并喹啉衍生物。 上述通式(Ⅲ)的吡咯并喹啉衍生物，顯示優(yōu)異的抗菌活性，作為抗菌劑是很有用的。另處，本發(fā)明的化合物(Ⅲ)，其毒性極低，持續(xù)時(shí)間長，經(jīng)口服的時(shí)候，顯示出優(yōu)異的吸收性，而且溶解性也好，對(duì)中樞神經(jīng)的作用也弱。
本發(fā)明還提供下記通式(Ⅳ)的物質(zhì)。
(式中，R1表示C1-C6烷基，X1以及X2為鹵素原子，＊為不對(duì)稱碳原子。)本發(fā)明的吡咯并喹啉衍生物，可以用作制造水溶性好的鹽的中間體。較好的吡咯并喹啉衍生物的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽等，特別好的為鹽酸鹽。
本說明書中表示的各基的更具體的例子分別如下。
作為鹵素原子的例子為氟、氯、溴、碘原子等。其中氟及氯原子為特別好。
作為C1-C6烷基的例子為，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基、戊基、己基等的直鏈或者支鏈的烷基。其中，較好的為甲基、乙基，尤其好的為甲基。
作為C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基的例子為甲基氨基甲基、乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、甲基氨基丙基、乙基氨基丁基、乙基氨基戊基、丙基氨基己基等的烷基部分為直鏈或者支鏈狀的烷基氨基烷基。
以R8表示的保護(hù)基，例如，C1-C6烷基取代苯基磺?；?、C1-C6烷基取代苯基碳?；?。作為C1-C6烷基取代苯基磺?；?，可舉例為，對(duì)甲苯磺酰基等的，碳原子數(shù)1-6的直鏈或者支鏈狀的烷基取代的苯基磺酰基。作為C1-C6烷基取代苯基碳?；睦涌膳e出，4-甲基苯甲?；鹊?，碳原子數(shù)1-6的直鏈或者支鏈的烷基取代的苯基碳?；?br>
作為C1-C4亞烷基可舉例為，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等的直鏈或者支鏈的亞烷基。
本發(fā)明中的上述化合物，可按以下的反應(yīng)方程式制造。
-2，3-二氫吲哚(化合物a)51.8克。
白色棱狀晶體mp168～170℃[α]20D＝-10.38°(C＝1.06，氯仿)元素分析值C21H22F2N2O3S，計(jì)計(jì)算值C59.90H5.27N6.66實(shí)測值C59.73H5.24N6.74在
圖1中表示化合物a的核磁共振光譜。另外，其代表峰值表示在下面。
1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ1.26(3H，d，J＝6.15Hz)1.63-2.2(4H，m)2.36(3H，s)2.8(1H，d，J＝13.5Hz)
3.2-3.7(3H，m)4.5-4.7(1H，m)4.8-5.2(1H，m)7.3(2H，d，J＝8.35Hz)7.7(2H，d，J＝8.35Hz)7.07-7.5(1H，m)7.6-7.9(1H，m)將具有上面記載的物性值的化合物a，作為原料使用的情況下，得到了顯示出很好抗菌活性的，實(shí)施例3、5、7-9，以及12-19的本發(fā)明化合物。
把副產(chǎn)物重結(jié)晶，得到了具有下述物性值的(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫吲哚(化合物b)。
熔點(diǎn)236-239℃[α]20D＝-71.84°(C＝1.04，氯仿)在圖2中表示該化合物的核磁共振光譜。另外，其代表性的峰值表示如下。
1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ1.36(3H，d，J＝6.15Hz)1.6-2.25(4H，m)2.41(3H，s)2.83(1H，d，J＝13.5Hz)3.05-3.64(3H，m)4.5-4.95(2H，m)
7.41(2H，d，J＝8.35Hz)7.74(2H，d，J＝8.35Hz)7.07-7.55(1H，m)7.6-7.9(1H，m)實(shí)施例2(+)-4，5-二氯-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫化吲哚的合成用(±)-4，5-二氯-2-甲基-2，3-二氫化吲哚作為起始原料，與實(shí)施例1同樣的方法得到了標(biāo)題的化合物。
白色棱狀晶體溶點(diǎn)170～173℃[α]20D＝+43.0°(C＝0.4，氯仿)元素分析值以C21H22Cl2N2O3S，計(jì)計(jì)算值C55.63H4.86N6.18實(shí)測值C55.46H4.78N6.14實(shí)施例3(-)-4，5-二氟-2-甲基-2，3-二氫化吲哚-p-甲苯磺酸鹽的合成將實(shí)施例1中所得化合物(a)的(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-p-甲苯磺?；滨-2，3-二氫吲哚51.7克加入到由氫氧化鉀69克、水50毫升及甲醇200毫升組成的溶液中，加熱、回流3.5小時(shí)。反應(yīng)后恢復(fù)到室溫，減壓濃縮至原重量的1/4，加入800毫升水，用400毫升的醚萃取二次，再用300毫升水及飽和食鹽水洗凈醚層，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，進(jìn)行過濾。濾液中加入1水和物的對(duì)-甲苯磺酸24克，攪拌30分鐘。濾取析出物，由醋酸乙酯-乙醇中重結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物25.8克。
白色棱狀晶體熔點(diǎn)144～147℃[α]20D＝-2.22°(C＝1.35，甲醇)元素分析值以C16H17F2NO3S計(jì)計(jì)算值C56.29H5.02N4.10實(shí)測值C56.13H5.03N4.11實(shí)施例4(-)-4，5-二氯-2-甲基-2，3-二氫化吲哚的合成用實(shí)施例2中所得的化合物，以實(shí)施例3同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
油狀物[α]20D＝-27.6°(C＝1.2、氯仿)實(shí)施例5(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3.2.1-ij]喹啉-5-羧酸的合成。
實(shí)施例3中所得的(-)-4，5-二氟-2-甲基-2，3-二氫吲哚9克中，加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯11.5克，在140-150℃中加熱30分鐘。冷卻后，在其中加入由磷酸32.1克和五氧化二磷32.1克調(diào)制的多磷酸，在140-150℃下，加熱30分鐘。反應(yīng)后，冷卻至室溫，投入于600毫升的冰水中，用20%氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至3，濾取析出的固體。將它加入到醋酸117毫升和濃鹽酸30毫升的混合液中，加熱回流5.5小時(shí)，將反應(yīng)液投入于1升冰水中，濾取析出物，依次用水、異丙醇、醚洗凈，進(jìn)行干燥，得到了標(biāo)題化合物8.86克。熔點(diǎn)為279-283℃。20D＝+26.32°(C＝0.57，DMSO)將其一部分以DMF-H2O進(jìn)行重結(jié)晶。
元素分析值以C13H8F2NO3計(jì)計(jì)算值C58.87，H3.42，N5.28實(shí)測值C58.87，H3.15，N5.28實(shí)施例6(+)-8，9-二氯-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的合成使用實(shí)施例4中所得的化合物，以實(shí)施例5同樣的方法得到了標(biāo)題的化合物。
熔點(diǎn)268～270℃[α]20D＝+15.5°(C＝0.5、1N NaOH)元素分析值以C13H9Cl2NO3計(jì)計(jì)算值C52.35H3.02N4.70實(shí)測值C52.24H2.98N4.91實(shí)施例7(+)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸及其鹽酸鹽的合成把實(shí)施例5中所得的(+)-8，9-二氟-2-甲基-6氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3.2.1-ij]喹啉-5-羧酸13.5克，懸浮在500毫升乙醚中，加入70毫升三氟化硼乙醚配位化合物，在室溫下，攪拌5小時(shí)，濾取反應(yīng)后的沉淀物，用乙醚洗凈，并進(jìn)行干燥，把它溶解于100毫升六甲基磷酸三酰胺中，加入14.2毫升的三乙胺及7.5毫升N-甲基哌嗪，在40℃下，攪拌10小時(shí)，減壓蒸餾出溶劑，在殘?jiān)屑尤胍颐?，濾取所析出的黃色固體，把它懸浮在400毫升甲醇中，加入三乙胺25毫升，加熱、回流25小時(shí)。減壓蒸出溶劑，其殘?jiān)屑尤?00毫升水，用10%的鹽酸將pH值調(diào)整為1，濾去不溶物，減壓濃縮該濾液，其殘?jiān)梢掖?水重結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
下面表示其物性值微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)285-290℃(分解)[α]20D＝+10.70°(C＝0.873，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C54.07H5.79N10.51實(shí)測值C54.31H5.63N10.62對(duì)水的溶解性(20℃)230毫克/毫升將該鹽酸鹽溶解在200毫升水中，以20%的NaOH調(diào)整其pH值為11之后，再以10%鹽酸將pH值調(diào)至7.3，以2升氯仿萃取三次，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，蒸出氯仿，將所得的固體，由DMF-乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物10.5克。
微黃色棱狀晶體，熔點(diǎn)250-253℃[α]20D＝+9.24°(C＝0.866，DMSO)元素分析值以C18H20FNO3計(jì)計(jì)算值C62.60H5.84N12.17實(shí)測值C62.40H5.85N12.13
實(shí)施例8(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸，鹽酸鹽的合成在30毫升六甲基磷酸三酰胺中，懸浮以實(shí)施例5中所得的(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸3克，加入3.4克的2-甲基哌嗪，在溫度為120-130℃的油浴中，反應(yīng)1小時(shí)。此后，減壓蒸出溶劑，在其殘?jiān)屑尤氪姿嵋阴?，濾取析出物。將它懸浮在150毫升水中，再以1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為8，然后，加入10%鹽酸，將pH值調(diào)為1。以活性碳處理水層后，進(jìn)行濃縮，將所得的殘?jiān)镉梢掖?水重結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物3.28克。
微黃色棱狀晶體，熔點(diǎn)278-283℃(分解)[α]20D＝+27.52°(C＝0.545，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C54.01H5.75N10.50實(shí)測值C54.28H5.56N10.55對(duì)水的溶解性(20℃)385毫克/毫升1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(d，3H，J＝6Hz)1.63(d，3H，J＝6Hz)2.95-4.05(m，7H)4.9-5.3(m，1H)7.64(d，1H，J＝12Hz)
8.96(s，1H)另外，下面表示(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的物性值。20D＝+25.5°(C＝1.02，1N NaOH)對(duì)水的溶解性(20℃)143毫克/毫升代表性的峰值1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ1.31(d，3H，J＝6Hz)1.65(d，3H，J＝6Hz)2.53-(6s，2H)2.95-4.1(m)4.9-5.3(2H，m)7.63(d，1H，J＝12Hz)8.92(s，1H)實(shí)施例9(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的合成在實(shí)施例8中所得的(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸7克中，加入甲酸鈉36克，99%甲酸90毫升以及37%甲醛水90毫升，加熱回流3小時(shí)，反應(yīng)后減壓濃縮，殘?jiān)屑尤?00毫升水，用20%氫氧化鈉調(diào)pH為7.5，以500毫升氯仿萃取二次，再用飽和食鹽水及水順次地洗凈有機(jī)層，以無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。蒸餾除去氯仿，在苯-正-己烷中重結(jié)晶該殘?jiān)?，得到了?biāo)題化合物5.5克。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)210-212℃(分解)[α]20D＝10.53°(C＝0.57，1N NaOH)元素分析值以C19H22FN3O3計(jì)計(jì)算值C63.50H6.17N11.69實(shí)測值C63.20H6.17N11.55以10%鹽酸處理該物質(zhì)，合成了(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽。
微黃色棱狀晶體，熔點(diǎn)278-282℃(分解)[α]20D＝+12.13°(C＝0.58，1N NaOH)元素分析值以C19H22FN3O3.H2O.HCl計(jì)計(jì)算值C55.14H6.09N10.15實(shí)測值C55.29H5.97N10.34實(shí)施例10(±)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成用(±)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸作為起始原料，以實(shí)施例8同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)258-261℃(分解)
元素分析值以C18H20FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C54.01H5.75N10.50實(shí)測值C53.86H5.82N10.36對(duì)水的溶解性(20℃)152毫克/毫升實(shí)施例11(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成將實(shí)施例6中所得的(+)-8，9-二氯-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸和2-甲基哌嗪用作起始原料，以實(shí)施例8同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)268-270℃(分解)[α]20D＝+15.5°(C＝0.50，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C51.92H5.53N10.10實(shí)測值C51.69H5.42N9.92對(duì)水的溶解性(20℃)231毫克/毫升實(shí)施例12(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成將以實(shí)施例5所得的化合物和2，6-二甲基哌嗪，用作起始原料，以實(shí)施例8同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)288-295℃(分解)[α]20D＝+10.59°(C＝0.85，1N NaOH)元素分析值以C19H23ClFN3O3.2H2O計(jì)計(jì)算值C52.84H6.30N9.73實(shí)測值C52.56H5.98N9.47對(duì)水的溶解性(20℃)175毫克/毫升實(shí)施例13(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的合成用實(shí)施例5中所得的化合物和1，2，6-三甲基哌嗪，以實(shí)施例9相同的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)204-206℃[α]20D＝+16.57°(C＝0.905，1N NaOH)元素分析值以C20H24FN3O3計(jì)計(jì)算值C64.33H6.48N11.25實(shí)測值C64.11H6.24N11.06用10%鹽酸處理該物質(zhì)，合成了(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)268-271℃(分解)[α]20D＝+18.99°(C＝0.913，1N NaOH)元素分析值以C20H24FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C56.14H6.36N9.82
實(shí)測值C55.88H6.45N9.71實(shí)施例14(-)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成用實(shí)施例5中所得的(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸以及s-(+)-2-甲基哌嗪，以實(shí)施例8同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱形晶體熔點(diǎn)299℃(分解)[α]20D＝-1.67°(C＝0.60，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C54.01H5.75N10.50實(shí)測值C53.92H5.93N10.24實(shí)施例15(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成。用實(shí)施例14所得的(-)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸，以實(shí)施例9相同的方法，得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)217-219℃[α]20D＝+2.86°(C＝0.35，1N NaOH)元素分析值以C19H22FN3O3計(jì)計(jì)算值C63.50H6.17N11.69實(shí)測值C63.63H6.05N11.47以10%的鹽酸處理該物質(zhì)，合成了(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)281-283℃(分解)[α]20D＝+3.30°(C＝0.36，1N NaOH)元素分析值以C19H22FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C55.14H6.09N10.15實(shí)測值C54.97H6.22N10.03實(shí)施例16(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-R-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成用實(shí)施例5所得的(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸及R-(-)-2-甲基哌嗪，以與實(shí)施例8相同的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)295℃(分解)[α]20D＝+35.29°(C＝0.68，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C54.01H5.75N10.50實(shí)測值C54.17H5.82N10.38實(shí)施例17
(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成在實(shí)施例5中得到的7克(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸中，加入氨基吡咯烷·2鹽酸21克，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-(十一碳烯)[DBU]40毫升及六甲基磷酸三酰胺70毫升，在120-130℃溫度的油浴中反應(yīng)2小時(shí)，此后，減壓蒸餾出溶劑，將其殘?jiān)芙庥?00毫升2%鹽酸水中，濾去不溶物，濃縮濾液，把殘?jiān)谝掖?水中重結(jié)晶后，得到(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽。
微綠黃色棱狀晶體熔點(diǎn)258-262℃(分解)[α]20D＝+125.1°(C＝0.34，1N NaOH)元素分析值以C17H18FN3O3.HCl.2H2O計(jì)計(jì)算值C50.56H5.74N10.41實(shí)測值C50.33H5.57N10.27對(duì)于水的溶解性(20℃)158mg/ml將此結(jié)晶溶解在30ml水中，加入飽和碳酸鈉溶液，使pH值為8。濾取析出的結(jié)晶，干燥后，得到標(biāo)題化合物1.4g。
微綠色棱狀結(jié)晶體熔點(diǎn)265-271℃(分解)[α]20D＝+119.4°(C＝0.335，1N NaOH)元素分析值以C17H18FN3O3.3H2O計(jì)計(jì)算值C52.98H6.28N10.90
實(shí)測值C53.03H6.04N10.80實(shí)施例18(+)-8-氟-2-甲基-9-[3-(乙氨基甲基)-1-吡咯烷基]-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸鹽酸鹽的合成使用實(shí)施例5中所得的(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸及3-(乙氨基甲基)-吡咯烷，以實(shí)施例8同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱形晶體熔點(diǎn)263-265℃(分解)[α]20D＝+42.51°(C＝0.82，1N NaOH)元素分析值以C20H24FN3O3.HCl.H2O計(jì)計(jì)算值C56.14H6.32N9.82實(shí)測值C55.81H6.08N10.19對(duì)水的溶解性(20℃)195毫克/毫升實(shí)施例19(+)-8-氟-2-甲基-9-[3-(異丙氨基甲基)-1-吡咯烷基]-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成使用以實(shí)施例5中所得的(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸及3-(異丙氨基甲基)-吡咯烷，以實(shí)施例8同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱形晶體熔點(diǎn)237-241℃(分解)20D＝+17.36°(C＝0.76，1N NaOH)元素分析值以C21H26FN3O3.HCl.2H2O計(jì)計(jì)算值C54.84H6.75N9.14實(shí)測值C54.50H6.52N9.06對(duì)水的溶解性(20℃)135毫克/毫升實(shí)施例20(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成在實(shí)施例8中所得的1克(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽中，加入20毫升水進(jìn)行溶解。然后，加入BiO-RedAG3-X4(OH型)[Bio-RedLaboratories社制]5克，室溫中反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)后，濾去樹脂，減壓濃縮濾液。向殘?jiān)屑尤?0毫升乙醇，進(jìn)行減壓濃縮時(shí)，可得到粉末狀的物質(zhì)。將其過濾，用乙醇、正-己烷洗凈后，可得到標(biāo)題化合物6.9克。
微黃色無定形熔點(diǎn)290℃以上變黑[α]20D＝+25.5°(C＝1.02，1N NaOH)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(d，3H，J＝6Hz)1.63(d，3H，J＝6Hz)2.95-4.05(m，7H)4.9-5.3(m，1H)
7.64(d，1H，J＝12Hz)8.96(s，1H)實(shí)施例21(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·1/2硫酸鹽的合成把實(shí)施例20中所得的0.5克(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸溶解于10毫升的水中，加入1N硫酸使pH為1。此后減壓濃縮水相，將得到的殘?jiān)梢掖?水中重結(jié)晶得到了標(biāo)題化合物0.41克。
白色棱形晶體熔點(diǎn)262-265℃(分解)[α]20D＝+27.15°(C＝0.551，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.1/2H2SO4計(jì)計(jì)算值C54.82H5.37N10.65實(shí)測值C54.66H5.31N10.53實(shí)施例22(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·甲磺酸鹽的合成使用實(shí)施例20中所得的(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸以及甲磺酸，與實(shí)施例21同樣的方法得到標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)247-251℃(分解)[α]20D＝+31.62°(C＝0.554，1N NaOH)元素分析值以C18H20FN3O3.CH3SO3H.H2O計(jì)計(jì)算值C49.66H5.70N9.14實(shí)測值C49.80H5.64N9.08參考例1(-)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成使用(-)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸(化合物b)和N-甲基哌嗪作為起始原料，以實(shí)施例7同樣的方法得到了標(biāo)題化合物。
微黃色棱狀晶體熔點(diǎn)249-252℃(分解)[α]20D＝-8.98°(C＝0.806，DMSO)參考例2(-)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽的合成使用(-)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸和N-甲基哌嗪，用實(shí)施例8同樣的方法得到3標(biāo)題化合物。20D＝-18.00°(C＝1.00，1N NaOH)對(duì)水的溶解性(20℃)167毫克/毫升
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(d，3H，J＝6Hz)1.63(d，3H，J＝6Hz)2.95-4.05(m，7H)4.9-5.3(m，1H)7.64(d，1H，J＝12Hz)8.96(s，1H)參考例3(±)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽(公知化合物)對(duì)水之溶解性(20℃)12毫克/毫升藥理實(shí)驗(yàn)例1對(duì)于下面所示的供試驗(yàn)化合物，為了研究其對(duì)各種菌的抗菌作用，根據(jù)瓊脂稀釋平板法，求出最小增殖抑制濃度(MIC，μg/ml)[參照CHEMOTHERAPY、22、1126-1128(1974)]。結(jié)果表示在第1表中。
供試驗(yàn)化合物A(+)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸((+)體，本發(fā)明化合物，實(shí)施例7)。
供試驗(yàn)化合物B(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽(本發(fā)明化合物，實(shí)施例8)。
供試驗(yàn)化合物C(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽(本發(fā)明化合物，實(shí)施例11)。
供試驗(yàn)化合物D(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸(本發(fā)明化合物，實(shí)施例17)。
供試驗(yàn)化合物E8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸(外消旋體。比較化合物，特開昭55-149284號(hào))供試驗(yàn)化合物F(-)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸((-)體，比較化合物，參考例1)供試驗(yàn)化合物Gs-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫化-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(Ofloxacine)，比較化合物。
制劑例1實(shí)施例7的化合物2克精制含水羊毛脂5克白蜜蠟5克白色凡士林88克總量100克把白蜜蠟加溫成液狀，然后加入本發(fā)明化合物，精制含水羊毛脂，加溫至成液狀，攪拌至開始固化，得到了上記組成的軟膏劑。
制劑例2實(shí)施例8的化合物200毫克葡萄糖250毫克注射用蒸餾水適量在注射用蒸餾水中溶解了本發(fā)明化合物及葡萄糖后，灌入于5毫升的安瓿中，用氮置換后，在121℃中加壓滅菌15分鐘，得到了上記組成的注射劑。
制劑例3實(shí)施例11的化合物100克阿比西爾[商標(biāo)名，旭化成(株)制]40克玉米淀粉40克玉米淀粉30克硬脂酸鎂2克TC-5[商標(biāo)名，信越化學(xué)工業(yè)(株)制羥基丙基甲基纖維素]10克聚乙二醇3克蓖麻子油40克甲醇40克將本發(fā)明的化合物，阿比西爾、玉米淀粉及硬脂酸鎂混合、研磨后，用糖衣R10毫米的杵進(jìn)行壓片。將所得的片劑，以由TC-5、聚乙二醇(聚乙二醇-6000)、蓖麻子油及甲醇組成的膠膜覆層劑包覆，制造了上述組成的膠膜被覆片。
圖紙的簡單說明圖1為化合物a的1H-NMR光譜。
圖2為化合物b的1H-NMR光譜。
權(quán)利要求
1.一種抗菌劑組合物，它是由下述通式表示的，由2位上的不對(duì)稱碳原子引起的旋光性的吡咯并喹啉衍生物或其鹽和藥理所允許的制劑載體而組成的。
[式中，R1表示C1-C6的烷基、R2為
或者
(式中，R3、R4以及R5為相同或者不同，表示氫原子或者C1-C6的烷基、R6為氨基或者C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基。)X1表示鹵素原子。＊表示不對(duì)稱碳原子。]
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽，(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫吲哚[α]20D＝-10.38°(C＝1.06氯仿))中的吲哚環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子和吡咯并喹啉環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子表示相同的立體構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽，(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫吲哚([α]20D＝-71.84°(C＝1.04、氯仿))中的吲哚環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子和吡咯并喹啉環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子表示相同的立體構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物，其中R2為
(式中，R3，及R5相同或者不同，表示氫原子或者C1-C6烷基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2記載的組合物，其中所說的R2是
(式中，R3及R5相同或者不同，表示氫原子或者C1-C6烷基，R41表示C1-C6烷基)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2記載的組合物，其中R2是
(式中，R6表示氨基或者C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4記載的組合物，其中烷基為甲基或者乙基，X1為氟原子或者氯原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7記載的組合物，其中所述的X1為氟原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求7記載的組合物，其中烷基為甲基、X1為氯原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求8記載的組合物，其中烷基為甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物以鹽的形式使用。
12.根據(jù)權(quán)利要求10記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以衍生物的形式使用。
13.根據(jù)權(quán)利要求9記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以鹽的形式使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求9記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以衍生物的形式使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求5記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以鹽的形式使用。
16.根據(jù)權(quán)利要求5記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以衍生物的形式使用。
17.根據(jù)權(quán)利要求15記載的組合物，其中烷基為甲基、X1為氟原子。
18.根據(jù)權(quán)利要求16記載的組合物，其中烷基為甲基、X1為氟原子。
19.根據(jù)權(quán)利要求17記載的組合物，其中R3及R5其中之一為氫原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求17記載的組合物，其中R3及R5均為C1-C6烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求6記載的組合物，其中R1為甲基，X1為氟原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求21記載的組合物，所述的吡咯并喹啉衍生物為以鹽的形式使用。
23.根據(jù)權(quán)利要求21記載的吡咯并喹啉衍生物或基鹽，所述的吡咯并喹啉衍生物以衍生物使用。
24.一種抗菌用組合物，它是由以下通式表示的吡咯并喹啉衍生物或其鹽和藥理上可允許的制劑用載體而組成的，
[式中，R1表示C1-C6烷基、R9表示
或者
(式中，R3、R4以及R5相同或者不同，表示氫原子或者C1-C6烷基。但是，R3和R5不能同時(shí)為氫原子。R10表示C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基)、X1表示鹵素原子]。
25.根據(jù)權(quán)利要求24記載的組合物，其中X1為氟原子，R1為甲基、R9為
(式中，R31表示甲基或者乙基)。
26.根據(jù)權(quán)利要求24記載的組合物，其中X1為氟原子、R1為甲基、R9為
(式中，R10表示C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基)。
27.一種抗菌劑用組合物，以通式
(式中，R1表示C1-C6烷基、X1及R21表示鹵素原子、＊表示不對(duì)稱碳原子)表示的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽和藥理上允許的制劑用載體組成。
28.根據(jù)權(quán)利要求27記載的組合物，所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽，(-)-4，5-二氟-2-甲基-1-[(s)-N-P-甲苯磺?；滨-2，3-二氫化吲哚([α]20D＝-10.38°(C＝1.06，氯仿))中的吲哚環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子和吡咯并喹啉環(huán)的2位不對(duì)稱碳原子表示相同的立體構(gòu)型。
29.根據(jù)權(quán)利要求4記載的組合物，所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽是(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+27.52°(C＝0.545，1N NaOH))、(±)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽、(+)-8-氯-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+15.5°(C＝0.501N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-5-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+10.59°(C＝0.85，1N NaOH))、(-)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝-1.67°(C＝0.60，1N NaOH))、或者(-)-8-氟-2-甲基-9-(3-R-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+35.29°(C＝0.68，1N NaOH))。
30.根據(jù)權(quán)利要求5記載的組合物，所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽是(+)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·([α]20D＝+9.24°(C＝0.866，DMSO))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+10.70°(C＝0.873，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸([α]20D＝+10.53°(C＝0.57，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸鹽·鹽酸鹽([α]20D＝+12.13°(C＝0.58，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·([α]20D＝+16.57°(C＝0.905，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+18.99°(C＝0.913，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+2.86°(C＝0.35，1N NaOH)，或者(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+3.30°(C＝0.36，1N NaOH))。
31.根據(jù)權(quán)利要求6記載的組合物，所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽是(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸-[α]20D＝+119.4°(C＝0.335，1N NaOH))。(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽[α]20D＝+125.1°(C＝0.34，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-[3-(乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽[α]20D＝+42.51°(C＝0.82，1N NaOH))，或者(+)-8-氟-2-甲基-9-[3-(異丙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽[α]20D＝+17.36°(C＝0.76，1N NaOH))。
32.根據(jù)權(quán)利要求27記載的組合物，所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽是(+)-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸([α]20D＝+26.32°(C＝0.57，DMSO))。
33.根據(jù)權(quán)利要求29記載的組合物，其所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽是(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+27.52°(C＝0.545，1N NaOH))、(-)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝-1.67°(C＝0.60，1N NaOH))、或者(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-R-甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+35.29°(C＝0.68，1N NaOH))。
34.根據(jù)權(quán)利要求30記載的組合物，其所說的吡咯并喹啉衍生物或者其鹽是(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸([α]20D＝+10.53°(C＝0.57，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+12.13°(C＝0.58，1N NaOH))、(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸([α]20D＝+2.86°(C＝0.35，1N NaOH))、或者(+)-8-氟-2-甲基-9-(3-s-4-二甲基-1-哌嗪基)-6-氧代-1，2-二氫化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·鹽酸鹽([α]20D＝+3.30°(C＝0.36、1N NaOH))。
35.根據(jù)權(quán)利要求1或者27中所記載的吡咯并喹啉衍生物的制造方法，其特征在于，(a)以通式(1)
(式中，R1表示C1-C6烷基、X1及X2分別表示鹵素原子)表示的化合物與以通式(2)
(式中，R8為保護(hù)基、A為C1-C4亞烷基、X3為羥基、鹵素原子或者羧基的反應(yīng)性衍生物殘基)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到以通式(3)
(式中，R1、R8、X1、X2以及A與前述的相同)表示的化合物，(b)由前述化合物(3)分離以通式(Ⅱa)
(式中，R1、R8、X1、X2及A與前述的相同。＊代表不對(duì)稱碳原子)表示的旋光體，將其旋光體(Ⅱa)進(jìn)行加水分解，得到通式(Ⅱb)
(式中，R1X1X2以及＊與前述的相同)，表示的化合物，(c)將上述化合物(Ⅱb)與乙氧基亞甲基丙二酸二烷基酯進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(4)
(式中，R1、X1、X2以及＊與前述的相同，R11表示C1-C6烷基)表示的化合物，(d)使前述化合物(4)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，加水分解后，得到通式(Ⅳ)
(式中，R1、X1、X2以及＊與前述的相同)表示的化合物，(e)將前述化合物(Ⅳ)和通式R2H[式中，R2為
(式中，R3、R4以及R5相同或者不同，表示氫原子或者C1-C6烷基、R6為氨基或者C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基)]表示的化合物(5)進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ⅰ)
(式中，R1、R2、X1以及＊與前述的相同)表示的化合物，(f)用前述化合物(4)或者前述化合物(Ⅳ)，得到通式(6)
(式中，R1、X1、X2以及＊與前述的相同)表示的螯合化合物，將它與前述化合物(5)進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(Ⅰ)，(g)將旋光性化合物與外消旋體的前述化合物(1)反應(yīng)，形成化合物(1)的鹽，然后進(jìn)行分步結(jié)晶以及脫鹽化，得到旋光性的前述化合物(Ⅱb)。
全文摘要
本發(fā)明提供了如下通式的吡咯并喹啉衍生物或其鹽，這些化合物具有抗菌的活性。其中R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1047081SQ9010266
公開日1990年11月21日 申請(qǐng)日期1990年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月29日
發(fā)明者藤井節(jié)郎, 石川廣, 壺內(nèi)英繼, 実川浩郎 申請(qǐng)人:大制藥株式會(huì)社